ЛІКУВАННЯ ХВОрИХ НА ПЕПТИЧНУ ВИРАЗКУ З УРАХУВАННЯМ ПСИХОСОМАТИЧНИХ ПОРУШЕНЬ ОРГАНІЗМУ

Краткое содержание

Об’єкти та методи експериментальних досліджень.

Експериментальні дослідження виконані на 63 статевозрілих щурах лінії Вістар масою 150–200 г, які утримувались у віварії, з урахуванням рекомендацій щодо медико-біологічних досліджень у відповідності до Європейської конвенції. Експерименти проводились на стресонестійких тваринах, які характеризувались низькою швидкістю адаптації у сполученні з високою пошуково-дослідницькою активністю та підвищеною тривожністю.

Розподіл експериментальних щурів за групами: І (n=14) – інтактні (контроль); ІІ (n=16) – експериментальна ВШ; IІІ (n=18) – попередня адаптація до стресорних впливів з наступним моделюванням експериментальної ВШ; IV (n=15) – попередня адаптація.

Адаптацію до стресорних впливів відтворювали протягом 13-ти діб за наступною схемою: 1-й день – 10 хв., 3-й-день – 15 хв., 5-й день – 30 хв., 7-й день – 45 хв., 9, 11, 13-й дні – 60 хв., стохастично завдаючи електробольові подразнення. Модель ВШ включала хронічне психоемоційне напруження (експозиція 1 година на добу) на основі «неврозу тривоги» (Desiderato O., 1974), дозоване голодування шляхом обмеження стандартного харчового раціону на одну третину та внутрішньошлункове введення 10 % розчину консервованої жовчі через зонд впродовж 12 днів (Тарасенко Л. М., Скрипник І. М., Непорада К. С., 1998). Тварин забивали під гексеналовим наркозом (50 мг/кг маси тіла) шляхом кровопускання.

Після евтаназії шлунок розтинали за великою кривизною і промивали ізотонічним розчином натрію хлориду. Тяжкість стресу оцінювали за ульцерогенним ефектом, враховуючи частоту, тяжкість і множинність виразкових уражень (Виноградов В. А., Полонский В. М., 1983).

З метою оцінки стану сполучнотканинних структур визначали концентрацію N-ацетилнейрамінової кислоти (NANA) в сироватці крові та гомогенаті СОШ (П. Н. Шараєв та співавт., 1990). Інтенсивність процесів оксидативного стресу в гомогенеті СОШ оцінювали за концентрацією ТБК-реактантів до та після 1,5-годинної інкубації (Стальная И. Д., Гаришвили Т. Г., 1977), антиоксидантний стан – за активністю супероксиддисмутази (СОД) у сироватці крові (Mircha H. P., Fredovich J., 1972). Визначали загальну протеолітичну активність в сироватці крові та гомогенаті СОШ (Уголев А. М., 1969), концентрацію ліпопротеїдів, холестеролу (ХС) в сироватці крові (Архипова О. Г., 1988).

Для проведення гістологічних досліджень тканини шлунка фіксували в 12 % розчині нейтрального формаліну. Виготовляли парафінові зрізи товщиною 8 мкм, після чого забарвлювали їх гематоксилін-еозином. Мікроскопічні структури шлунка фотографували за допомогою цифрового фотоапарату Olympus BX-41.

Об’єкти та методи клінічних досліджень.

Під спостереженням знаходилось 127 хворих на ПВДК, які перебували на амбулаторному лікуванні з січня 2005 року по серпень 2007 року. Середній вік пацієнтів склав 37,8±4,8 років (від 18 до 62 років), серед яких чоловіків – 80 (63,8 %), жінок – 47 (36,2 %). У всіх обстежених хворих ПВДК була асоційована з НР.

Обстежені хворі на ПВДК були розподілені на 2 групи: І група (n=52) з високим ступенем психосоматичних порушень, ІІ група (n=75) – з низьким ступенем. Серед хворих І групи чоловіків було 35 (67,3 %), жінок – 17 (32,7 %), ІІ групи – 41 (54,7 %) і 34 (45,3 %) відповідно.

В залежності від призначених лікувальних комплексів пацієнти розподілялись наступним чином: І-А група (n=28) – АГБТ і мелатонін (мелаксен) по 3 мг 3 рази на добу протягом 28 днів; І-Б група (n=24) – АГБТ.

ІІ-А група (n=43) – АГБТ і ребаміпід (мукоген) 100 мг 3 рази на добу впродовж 28 днів; ІІ-Б група (n=32) – АГБТ.

АГБТ включала рабепразол 40 мг/добу, кларитроміцин 1000 мг/добу і амоксіцилін 2000 мг/добу протягом 10 днів. Пацієнтам, у яких не була досягнута ерадикація НР, призначалась «друга лінія» АГБТ – рабепразол
40 мг/добу (28 днів), вісмуту субцитрат 480 мг/добу, метронідазол 1000 мг/добу, тетрациклін 2000 мг/добу впродовж 10 днів.

