ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ РЕПРОДУКТИВНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В БРАКЕ ПРИ МУЖСКОМ БЕСПЛОДИИ

brief description

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР АКУШЕРСТВА, ГИНЕКОЛОГИИ И ПЕРИНАТОЛОГИИ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ
2.0^ 7 012"3 " На нравах рукописи
ШАХОВА МАРИНА АЛЕКСАНДРОВНА
ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ РЕПРОДУКТИВНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В БРАКЕ ПРИ МУЖСКОМ БЕСПЛОДИИ
14.00.01-акушерство и гинекология
Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Научный консультант:
д.м.н., профессор Кузьмичев Л.Н.
Москва
2007
Автор выражает Благодарность профессору {Университета Овернь, руководителю подразделения Э%Р
Университетского госпиталя Т&ерлюнг ферран, франция
Жян-~у1юку ЦТули за помощь в подготовку написания диссертации.

Оглавление

2-3
4-5
6-14
15-63
15-26
26-47
28-37
38-48

Список принятых сокращений Введение
Глава 1. Вспомогательные репродуктивные технологии в лече­нии мужского бесплодия (Обзор литературы).
1.1. Этиология и патогенез мужского бесплодия
1.2. Вспомогательные репродуктивные технологии при муж­ском бесплодии
1.2.1. Искусственная инсеминация при мужском бесплодии
1.2.2. Программа экстракорпорального оплодотворения и пе­реноса эмбриона с техникой инъекции сперматозоида в цито­плазму ооцита при мужском бесплодии

49-58
59-63

1.3. Обработка спермы в программах ВРТ
1.4. Агонисты и антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона в программах вспомогательных репродуктивных технологий

64-84
85-97

Г лава 2. Материалы и методы исследования
Глава 3. Оценка клинико'лабораторных характеристик бес­плодных пар с мужским фактором

85-92
92-97 98-21I
98-111

3.1.1 Клинико-лабораторная характеристика мужчин с беспло­дием, включенных в программы ВРТ
3.1.2. Клинико-лабораторная характеристика женщин бесплод­ных пар с мужским фактором
Глава 4. Результаты собственных исследований
4.1. Оценка эффективности программы искусственной инсеминации спермой мужа у бесплодных пар с мужским фактором
4.2. Оценка эффективности программы экстракорпорального опло-

дотворения и переноса эмбрионов у бесплодных пар с мужским фак­тором 112-126
4.3. Оценка эффективности программы инъекции сперматозоида в цитоплазму Ооцита у бесплодных пар с мужским фактором ру | ^
4.4. Оценка эффективности проведения программы инъекции спер­матозоида в цитоплазму ооцита при азооспермии с использованием нативных и криоконсервированных сперматозоидов ^
4.5. Оценка эффективности проведения программы искусственно ин­семинации спермой донора у бесплодных пар с мужским фактором 157-162 4 6. Оценка результатов применения схем стимуляции суперовуля­ции с препаратами агонистов и антагонистов ГнРГ в программах экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов и инъ­екции сперматозоида в цитоплазму ооцита у бесплодных пар с муж­ским фактором 163-180
4.7 Алгоритма применения программ вспомогательных репродук­тивных технологий при мужском факторе бесплодия 181 -190
4.8. Оценка эффективности проведения программы ИКСИ у женщин бесплодных пар с мужским фактором по данным отделения вспомо­гательных технологий в лечении бесплодия ФГУ «НЦ АГиП Росмед-
технологий» 191-211
Глава 5 Обсуждение полученных результатов 212-240
Выводы 241-242
Практические рекомендации 243-244
Список использованной литературы 245-274

Список принятых сокращений
а-ГнРГ - агонист (аналог) гонадотропин рилизинг гормона
ант-ГнРГ - антагонист (аналог) гонадотропин рилизинг гормона
АСАТ — антиспермальные антитела
ВОЗ - [всемирная организация здравоохранения
ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии
ВПГ- вирус простого герпеса
ГСГ - гистеросальпингография
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
Е2 - эстрадиол
ESHRE - Европейское общество по репродукции и эмбриологии ИКСИ - инъекция сперматозоида в цитоплазму ооцита ИМТ - индекс массы тела
ИИСД — искусственная инсеминация спермой донора
НИСМ - искусственная инсеминация спермой мужа
ИФА - иммуноферментный анализ
КТ - компьютерная томография
ЛГ - лютеинизирующий гормон
МРТ - магнитно-резонансная томография
П - прогестерон
Прл - пролактин
ПЦР - полимеразная цепная реакция
р-ФСГ - рекомбинантный фолликулостимулирующий гонадотропин СГЯ - синдром гиперстимуляции яичников Т - тестостерон
ТВП - трансвагинальная пункция яичников
TORCH-комплекс - комплекс инфекций, передающихся половым путем и влияющих на реализацию репродуктивной функции: токсоплазма
(Toxoplasma gondii), краснуха (Rubella vims), цитомегаловирус (Cytomega- lovirus), вирус простого герпеса (Herpes symplex virus), хламидии (Chlarmdia
trachomatis), микоплазма
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФСГ - фолликулостимулирующий гормон
ХГ-хорионический гонадотропин
ЭКО и ПЭ - экстракорпоральное оплодотворение ооцитов и перенос дробя­щихся эмбрионов в полость матки женщины ЦМВ - цитомегаловирус
чМГ-человеческий менопаузальный гонадотропин

