"Взаимосвязь "структура-свойство" в ряду органических соединений с выраженной противовоспалительной, антиокислительной и противоопухолевой активностью Хайруллина Вероника Радиевна

brief description

Хайруллина, Вероника Радиевна.
Взаимосвязь "структура-свойство" в ряду органических соединений с выраженной противовоспалительной, антиокислительной и противоопухолевой активностью : диссертация ... доктора химических наук : 02.00.04 / Хайруллина Вероника Радиевна; [Место защиты: Башкир. гос. ун-т]. - Уфа, 2015. - 331 с. : ил.
Оглавление диссертациидоктор наук Хайруллина Вероника Радиевна
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования
Степень разработанности темы
Задачи исследования
Научная новизна
Практическая значимость работы
Методология и методы исследования
Положения, выносимые на защиту
Достоверность и обоснованность результатов исследований
Апробация работы
Публикации
Личный вклад автора
Структура и объем работы
I ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1. Краткий экскурс в историю моделирования «структура-свойство»
1.2. Общие представления о методах моделирования взаимосвязи «структура-свойство» и «структура-активность»
1.3. Дескрипторы, используемые в моделировании взаимосвязи «структура-свойство/активность»
1.4. Общее представление о методах изучения количественной взаимосвязи «структура-свойство»
1.4.1. Задачи и области применимости методов QSAR
1.4.2. Общие принципы построения QSAR-моделей
1.4.3. Методы машинного обучения, используемые для РБЛЯ-исследований
1.4.4. Типы классификации РБЛЯ-методов
1.4.5. Преимущества и недостатки 3D-QSAR методов перед другими техниками QSAR-моделирования
1.4.6. Ограничения методов 3D-QSAR
1.5. Конформационный анализ лигандов
1.5.1. Методы конформационного анализа, используемые
в 3D-6D-QSAR-подходах
1.5.2. Конформационный анализ с помощью методов систематического поиска
1.5.3. Конформационный анализ методом Монте-Карло
1.5.4. Конформационный анализ методами молекулярной динамики
1.5.5. Проблема выбора метода для конформационного анализа
1.6. Молекулярный докинг как метод поиска биологически активных веществ с заданными свойствами. Классификация методов молекулярного докинга
1.6.1. Алгоритм постепенного конструирования
1.6.2. Генетический алгоритм как метод поиска биоактивных конформаций лигандов в методах молекулярного докинга
1.6.3. Табу-поиск биоактивных конформаций лигандов
1.6.4. Моделирование отжига
1.6.5. Метод Монте-Карло
1.6.6. Методы подгонки формы
1.6.7. Основные оценочные функции, применяемые в молекулярном докинге
1.6.8. Проблемы лиганд-протеинового докинга
1.6.8.1. Учет гибкости фермента
1.6.8.2. Гибкий докинг
1.6.8.3. Исследование ротамеров
1.6.8.4. Ансамбль белковых структур
1.6.8.5. Молекулярная динамика как метод поиска биоактивных конформаций лигандов в методах молекулярного докинга
1.6.8.6. Наличие структурных молекул воды
1.6.8.7. Проблема учета энтропии в методе молекулярного докинга
1.7. Программы, реализующие топологические подходы
1.8. Принципы распознавания образов
1.8.1. Перспективы применения методов распознавания образов для моделирования взаимосвязи «структура-свойство»
1.9. Современные компьютерные системы для изучения взаимосвязи «структура-свойство» методами SAR
1.9.1. Методология и принципы работы программы PASS
1.9.2. Перспективы применения системы PASS для прогноза разных видов биологической активности органических соединений
1.9.3. Компьютерная программа GUSAR
1.9.4. Компьютерная система исследования связи
«структура-свойство» SARD-21
1.9.5. Основные этапы исследований в КС SARD-21
1.9.6. Перспективы прогноза разных спектров биологической активности с использованием КС SARD-21
1.10. Биологическая активность и механизм биосинтеза метаболитов арахидоновой кислоты, а также предшественников нуклеиновых кислот
II МЕТОДИКА ЭКСПЕРИМЕНТА
2.1. Методика работы с системой SARD-21
2.1.1. Характеристика обучающих и экзаменационных выборок для установления связи «структура-свойство» и построения моделей прогноза ингибиторов биосинтеза простагландинов и соединений с выраженной противоопухолевой активностью
2.1.2. Методики биологических испытаний
2.1.3. Изучение противовоспалительной активности проводили на каррагениновой модели
2.1.4. Изучение ульцерогенной (влияние на язвообразование) активности
2.2. QSAR-моделирование противовоспалительной, противоопухолевой активности, гастро- и кардиотоксичности
2.2.1. Построение математических моделей прогноза и распознавания эффективных ингибиторов 15-ЛОГ с использованием QSAR-методологии в пакете программ МОЕ
2.2.2. QSAR- моделирование с использованием программы GUSAR
2.2.2.1. Построение QSAR-моделей прогноза параметра IC50
для ингибиторов ЦОГ-2
2.2.2.2. Построение QSAR-моделей прогноза параметра IC50
для ингибиторов ЦОГ-1
2.2.2.3. Построение QSAR-моделей прогноза индекса селективности I для ингибиторов изоформ ЦОГ
2.2.2.4. Построение QSAR-моделей прогноза параметра IC50 для ингибиторов 5-липоксигеназы