За даними верхньої ендоскопії середній розмір виразкового дефекту складав 8,63±2,6 мм, в тілі шлунка визначалась помірна гіперацидність
(рН дорівнювала 1,29±0,11).

Психосоматичні порушення організму оцінювали на підставі аналізу результатів анкетування за допомогою тестів нервово-психічної адаптації до стресорних впливів, стресостійкості, шкали реактивної та особистісної тривожності (Карелин А. А., 2003). Якість життя хворих вивчали на основі опитувальника, який дозволяє комплексно оцінити суб’єктивну та об’єктивну сторону фізичної, психічної та соціальної сфери життя пацієнта. Вираховувались показники індексу фізичного, психологічного та соціального стану з визначенням загального показника якості життя (Сидоров П. И., Соловьев А. Г., Новикова И. А., 2006).

З метою оцінки слизоутворюючої функції ГДЗ визначали вміст NANA та фукози за концентрацією в сироватці крові та рівнем їх екскреції з сечею (П. Н. Шараєв та співавт.,1990). Стан колагеногенезу оцінювали за вмістом вільного оксипроліну в сироватці крові та шлунковому вмісті (Осадчук Т. А. та співавт., 1982). Активність процесів ПОЛ визначали за вмістом ТБК-реактантів (Стальная И. Д., Гаришвили Т. Г., 1977) та перекису водню (Graf E., Hohn T. P., 1980), стан антиоксидантного захисту – за активністю СОД (Mircha H. P., Fredovich J., 1972) і каталази (Архипова О. Г., 1988).

НР виявляли за допомогою швидкого тесту для визначення антигену НР у фекаліях (Cito test H.рylori Ag, компанія «Фармаско», Україна). Верхню ендоскопію проводили з використанням апарату «GIF-XP-20» компанії «Olympus» (Японія) до початку лікування та через 28±3 днів після його завершення. Внутрішньошлункова рН-метрія виконувалась в ранкові години натще.

Групу практично здорових осіб склали 18 осіб (10 чоловіків і 8 жінок), середній вік 29,4±3,5 років.

Отримані дані клінічних та біохімічних досліджень обробляли за допомогою варіаційно-статистичного аналізу методом Ст’юдента-Фішера. Обчислення проводилися електронними таблицями Excel пакету офісних програм Microsoft Office-2000 (США). Кореляційний аналіз отриманих даних проводили методом обчислення простої лінійної кореляції Пірсона.

Результати власних досліджень та їх обговорення.

Експериментальними дослідженнями встановлено, що у щурів ІІ групи виразка шлунка виникала у 100 %, ІІІ групи – у 41,3 %, IV групи – у 26,6 % тварин.

Застосований нами режим адаптації за експериментальної ВШ зумовив зниження тяжкості в 1,5 рази та множинності виразкових ушкоджень шлунка в 2,4 рази. У щурів IV групи тяжкість та множинність виразкових уражень була вірогідно меншою в 3,8 рази та 7,8 рази відповідно, ніж у тварин ІІІ групи (р<0,001), що свідчить про адекватність моделі експериментальної ВШ.

У щурів ІІІ групи в 1,3 рази зростає рН шлункового вмісту порівняно з тваринами І групи (4,32±0,36 проти 3,39±0,24; р<0,05). У тварин IV групи рН шлунка був вищим у 1,2 рази, ніж у щурів контрольної групи.

Одним з важливих механізмів патогенезу ПВ є порушення протеїназно-інгібіторного балансу в тканинах СОШ та крові (Скрыпник И. Н., Дегтярева И. И., 2005). Результати досліджень свідчать про зростання у 1,4 рази протеолітичної активності сироватки крові у щурів ІІ групи порівняно з контролем (р<0,05). За попередньої адаптації протеолітична активність крові зростала порівняно з інтактними тваринами, але була нижчою у 1,3 рази відповідного показника у щурів ІІ групи (0,36±0,01 мкмоль/мл/хв проти 0,47±0,05 мкмоль/мл/хв; р<0,05). Протеолітична активність в гомогенаті СОШ достовірно зростала у 1,4 рази у щурів ІІ групи порівняно з контролем. У щурів ІІІ і IV групи даний показник достовірно не відрізнявся від інтактних, проте у тварин за попередньої адаптації він був нижчим у 1,2 рази порівняно з
ІІ групою (р<0,01).

У щурів на моделі ВШ встановлено зростання у 1,7 рази (р<0,001) вмісту NANA в сироватці крові. Захисний ефект адаптації зумовлює запобігання деполімеризації складних білків сполучної тканини, про що свідчить зменшення концентрації NANA в сироватці крові у 1,5 рази порівняно з тваринами ІІ групи (342,6±16,7 мг/л проти 515,3±27,5 мг/л; р<0,05).