Введение
Бесплодный брак - важная и сложная медико-социальная проблема [1, 4, 5, 20, 49]. По данным эпидемиологических исследований, представленных ВОЗ, в мире каждая седьмая пара бесплодна [18].
Частота бесплодных браков в России составляет 12-15%, а в некоторых регионах достигает 20% и имеет тенденцию к росту. В этих условиях реали­зация детородной функции теми парами, у которых она в силу различных причин нарушена, приобретает особое значение [58].
В последние годы отмечается неуклонный рост доли мужского фактора в бесплодном браке, которая достигает 30-50% [3, 18, 38, 205, 297].
Мужское бесплодие - это патологическое состояние, которое развива­ется вследствие ряда заболеваний или суммарных патологических воздейст­вий на репродуктивную систему мужчин. Его патогенез, структура, диагно­стика продолжают оставаться предметом многих дискуссий [20, 33, 55, 123, 150].
В конце XX века отмечается тенденция к снижению качества спермы у мужчин, проживающих в технологически развитых странах. Это явление, по всей вероятности, служит отражением возрастающего влияния на организм человека вредных факторов, встречающихся в окружающей среде, на произ­водстве, в быту, стрессовых ситуаций [16, 93, 141, 150, 288, 298].
Многообразие факторов, приводящих к мужскому бесплодию, возмож­ность их сочетания затрудняют выбор необходимых методов диагностики и лечения. Восстановление репродуктивной функции растягивается во времени и негативно отражается на эффективности лечения [7, 18, 55, 82, 154, 186].
Вопросы диагностики и лечения мужского бесплодия динамически из­менялись в зависимости от научно-технического прогресса, в результате ко­торого разрабатывались и внедрялись в клиническую практику новейшие ре­продуктивные технологии [2, 84, 98, 141].
Анализ данных литературы по проблеме мужского бесплодия в браке свидетельствует о том, что, несмотря на значительные успехи во внедрении в клиническую практику новых диагностических и лечебный репродуктивных технологий, она далека от окончательного разрешения [ 18, 58, 96].
В зависимости от выявленных причин мужского бесплодия предусмат­риваются различные виды лечения, которые можно разделить на консерва­тивные, хирургические и программы ВРТ.
Лечение мужского бесплодия позволяет восстановить естественную фертильность в тех случаях, когда оно обусловлено поддающимся устране­нию этиологическим фактором, выявленным в ходе обследования. К таким факторам относятся урогенитальная инфекция, некоторые гормональные на­рушения, например гиперпролактинемия или дефицит гонадотропинов. Но возможности медикаментозной терапии при различных нарушениях, обу­славливающих патозооспермию, крайне ограничены [41, 102, 121, 132, 149].
Хирургические методы лечения мужского бесплодия используются го­раздо реже и показаны при варикоцеле, крипторхизме, опухолях гипофиза или яичка. Ряд авторов считают хирургическое лечение варикоцеле эффек­тивным, поскольку улучшение показателей эякулята позволяет восстановить репродуктивную функцию [44, 98, 124]. Согласно другим исследованиям, це­лесообразность проведения оперативного лечения ставится под сомнение, так как параметры сперматогенеза остаются без существенных изменений, и проблема бесплодия в браке продолжает оставаться нерешенной [15, 186^ 288].
В связи с этим применение программ ВРТ в восстановлении фертиль­ности у бесплодных пар с мужским фактором, позволяющих реализовать функцию деторождения при различных заболеваниях, которые ранее счита­лись абсолютно бесперспективными, является одной из актуальных проблем репродуктивной медицины [9, 42, 26,97, 241].
Но в литературе недостаточно данных о дифференцированных подхо­дах к восстановлению фертильности при мужском факторе бесплодия с при­менением программ ВРТ. Речь идет о восстановлении фертильности у парт­нерш пациентов с бесплодием, а не о лечении самого заболевания, вне зави­симости от анамнеза, перенесенных оперативных вмешательств, функцио­нального состояния репродуктивных органов мужчины.
Вспомогательные репродуктивные технологии, дающие возможность абстрагироваться от анатомических и иммунологических причин инфертиль- ности мужчин, решают процесс оплодотворения на клеточном уровне, где можно выделить две основные причины неудач: недостаточное количество сперматозоидов или их отсутствие в эякуляте и их функциональная неполно­ценность. Для повышения прогноза фертильности важно использовать такую технологию обработки спермы, которая гарантированно позволит отобрать нормальные, функционально активные сперматозоиды из эякулята в доста­точном количестве. К такой технологии, по данным ведущих эмбриологов в настоящее время относится методика центрифугирования спермы в градиен­те плотности [ 107, 118, 181,239, 285].
Однако в то время когда в лечении женского бесплодия уже достигну­ты значительные успехи с применением программ ВРТ, [42, 54, 103, 261] в лечении мужского бесплодия методами ВРТ остается много спорных вопро­сов [26, 153, 247, 290].
В доступных публикациях практически отсутствуют сведения о после­довательности, обоснованности и длительности лечения бесплодных пар с мужским фактором в зависимости от выраженности данных нарушений сперматогенеза, а также о взаимосвязи этих процессов с частотой наступле­ния беременности.
Накопленный опыт свидетельствует о необходимости научной систе­матизации данных, что позволит конкретизировать подходы к восстановле­нию фертильности у данного контингента больных и повысить эффектив­ность лечения.
Развитие вспомогательных репродуктивных технологий идет парал­лельно с прогрессом фармакологии. Существенный шаг вперед был сделан в результате внедрения протоколов, включающих использование аналогов го- надолиберина - антагонистов и агонистов гонадотропин-рилизинг гормона