2.2.2.5. Построение QSAR-моделей прогноза параметра IC50
для ингибиторов 15-ЛОГ
2.2.2.6. Построение QSAR-моделей прогноза параметра IC50
для ингибиторов FLAP
2.2.2.7. Построение QSAR-моделей прогноза параметра IC50 для ингибиторов лейкотриен А4-гидролазы
2.2.2.8. Построение QSAR-моделей прогноза параметра IC50 и Ki для
блокаторов рецепторов, чувствительных к цистеиниллейкотриенам
и лейкотриенам ЛТБ4
2.2.2.9. Построение QSAR-моделей прогноза параметра IC50 для ингибиторов гена hERG Homo sapiens
2.2.2.10. Построение QSAR-моделей прогноза параметра IC50 для ингибиторов тимидилат синтазы Mus musculus
2.3. Экспериментальное изучение антиокислительных свойств некоторых производных хромана, изоборнилфенола и селенсодержащих органических соединений
2.3.1. Исходные вещества и их очистка
2.3.2. Методика кинетического эксперимента
2.4. Моделирование процессов комплексообразования низкомолекулярных лигандов с активными центрами изоформ ЦОГ,
ЛОГ, FLAP, ЛТА4Н
2.4.1 Моделирование активного центра 5-липоксигеназы
2.4.2. Моделирование пероксидазного центра изоформ ЦОГ
III РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Идеология разработанного комплексного подхода к прогнозу
биологической активности
3.2. Корреляционный анализ ингибиторов биосинтеза простагландинов и лейкотриенов
3.2.1. Корреляционный анализ ингибиторов ЦОГ-2
3.2.2. Корреляционный анализ ингибиторов ЦОГ-1
3.2.3. Корреляционный анализ ингибиторов 5-ЛОГ
3.2.4. Корреляционный анализ блокаторов рецепторов БЛТ1/БЛТ2
3.2.5. Количественный прогноз активности ингибиторов изоформ ЦОГ, 5-ЛОГ и блокаторов лейкотриеновых рецепторов
3.3. SAR-моделирование ингибиторов биосинтеза простагландинов, лейкотриенов и антагонистов чувствительных к лейкотриенам рецепторов
3.3.1. SAR-моделирование и структурный анализ соединений с выраженной противовоспалительной и противоопухолевой активностью
3.3.2. Молекулярный дизайн ингибиторов биосинтеза простагландинов, лейкотриенов и соединений с потенциальной противоопухолевой активностью
3.3.3. Виртуальный скрининг производных хромана, изоборнилфенола и селенсодержащих органических соединений по SAR-моделям
3.4. QSAR-моделирование ингибиторов биосинтеза простагландинов, лейкотриенов и антагонистов чувствительных к лейкотриенам рецепторов БЛТ1/БЛТ2, CysLT-R1/R2
3.4.1. 3D-QSAR-моделирование ингибиторов 15-ЛОГ
3.4.1.1. QSAR-моделирование производных триптамина и гомотриптамина
3.4.1.2. QSAR-моделирование производных имидазола
3.4.1.3. QSAR-моделирование N-замещенных производных сульфонамидов и бензола
3.4.1.4. Апробация 3D-QSAR-моделей
3.4.2. Моделирование количественной взаимосвязи «структура-свойство» для ингибиторов биосинтеза простагландинов, лейкотриенов и предшественников биосинтеза нуклеиновых кислот
3.4.2.1. Выбор метода расчета QSAR-моделей
3.4.2.2. Изучение количественной взаимосвязи «структура-активность» для ингибиторов каталитической активности изоформ ЦОГ, ЛОГ, FLAP, ЛТА4Н, ТС и гена hERG
3.4.2.3. Структурный анализ ингибиторов биосинтеза простагландинов
3.4.2.4. Виртуальный скрининг структур хитов, полученных в результате молекулярного дизайна НПВП
3.5. Исследование механизма комплексообразования разных классов БАВ с активными центрами изоформ ЦОГ, ЛОГ, ЛТА4Н и белка FLAP
3.5.1. Моделирование активных центров изоформ ЦОГ и ЛОГ. Решение проблемы координационно связанной воды
3.5.2. Исследование механизма комплексообразования разных классов БАВ с активным центром ЦОГ-2
3.5.3. Исследование механизма комплексообразования разных классов БАВ с активным центром ЦОГ-1
3.5.4. Исследование механизма комплексообразования разных классов БАВ с активным центром FLAP
3.5.5. Исследование механизма комплексообразования разных классов БАВ с активным центром ЛТА4Н
3.5.6. Исследование механизма комплексообразования модификантов ДВ НПВП «Кетопрофен», «Диклофенак», «Индометацин», «Рофекоксиб» и ресвератрола с активными центрами оксигеназ и топоизомеразы-1
3.5.6.1. Исследование механизма комплексообразования модификантов ДВ НПВП «Кетопрофен», «Рофекоксиб» и производных хромана с активным центром 5-ЛОГ
3.5.6.2. Исследование механизма комплексообразования модификантов ДВ НПВП «Кетопрофен», «Диклофенак», «Индометацин», производных трансстильбена и хромана с активным центром ЦОГ-1
3.5.6.3. Исследование механизма комплексообразования модификантов ДВ НПВП «Кетопрофен», «Диклофенак», «Индометацин», производных

транс-стильбена и хромана с активным центром ЦОГ-2
3.5.6.4. Исследование механизма комплексообразования некоторых терпеноидов и производных хромана с активным центром топоизомеразы-1
3.5.6.5. Анализ избирательности действия модификантов ДВ НПВП в
отношении ЦОГ-2
3.6. Физико-химические и биологические испытания соединений-хитов
3.6.1. Количественное изучение антиокислительных свойств биологически активных веществ
3.6.2. Биологические испытания соединений-хитов
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ
330