[159, 174, 283].
Но в настоящее время нет единого мнения о выборе оптимального про­токола стимуляции суперовуляции в программах ЭКО и ИКСИ, который с одной стороны, позволил бы обеспечить адекватный фолликулогенез, полу­чение зрелых ооиитов, эмбрионов и высоких показателей беременности, а с другой стороны - характеризовался бы минимальной вероятностью осложне­ний [115, 184, 248,273].
Исходя из вышесказанного, исследование эффективности и безопасно­сти применения агонистов и антагонистов ГнРГ в схемах стимуляции супер­овуляции у бесплодных пар с мужским фактором, включающих практически здоровых женщин, представляется крайне актуальным.
Эффективность программ ВРТ определяется проведением нескольких последовательных попыток, совокупность которых выражается в кумулятив­ном проценте беременности и родов, значительно повышающемся от числа попыток. Система финансирования программ ВРТ страховыми компаниями, полностью покрывающими расходы на обеспечение всего пакета программ, позволяет получить наиболее высокие результаты лечения.
В России в настоящее время разрабатывается программа государствен­ного финансирования ВРТ, требующая больших финансовых затрат с учетом высоких показателей бесплодия во всех регионах федерации и дорогостоя­щих методик данных программ. До сих пор проведение программ ВРТ обес­печивается личными средствами пациентов, что может накладывать отрица­тельное влияние на выбор и тактику применения данных технологий.
В связи с этим, возникла необходимость изучения большого накоплен­ного опыта в Европе в течение десятка лег применения программ ВРТ в ус­ловиях страховой медицины, которая обеспечивает финансирование полного пакета программ ВРТ и при этом проводит объективную оценку эффективно­сти программ по результатам всех исходов проводимых попыток, включая данные о рождении ребенка из родовспомогательных учреждений.
Разработка апгоритма восстановления фертильности у бесплодных пар при мужском факторе на основе объективной оценке эффективности репро­дуктивных и экономических показателей по данным страховой медицины по­зволит добиться получения максимальной продуктивности в реализации про­грамм ВРТ у данного контингента бесплодных пар.
Совместное научное сотрудничество между ФГУ «НЦ АГиП Росмед- технологий» и Университетом Овернь Клермон-Ферран, Франция определи­ло выбор места проведения научно-исследовательской работы. Соглашение о совместном сотрудничестве было основано на определенных объективных данных.
По отчетам ВОЗ система здравоохранения Франции с 2000 года нахо­дится на первом месте в мире. Страховая медицина Франции занимает одно из ведущих мест среди стран Европы по объему финансируемого пакета про­грамм ВРТ (шесть попыток искусственных инсеминаций и четыре попытки ЭКО/ИКСИ). Поликлиника Университетского Госпиталя Клермон-Ферран, включающая подразделение ЭКО, руководимое профессором Пули Ж.-Л, президентом национальной ассоциации репродуктологов Франции, с 2002 года входит в рейтинг 3-х лучших гинекологических клиник Франции, где была сделана первая в мире эндоскопическая операция.
Цель исследования: повышение эффективности лечения и разработка принципов восстановления фертильности при использовании современных программ ВРТ при мужском факторе бесплодия.
Задачи исследования
1. Изучить клинико-лабораторные особенности бесплодных пар с мужским фактором при реализации программ ВРТ.
2. Определить критерии показателей спермы, позволяющие прове­дение программы искусственной инсеминации спермой мужа у бесплодных пар с мужским фактором и определить эффективность ее проведения.
3. Провести комплексный анализ эффективности реализации про-
ю
граммы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов у бес­плодных пар с мужским фактором в зависимости от основных дискримина­ционных показателей спермограммы.
4. Оценить эффективность проведения программы экстракорпорально­го оплодотворения и переноса эмбрионов с техникой интрацитогтлазматиче- ской инъекции сперматозоида у бесплодных пар с мужским фактором в зави­симости от характера нарушений сперматогенеза.
5. Определить показания и эффективность реализации программы искусственной инсеминации спермой донора у бесплодных пар с мужским фактором.
6. Сравнить эффективность использования нативных и криоконсер- вированных экстрагированных сперматозоидов при азооспермии в програм­ме ИКСИ у бесплодных пар с мужским фактором.
7. Определить эффективность применения агонистов и антагони­стов ГнРГ в схемах стимуляции суперовуляции у бесплодных пар с мужским фактором.
8. Разработать алгоритм восстановления фертильности с примене­нием современных программ ВРТ при мужском бесплодии в зависимости от нарушений сперматогенеза.
Научная новизна
Впервые на основании комплексного исследования дано заключение об эффективности проведения современных программ вспомогательных репро­дуктивных технологий - ИИСМ, ЭКО и ПЭ, ИКСИ, ИИСД у бесплодных пар с мужском фактором и определены основные дискриминационные показате­ли спермограммы, при которых возможно проведение каждой программы.
Впервые определены роль и место программ ИИСМ, ЭКО и ПЭ, ИКСИ в процессе восстановления фертильности при мужском бесплодии с приме­нением обработки спермы в градиенте плотности.
На основе сравнительной оценки эффективности применения нативных и криоконсервированных экстрагированных сперматозоидов при азооспер­мии доказано преимущество использования криоконсервированных сперма­тозоидов в программе ИКСИ.
Изучены особенности и дана сравнительная оценка эффективности ис­пользования схем стимуляции суперовуляции с применением антагонистов и агонистов ГнРГ у пациенток бесплодных пар с мужским фактором.
Впервые дана сравнительная оценка эффективности различных про­грамм ВРТ при мужском бесплодии по данным репродуктивных и экономи­ческих показателей.
Впервые разработан алгоритм дифференцированного применения со­временных программ ВРТ в зависимости от различных форм и степеней на­рушений сперматогенеза и их коррекции с использованием современной эм­бриологической методики обработки спермы.
Практическая значимость
В результате проведенной работы для восстановления фертильности бесплодной пары с мужским фактором обоснованы критерии показателей спермы, полученные после обработки в градиенте плотности, определяющие дифференцированное применение программ ВРТ: ИИСМ, ЭКО, ИКСИ, ИИСД.
С применением экономических расчетов обоснована необходимость назначения программы ИИСМ на первом этапе назначений вспомогательных репродуктивных технологий у бесплодных пар с мужским фактором при со­ответствующих показателях спермограммы, проведении отработанного про­токола и определено оптимальное количество её попыток.
Оптимизирована тактика выбора протокола назначения стимуляции суперовуляции с применением агонистов гонадотропин-релизинг гормона.
Показано преимущество использования криоконсервированных экстра­гированных сперматозоидов при азооспермии в программе ИКСИ.
Разработан, научно обоснован и рекомендован для широкой клиниче­

ской практики алгоритм восстановления фертильности при мужском беспло­дии с применением современных программ вспомогательных репродуктив­ных технологий.
Апробация работы
Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на II Международном конгрессе ВРТ «Современные аспекты вспомогатель­ных репродуктивных технологий» (Москва, 2005); XV Международной кон­ференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Чебоксары, 2005); VH Всероссийском форуме «МАТЬ И ДИТЯ» (Москва, 2005); 111 Ме­ждународном конгрессе ВРТ «Современные аспекты вспомогательных ре­продуктивных технологий» (Москва, 2006); Всероссийской научно- практической конференции и Пленуме проблемной комиссии Научного Со­вета по акушерству и гинекологии РАМН, М3 и СР РФ. «Современные про­блемы репродуктивного здоровья: Бесплодный брак. Диагностика и лечение» (Москва, 2006); XVI международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2006); VIII Всероссийском форуме «МАТЬ И ДИТЯ» (Москва, 2006); III Всероссийской конференции «МУЖСКОЕ ЗДОРОВЬЕ» (Москва, 2006), Первом Региональ­ном Научном форуме «Мать и дитя» (Казань, 2007г.).
По данным диссертации опубликовано 24 научные работы.
Апробация диссертации проведена на межклинической конференции сотрудников отделения вспомогательных репродуктивных технологий в ле­чении бесплодия и отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции женщин 10 октября 2006г. и на апробационной комиссии ФГУ «НЦ АГиГ! Росмедтехнологий» 16 октября 2006 г.
Положения, выносимые на защиту'
. Программа ИИСМ является эффективным методом восстановле­ния фертильности у бесплодных пар с мужским фактором при определенных показателях спермы и проведении отработанного протокола, включающего обязательную стимуляцию овуляции, обработку спермы в градиенте плотно­сти и технику внутриматочного введения.
2. Программа ЭКО является эффективным методом восстановления фертильности у бесплодных пар с мужским фактором при получении доста­точного количества быстро подвижных сперматозоидов и процента их ти­пичных форм после обработки спермы в градиенте плотности, обеспечиваю­щие нормальный (адекватный) процесс оплодотворения.
3. Программа ИКСИ является методом выбора в восстановлении фертильности у бесплодных пар с мужским фактором при тяжелых формах патозооспермии, когда возможно получение единичных мужских гамет из эякулята, яичка и придатка яичка Эффективность программы зависит от зре­лости полученных гамет.
4. Эффективность программ ИКСИ при использованием нативных и криоконсервированных экстрагированных сперматозоидов равноценна. При­менение криоконсервированных сперматозоидов практичнее, чем нативных за счет значительной разницы в отмене циклов стимуляции суперовуляции, обусловленных отсутствием сперматозоидов при их заборе в день ИКСИ.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических реко­мендаций и списка литературы.

Работа изложена на 274 страницах компьютерного текста. Диссертация содержит 67 таблиц и 42 рисунка, 4 схемы. Библиографический список лите­ратуры включает 306 источника, в том числе 104 отечественных и 202 зару­бежных авторов.

bibliography

Выводы
1. Программы ВРТ являются методом выбора в восстановлении фертиль­ности у бесплодных пар с мужским фактором при отсутствии эффекта от медикаментозного и хирургического лечения. При использовании программ ВР'Г частота наступления беременности на цикл стимуляции в исследуемой группе Составила 20,9 %.
2. Программа ИИСМ является эффективным методом восстановления фертильности у бесплодных пар с мужском фактором при определен­ных показателях спермы (количество сперматозоидов более 5 млн./мл, процент морфологически нормальных форм более 5%, процент быстро подвижных сперматозоидов более 5%) и проведении отработанного протокола, включающего обязательную стимуляцию овуляции, обра­ботку спермы в градиенте плотности и технику внутриматочного вве­дения спермы.
3. Программа ЭКО является эффективным методом восстановления фер­тильности у бесплодных пар с мужским фактором при получении от 500 тыс. до 1 млн. быстро подвижных сперматозоидов и более 5 % их морфологически нормальных форм после обработки спермы в градиен­те плотности, обеспечивающие оптимальный процесс оплодотворения.
4. При тяжелых формах патозооспермии программа ИКСИ является ме­тодом выбора, при получении единичных мужских гамет из эякулята, яичка и его придатка. Эффективность программы зависит от характера нарушений сперматогенеза: при ОАТ и необструктивной азооспермии процент беременности на перенос I эмбриона составили 30,7% и 30,5%, при обструктивной азооспермии - 23,9% (р.<0,05).
5. Эффективность программы ИКСИ при азооспермии с использованием нативных и криоконсервированных сперматозоидов равноценна. Но высокий процент отмены циклов стимуляции в 13,8 раза за счет невоз­можности получения нативных сперматозоидов в день проведения процедуры ИКСИ отдает предпочтение работе с криоконсервирован-
ными сперматозоидами.
6. Применение агонистов ГнРГ в схеме стимуляции суперовуляции у женщин бесплодных пар с мужским фактором более эффективно, чем применение антагонистов ГнРГ вследствие развития более адекватного стероидогенеза, фолликулогенеза, эмбриогенеза. Частота наступления беременности на перенос 1 эмбриона в группе ЭКО равна 31,9%, в группе ИКСИ - 33,8% против 23,7% и 27,4% при назначении антагони­стов ГнРГ (р<0,05).
7. Программа ИИСД является заключительным этапом в восстановления фертильности у бесплодных пар с мужским фактором при невозможно­сти использования или получения собственных сперматозоидов мужа, позволяющая женщине иметь своего генетического ребенка. Макси­мально высокий кумулятивный процент беременности (73,2%) и родов (51,2%) обеспечивается применением спермы доноров с высокими по­казателями, хорошей криопереносимостью и проведением процедуры по протоколу идентичному в программе ИИСМ.
8. Программа ИИСМ у бесплодных пар с мужским фактором при опреде­ленных показателях спермы должна находиться на первом этапе назна­чений ВРТ, как наиболее экономически эффективная и обеспечиваю­щая получение адекватных репродуктивных показателей при проведе­нии не менее 3-х попыток.

Практические рекомендации
1. При мужском факторе бесплодия у пациентов, имеющих показатели спермы: количество сперматозоидов более 5 млн./мл, процент быстро подвижных форм более 5%, морфологически нормальных форм более 5%, и возрасте партнерш до 40 лет, рекомендуется проведение не менее 3-х попыток ИИСМ. При отрицательном результате 3-х попыток ИИСМ рекомендуется проведение программы ИКСИ.
2. Программу ИИСМ следует проводить по отработанному протоколу, включающему:
• проведение обязательной стимуляции овуляции с назначением антиэстрогенов и р-ФСГ для достижения оптимального числа доминантных фолликулов в количестве не менее 3-х;
• назначение «овуляторной» дозы ХГЧ 5000 ЕД при достижении 1 доминантного фолликула до 21 мм или 3-х фолликулов до 18 мм и толщине эндометрия 8 мм;
• обработку спермы в градиенте плотности, позволяющая получить не менее 1-5 млн. быстро подвижных сперматозоидов для инсе­минации,
• проведение процедуры ИИСМ через 35-36 часов после введения «овуляторной» дозы ХГЧ, внутриматочное введение спермы идентичное эмбриопереносу.
3. При обработке спермы в градиенте плотности и получении от 500 тыс. до 1 млн. быстро подвижных сперматозоидов и более 5 % их морфоло­гически нормальных форм можно рекомендовать проведение програм­мы ЭКО у бесплодных пар с мужским фактором. При получении про­цента оплодотворения 70% и выше рекомендуется продолжить прове­дение программы до 4-х попыток. При наличии процента оплодотво­рения ниже 70% целесообразно перейти в программу ИКСИ.
4. При тяжелых форм патозооспермии (менее 5% морфологически нор­мальных форм, мене 500 тыс. быстро подвижных сперматозоидов в 1
мл после обработки спермы в градиенте плотности) показано проведе­ние программы ИКСИ.
5. При проведении программы ИКСИ при азооспермии рекомендовано отдавать предпочтение предварительному забору сперматозоидов из яичка и придатка яичка с последующей криоконсервацией, более на­дежно обеспечивающему наличие мужских гамет в день проведения процедуры ИКСИ, чем забору сперматозоидов в день пункции яични­ков.
6. Схема стимуляции суперовуляции с применением агонистов ГнРГ мо­жет быть рекомендована пациенткам бесплодных пар с мужским фак­тором, так как является более эффективной по показателям наступле­ния беременности и родов, по сравнению со схемой с использованием антагонистов ГнРГ.
7. Программа ИИСД показана при невозможности использования или по­лучения собственных сперматозоидов при отсутствии эффекта от про­ведения программы ИКСИ при ОАТ и азооспермии. В программе должна использоваться сперма доноров с высокими дискриминацион­ными показателями и хорошей криопереносимостью.

Список использованной литературы
1. Айламазян, Э К. Эпидемиология бесплодия семье /Э.К. Айламазян, Т.И. Устинкина, И Г. Баласанян // Акушерство и гинекология. - М., 1990. - № 9.-С. 3-4.
2. Аншина, М.Б. История и эволюция методов лечения бесплодия /М.Б. Аншина II Проблемы репродукции. - М., 1995,- № 1.- С. 9- 13.
3. Артифексов, С.Б. Андрологические аспекты бесплодного брака /С.Б. Артифексов // Акушерство и гинекология. - 1996. - № 2. - С. 46-47.
4. Бесплодие в супружестве. /И.Ф. Юнда [и др.]. - Киев: Здоровье. - 1990.-462 с.
5. Бесплодный брак /Б. Хадсон, Р.Д. Пепперелл, К. Вуд. - М.: Медици­на. - 1986. - 331 с.
6. Божедомов, В.А. К вопросу о патогенетически значимых уровнях антиспермальных антител при мужском бесплодии /В.А. Божедомов [и др.] //Андрология и генитальная хирургия. - М., 2001. - 79 с.
7. Божедомов, В.А. Мужское иммунологическое бесплодие: этиология, патогенез, диагностика, лечение: дис... докт. мед. наук. - М. - 2001. — 399 с.
8. Божедомов, В.А., Системная энзимотерапия при иммунном беспло­дии /В.А. Божедомов, Г.Т. Сухих, О Б. Лоран /./Андрология и генитальная хи­рургия. - М., 2000. - № 1. - С. 49-50.
9. Бондарев, Д А. Возможность ВРТ в лечении бесплодного брака, обусловленного азооспермией /Д А. Бондарев, П.А. Щеплев, С.А. Кухаркин //Андрология и генитальная хирургия. - М., 2000. -№ 1. - С. 46-47.
10. Бондарев, Д.А. Роль условно-патогенной микрофлоры эякулята в снижении фертильности у мужчин /Д.А. Бондарев, О.С. Г1алей//Андрология и генитальная хирургия. - М, 2000.-№1.-С. 33-34.
11. Боярский, К.Ю. Клиническое значение тестов определения овари­ального резерва в лечении бесплодия: автореф. дис. ...канд. мед. наук. - СПб,
2000. - 24 с.
12. Боярский, К.Ю. Старение репродуктивной системы и результатив­ность вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы) /К.Ю. Боярский//Проблемы репродукции. - М., 1996.-№ 4. -С.37-42.
13. Боярский К.Ю. Фолликулогенез и современная овариальная стиму­ляция (обзор литературы)/К.Ю. Боярский //Проблемы репродукции. - М.,
2002. - Т. 8. - С. 36-42.
14. Бреслер, В.М. Причины мужской стерильности по данным биопсии /В.М. Бреслер [и др.] //Урология и нефрология. - М., 1985. - № 1. - С. 32-36.
15. Буров, В.Н. Эффективность хирургической коррекции варикоцеле при нарушении фертильности мужчин /В.Н. Буров [и др.] // Акушерство и гинекология. - М., 1997. - № 3. - С. 33-36.
16. Быков, В.Л. Сперматогенез у мужчин в конце XX века /В.Л. Быков // Проблемы репродукции. - М., 2000. -№ 1. - С. 6-13.
17. Васильев, В.И. Современные принципы лечения крипторхизма /В.И. Васильев: матер. IV Всес. съезда урологов. - М., 1990. -С. 492-493.
18. ВОЗ. Бесплодие 1991 //Серия технических докладов по совещанию научной группы в ГУ. - 1990 - 76 с.
19. Ворник, Б.М. Мужское бесплодие: проблемы классификации и ди­агностики / Б.М. Ворник//Проблемы репродукции.- М., 1996.-№ 2. - С. 38-40.
20. Гаспаров, A.C. Репродуктивное здоровье. Бесплодие как медико­социальная проблема /А.С. Гаспаров, Т.А. Назаренко //Практическое руково­дство. - М., 2000. - 56 с.
21. Гинекологическая эндокринология /Под ред. К.Н. Жмакина. - М.: Медицина, 1980. - 528 с.
22. Гладкова, А.И. Гормональнозависимые нарушения сперматогенеза при бесплодии /А.И. Гладкова, П.Г. Морозов: матер. IV съезда урологов. - М., 1990.-С. 502-503.
23. Глинкина, Ж.И. Медико-генетические аспекты обследования суп­ружеских пар с бесплодием, включенных в программу ЭКО и Г1Э, ИКСИ. ав- тореф. дисс... канд. мед. наук. - М., 2003.- 28 с.
24. Говалло, В.И. Иммунология репродукции /В.И. Говалло. - М.: Ме­дицина, 1987. - 304 с.
25. Гоголевская, И.К. У-хромосома и мужское бесплодие /И.К. Гоголев­ская, П.А. Гоголевский //Проблемы репродукции. - М., 1999. - Т. 5. - С. 26-
26. Гоголевский, П.А. Использование сперматид в процедуре ЭКО/ ИКСИ / П.А. Гоголевский //Проблемы репродукции. М., 1998. -№ 2.-С. 5-11.
27. Гоголевский, П.А. А2Р-микроделеции и мужское бесплодие / П.А. Гоголевский [и др.] // Андрология и генитальная хирургия. - 2001.- № 3. - С. 14-15.
28. Голубева, Е.Л. Аутоантитела при бесплодии и их влияние на функ­ции сперматозоидов; автореф. дис. ... канд. мед.наук. -М., 2000. -24 с.
29.1 орбачев. А.Г. Анатомия и физиология репродуктивной системы мужчин. Диагностика и лечение мужского бесплодия / А.Г. Горбачев [и др.]. - СПб: СПбГМУ. - 1999. - 27 с.
30. Горпинченко, И И. Патогенез бесплодия при эпидидимите / И.И. Горпинченко, И.Н. Малышкин // Проблемы репродукции. - М., 1996. - Т. 3. - С. 15-18.
31. Горюнов, В.Г. Воспаление придаточных половых желез и мужское бесплодие. Диагностика и лечение бесплодного брака / В.Г. Горюнов, Т.Е. Кузьмин, В.Л. Скитомиди. - М., 1988. - С. 214-218.
32. Горюнов, В.Г. Мужское бесплодие и импотенция - ключевые про­блемы андронологии / В.Г. Горюнов: матер. IV Всес. съезда урологов,- М., 1990.-С. 379-384.
33. Горюнов, В.Г. Причины и признаки мужского бесплодия / В.Г. Го­рюнов. Б.Н. Жиборев, В.В- Евдокимов В,В. - Рязань, 1993. - 84 с.
34. Гранитов, В.М. Хламидиозы / В.М. Гранитов. - М.: Медицинская книга, Н.Новгород: НГМА, 2000. - 192 с.
35. Грищенко, В.И. Криобиология и проблема бесплодия / В.И. Гищен- ко [и др.]. - Киев: Наукова думка. - 1990. - 135 с.
36. Давыдов, С.Н. Искусственное осеменение / С.Н. Давыдов, В.Н. Кус- таров// Акушерство и гинекология. - М., 1984.- № 10. - С. 6-9.
37. Деревянко, И.И, Современные представления об этиологии и алго­ритме антибактериальной терапии разных форм простатитов/ И.И. Деревян­ко, A.A. Камалов, Л.А. Нефедова // Андрология и генитальная хирургия. — М., 2000-№ 1. - 107 с.
38. Джарбусынов, Б. Мужское бесплодие: автореф. дис. ... докт. мед. наук. - М., 1983. - 49 с.
39. Евдокимов, В.В. Витаминный статус и сперматогенез крыс в позд­ние сроки после облучения разными дозами / В.В. Евдокимов [и др.) // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 1999. - № 7. - С. 42-44.
40. Евдокимов, В.В. Влияние однократного общего облучения крыс на репродуктивную систему и содержание витаминов в органах у потомства /В.В. Евдокимов [и др.] II Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 1998. - № 12. - С. 652-655.
41. Евдокимов, В.В. Коррекция нарушения фертильности при заболева­ниях мужских репродуктивных органов / В.В. Евдокимов, В.И. Ерасова, H.A. Минаков// Вопросы андрологии в урологии. - М., 2000. -Т. П. - С. 155-160.
42.3дановский, В.М. Современные подходы к лечению бесплодного брака: дисс. в форме научн. докл. на соискание ученой степени ... докт. мед. наук. - М., 2000.- 76 с.
43. Калинина, Е.А. Синдром гиперстимуляции яичников при ЭКО и ПЭ: дисс. ... кан. мед. наук. - М., 1995. - 153 с.
44. Калинника, Е.А. Программа оптимизации экстракорпорального оп­лодотворения и переноса эмбрионов в полость матки у пациенток с синдро­мом поликистозных яичников (клинические и эмбриологические аспекты): дисс.... докт. мед. наук. - М., 2002. - 229 с.
45. Карпухин, И.В. Физические факторы в регуляции сперматогенеза, гормонального обмена и иммунитета у больного экскреторным бесплодием: дис... док. мед. наук. - М., 1988. -313 с.
46. Коган, С.А. Стерильность у мужчин / С.А. Коган. - Л.: Медицина, 1974,- 223 с.
47. Козлов, Г.И. О реабилитации репродуктивной сферы при вторичном гипогонадизме у мужчин/ Г.И. Козлов, А.Р. Габуния, Б.Ю. Слонимский // Проблемы репродукции. - М., 1996. -№ 4. - С. 75-76.
48. Кокорева, Л.В. Влияние постоянного магнитного поля высокой на­пряженности на репродуктивную функцию крыс-самцов/ JI.B. Кокорева, Г А. Чувнило, А.М. Пустынникова // Косм. биол. и авиакосм. - М.: Медицина, 1990. -№ 1.-Т, 24. - С. 28-30.
49. Коновалов, O.E. Бесплодие как медико-демографическая проблема: автореф. дис... канд. мед. наук. -М., 1990. - 23 с.
50. Коптева, A.B. Генетические нарушения гипоталамо-ипофизарной регуляции репродуктивной системы. /А.В. Коптева [и др.] // Проблемы ре­продукции. - М., 2000. - № 3. - С.28-35.
51. Корсак, B.C. Международный регистр результатов лечения беспло­дия методами вспомогательной репродукции / B.C. Корсак // Проблемы ре­продукции. - М., 1998. - № 1, - С. 26-37.
52- Корсак, B.C. Место внутриматочной искусственной инсеминации в преодолении бесплодия / B.C. Косак [и др.] // Проблемы репродукции. - М.,
2001. -№7, 5.-С. 13-17.
53. Корсак, B.C. Мониторинг ВРТ / B.C. Корсаков: сб. науч. тр. «Лече­ние бесплодия: нерешенные проблемы» - Саратов, 2001. - С. 56-58.
54. Корсак, B.C. Экстракорпоральное оплодотворение в лечении бес­плодия: автореф. дис. ...докт. мед. наук. - М., 1999,- 31 с.
55. Корякин, М.В. Анализ причин мужского бесплодия / М.В. Корякин, A.C. Акопян // Проблемы репродукции. - М., 2000. -№ 5. -С. 48-53.
56. Корякин, М.В. Мужское бесплодие: диагностика, лечение /М.В. Ко­рякин, A.C. Акопян // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. - М., 1997. - №2.-С. 99-103.
57. Крикорьянц, Е.П. Знамение гистологического исследования яичка для выбора лечебной тактики у пациентов с олигозооспермией III степени / Е.П. Крикорьянц {и др.] // Проблемы репродукции. - М., 1997.-№ 1.-С.34-36.
58. Кулаков, В.И. Репродуктивное здоровье: проблемы, достижения и перспективы / В.И.Кулаков, Б.В. Леонов // Проблема репродукции - М., 1999. - № 2. - С. 6-9.
59. Курило, Л.Ф. Подходы к тестированию гонадо- и гаметотоксигенно- го эффекта экзогенных факторов: тез. докл. междунар. конф. по биоэтике, Пушино, ИБФМ РАН. 25-27/06. - Пущино, 1998. - С. 83-84.
60. Курило, Л.Ф. Оценка сперматогенеза по незрелым половым клеткам /Л.Ф. Курило [и др.] // Проблемы репродукции. - М., 1995.-№ 3.-С.33-38.
61. Курило, Л.Ф. Состояние сперматогенеза у ликвидаторов последст­вий аварии на Чернобыльской АЭС/ Л.Ф. Курило [и др.] // Результаты и зада­чи медицинского наблюдения за состоянием здоровья участников ликвида­ции последствий катастрофы на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде: матер, науч.-практ. конф.. - М., 1998. - С. 60-65.
62. Курило, Л.Ф. Сравнительный анализ соотношения незрелых поло­вых клеток на разных стадиях их дифференцировки в биоптате яичка и эяку­ляте у пациентов с азоо- и олигозооспермией / Л.Ф. Курило [и др.] // Пробле­мы репродукции. - М., 1997.-№ 1.-С.80-84.
63. Кустаров, В.Н. Искусственная инсеминация в лечении бесплодного брака: дис... док. мед. наук. - Л., 1988. - 306 с.
64. Леонов, Б.В. Клинический опыт применения цетротида в программе ЭКО / Б.В. Леонов, А.М. Кондратьев, В.Ю. Смольникова// Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии. - М.: Московское информ. агентство. - 2005. - С. 561-574.
65. Леонов, Б.В. Наш клинический опыт применения антагониста гона- дотропин-рилизинг гормона цетротида в программе экстракорпорального оп­лодотворения / Б.В. Леонов, Л.Н. Кузьмичев, Л.Б. Киндарова: сб. тр. 1 Кубанского конгресса по гинекологии. - Анапа, 2001. - С. 82-84.
66. Леонов. Б.В. Применение оргалутрана (ганиреликса) во время кон­тролируемой стимуляции супеовуляции (собственное наблюдение) / Б.В. Ле­онов [и др.] // Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии. - М.: Московское информ. агентство, 2005. - С. 557-561.
67. Лоран, О.Б. Климактерические расстройства у мужчин / О.Б. Лоран, A.C. Сегал.-М., 1999.-88 с.
68. Лоран, О.Б. Современная концепция лечения мужского иммунного бесплодия / О.Б. Лоран [и др.] // Андрология и генитальная хирургия. - М., 2000. - № 1. - С. 48 - 49.
69. Лукин, В А. Искусственное осеменение спермой доноров при бес­плодном браке / В.А. Лукин {и др.] // Акушерство и гинекология. - М., 1985. - № 9. - С. 44 - 47.
70. Мазо, Е.Б. Новое в лечении мужского бесплодия при варикоцеле /
Е.Б. Мазо, М.В. Корякин. -М., 1992. -170 с.
71. Майзель, E.JT. Клиника и терапия бесплодия женщины / Е.Л. Май- зель. - Л.: Медицина, 1965.- 151с.
72. Майстренко, В.Н. Эколого-аналитический мониторинг суперэкоток­сикантов/ В.Н. Майстренко, РЗ. Хамитов, Г.К. Будников. - М.: Химия, 1996. -33 с.
73. Макаричева, Э В. Психологические аспекты бесплодного брака /
Э.В. Макаричева, В.Д. Менделевии // Проблемы репродукции. - М., 1996. - № 1.-С. 20-23.
74. Молнар. Е. Общая сперматология /Е. Молнар. - Будапешт, 1969.
75. Морозов. П.Г. Состояние акросомальной системы спермиев при не­которых видах мужского бесплодия: дис... канд. мед. наук. - Харьков, 1989. - 146 с.
76. Мортон, P.C. Урогенитальная хламидийная инфекция: переоценка данных и гипотезы / P.C. Мортон, Дж.Р. Кингхорн // Инфекции передающие­ся половым путем. - 2000. - № 2.-С. 4-15.
77. Мэттьюз, К.Д. Искусственное оплодотворение - донор и муж /К.Д. Мэттьюз// Бесплодный брак. - М.: Медицина. - 1986 - С. 246 - 280.
78-Николов, Н. Бесплодие в семье / Н. Николов, Бр. Папазов/ Пер. с болг. - София: Медицина и физкультура, 1971. - 258 с.
79.0мельчук, H.H. Состояние гипоталамо-гипофизарно-гонадной сис­темы у больных с различными формами мужского бесплодия /Н.Н. Омель- чук, В.И. Васильев: матер. IV Всесоюзного съезда урологов. -М., 1990. - С. 503-504.
80.Осина, Е.А. Эффективность применения антагониста гонадотропин- ридизинг гормона ганиреликса в программе экстракорпорального оплодотво­рения и переноса эмбрионов в полость матки: дис. ... канд. мед. наук. - М.,
2004. -С. 75-ПО.
81 .Прохорова, A.A. Влияние гипотермии на репродуктивную функцию /экспериментальное исследование: автореф. дисс.... канд. мед. наук. - Челя­бинск, 1982. - 19 с.
82. Руководство по андрологии / Под ред. О.Л. Тиктинского. - Д.: Ме­дицина, 1990. - 416 с.
83. Руководство ВОЗ по стандартному обследованию и диагностике бесплодных супружеских пар. - МедПресс, 1997. - 91 с.
84. Руководство по урологии. - М.: Медицина, 1998. -Т. 3. - С. 381-390.
85. Рыжаков, Д.И. О влиянии искусственной гипотермии на репродук­тивную функцию самцов крыс / Д.И. Рыжаков [и др.] // Бюлл. эксперимент, биол. и мед.— 1981. - № 6. - С. 718-719.
86. Савельева, А.Н. Частота нерасхождения хромосом в половых клет­ках пациентов с нарушением репродуктивной функции/А.И. Савельева [и др.] // Проблемы репродукции. - М., 2001. - № 2. - С. 73 - 78.
87. Селезнева, И.Ю. Бесплодный брак. Эпидемиологическое исследова­ние: дис.... канд. мед. наук. -М., 1999. -С. 33-49.
88. Смольникова, В.Ю. Экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбрионов в полость матки в лечении бесплодия, обусловленного гениталь­

ным эндометриозом (клинические и эмбриологические аспекты): ДИС. ... докт. мед. наук. -М., 2002. - 264 с.
89. Смольникова, В.Ю. Принципы и схемы стимуляции суперовуляции в программе ЭКО / В.Ю. Смольникова [и др.] // Лечение женского и мужско­го бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии. - М.: Моск. информ. агентство. - 2005. -С. 91-135.
90. Современные вопросы диагностики и лечения нарушений функции половых желез у детей // Методические рекомендации. -М., 1987.-37 с.
91. Стехун, Ф.И. Алкоголь и табакокурение как возможные причины бесплодия у мужчин /Ф.И. Стехун // Вестник дерматологии и венерологии. - 1979.-№7.-С. 61-64.
92-Стусь. В.П. Реакция сперматогенеза на воздействие хронического ионизирующего излучения: дисс... канд. мед. наук. - Днепропетровск, 1991. -220 с.
93. Тер-Аванесов, Г.В. Фертильность мужчин в XXI веке /Г.В. Тер- Аванесов // Андрология и генитальная хирургия.- М., 2000, - № I. - 32 с.
94. Терехина, Л.Н. Клиническое значение антиспермальных антител в цервикальной слизи и эякуляте в генезе бесплодия супружеских пар: авто- реф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 1991. -24 с.
95. Тиктинский, О Л. Социальный характер воспалительных заболева­ний придаточных половых желез, обусловленных скрытыми урогенитальны­ми инфекциями /О.Л. Тиктинский, С.Н. Калинина // Андрология и гениталь­ная хирургия. - М., 2001. - № 2.-С. 48-51.
96. Устинкина, Т.И. Этиопатогенетическая диагностика мужского бес­плодия. Астенозооспермия / Т.И. Устинкина // Вести. Рос. воен.-мед. акад. -
2000. - № 1. - С. 65-67.
97. Хилькевич, Л.В. Вспомогательные репродуктивные технологии (PESA и TESA) при лечении бесплодия, обусловленного мужским фактором /Л.В. Хилькевич [и др.] //Проблемы репродукции. - М., 1998. -№ 2.-С. 29-33.
98. Фидаров, Ф.Б. Возможности и особенности лапароскопических one- раций в лечении урологических заболеваний: автореф. дис. ...докт. мед. наук. -М., 2000. - 45 с.
99. Филиппов, О.С. Бесплодный брак в Западной Сибири: дис. ... докт. мед. наук. -М., 1999.- С. 27-48.
100. Филиппов, О С. Основные факторы риска и причины бесплодия в сельской местности / О С. Филиппов // Проблемы репродукции. - М., 1998. - Т. 4. - № I. - С. 19-22.
101. Черных, В.Б. Микроделеционный анализ AZF-локуса в рамках комплексного клинико-генетического обследования мужчин с азооспермией и олигоспермией: автореф. канд. мед. наук. - М., 2002. - 25 с.
102. Ширреи, К. Терапия мужского бесплодия андрогенами / К. Шир- реи // Новые лекарственные препараты, применяемые в андрологии. - М., 1979.-С. 111-119.
103. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия (теоретические и практические подходы) // Руководство для врачей /Под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова. - М.: Медицинское информационное агентство, 2000. - 782 с.
104. Юнда, И.Ф. Нарушение генеративной функции у мужчин /И.Ф. Юнда // Болезни мужских половых органов. - Киев: Здоровье, 1981. - 217 с.
105. Abdul-Karim, R. Effect of US monitoring of follicular growth on con­ception rate / R. Abdul-Karim [et al] // J. Reprod Med. - l990.-№ 35 - p. 147-151.
106. Aboulghar, M.A. The role of intracytoplasmic sperm injection (ICSI) in treatment of patients with borderline semen / M.A. Aboulghar [et al]// Hum.Reprod. - 1996. - № 10. - P. 2829-2830.
107. Aganwal, A. Ranganathan P Higher rates of recovery with Pure- Spenn density gradient compared to isolate / A. Aganwal // Hum Reprod. - 2001. - № 16.-P. 50-53.
108. Agarwal, S. Tecticular size morphology and spermatogenesis in infer­tile males with varicocele/ S. Agarwal // Ind. J. Pathol. Microbiol. - 1988. - Vol.
31. -X» 1.- P. 19-25.
109. Ahmadi, A. Fertilising ability of DNA-damaged sperm/ A. Ahmadi [et al) // J. Exp Zoo!. - 1999. - № 284. - P. 696-704.
110. Aitken, R.J. Generation of reactive oxygen species, lipid peroxidation and sperm function/ R.J. Aitken, J.S. Clarkson, S. Fishel // Biol Reprod. - 1989. - №41. -P. 183-198.
111. Aknin-Seifer, I.E. Y chromosome microdeletion screening in infertile men in France: a survey of French practice based on 88 IVF centres/ I.E. Aknin- Seifer [et al] IJ Hum Reprod. - 2004. - № 19(4). - P. 788-793.
112. Albano, C. Ovariation stimulation with HMG: results of a prospective randomized phase III European study comparing the luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH)-antagonist cetrorelix and the LHRH-agonist buserelin / C. Albano [et al] // European Cetrorelix Study Group. Hum Reprod. - 2000. - № 15(3).-P. 526-531.
113.