В гомогенаті СОШ у щурів з модельованою ВШ спостерігалось зростання вмісту ТБК-реактантів до інкубації в 2 рази (р<0,02) та після 1,5-годинної інкубації – в 1,25 рази порівняно з контролем (р<0,05). За попередньої адаптації до коротких стресорних впливів у щурів ІІІ групи встановлено пригнічення накопичення ТБК-реактантів в 1,6 рази та після 1,5-годинної інкубації –
в 1,2 рази порівняно з тваринами ІІ групи (р<0,05).

На фоні активації ПОЛ у щурів ІІ групи інгібується активність СОД крові в 2,4 рази порівняно з інтактними (р<0,01). У щурів ІІІ та IV груп активність СОД достовірно не відрізнялась від контролю (р>0,05).

У щурів за ВШ зростає у 1,5 рази (р<0,001) концентрація загального ХС, вмісту β- та пре-β-ліпопротеїдів в 1,7 рази (р<0,01) на фоні зменшення концентрації тригліцеридів в 2,2 рази (р<0,001) порівняно з інтактними. За попередньої адаптації у щурів ІІІ та IV груп встановлена тенденція до зростання концентрації загального ХС, β- та пре-β-ліпопротеїдів на фоні незначного зменшення вмісту тригліцеридів.

Морфологічним субстратом вищенаведених біохімічних змін за експериментальної ВШ є значні ушкодження СОШ, деструкція і розширення діаметру фундальних залоз шлунка, дилатація судин мікроциркуляторного русла та потовщення стінок судин підслизової основи. Виявлена значна кількість парієтальних клітин, які знаходяться в стані нерізко вираженого некробіозу, та зменшення товщини СОШ у 1,2 рази порівняно з інтактними (р<0,05).

У щурів ІІІ групи структурні зміни оболонок шлунка майже відсутні, за виключенням поодиноких клітин зі слабкими деструктивними змінами, переважно в шиєчній ділянці. Головні фундальні клітини мають виражену базофілію, просвіти між залозами помірно розширені, відсутні зміни з боку кровоносних та лімфатичних судин, що свідчить про захисний ефект попередньої адаптації. У тварин IV групи виявлені часткові зміни клітин та залоз вцілому на фоні збереження багатьох клітинних структур, незначний стаз крові в мікроциркуляторному руслі із збереженими кровоносними судинами підслизової основи.

Таким чином, доведена відсутність виражених змін у тканинах шлунка за умов впливу адаптації до стресорних факторів, а також послаблення ушкоджуючої дії хронічних стресорних чинників на фоні попередньої адаптації за ВШ в експерименті.

Результати клінічних досліджень. Обстежені хворі на ПВДК І групи характеризувались високим ступенем психосоматичних порушень, причому формування психічної симптоматики, як правило, на 1-3 тижні випереджає клінічні прояви рецидиву ПВ. Частіше за все серед стресорів 18 (34,6 %) хворих відзначали конфліктні ситуації вдома, 23 (44,2 %) – на роботі, 11 (21,2 %) – вдома і на роботі.

Аналіз результатів анкетування за тестом Спілбергера-Ханіна свідчить про зростання в 1,4 рази (р<0,01) ситуативної та в 1,3 рази (р<0,02) особистісної тривожності у хворих на ПВДК І групи порівняно з відповідними показниками у пацієнтів ІІ групи. Серед респондентів І групи чоловіки, порівняно з жінками, мали достовірно вищі показники ситуативної (56,7±3,2 балів проти 45,8±4,3 балів; р<0,05) та особистісної тривожності (52,9±3,7 балів проти 43,4±4,7 балів; р<0,05). У хворих І групи сумарна кількість балів за тестом стресостійкості була вищою в 3 рази, порівняно з практично здоровими особами (р<0,001), та в 1,8 рази, ніж у опитаних ІІ групи (р<0,01). Оцінка ступеня психоемоційної адаптації до стресорних впливів свідчить про його зниження у 2,1 рази у пацієнтів І групи порівняно з практично здоровими та у 1,6 рази порівняно з хворими ІІ групи (р<0,01).

У респондентів І групи індекс фізичного стану за суб’єктивною оцінкою якості життя був меншим у 1,7 рази, ніж у опитаних ІІ групи (р<0,01). При об’єктивній оцінці соматичний стан був кращим, ніж за суб’єктивною оцінкою, що відображає гіпернозогностичну реакцію на захворювання, однак даний показник був у 1,7 рази нижчим, ніж у практично здорових (р<0,05). У хворих ІІ групи фізичний індекс за суб’єктивною оцінкою вірогідно не відрізнявся від практично здорових осіб, проте за об’єктивною оцінкою він був нижчим у
1,9 рази (р<0,02), що свідчить про гіпонозогностичну реакцію хворих на захворювання. При вивченні показника психологічного індексу встановлено, що у пацієнтів І групи він був нижчим у 2,1 рази, ніж у хворих ІІ групи (р<0,02). За даними об’єктивного обстеження, психоемоційний стан хворих оцінювався як незадовільний, що підтверджувалось зниженням у 1,8 рази психологічного індексу в респондентів І групи порівняно з ІІ групою (р<0,05) та практично здоровими. У пацієнтів І групи встановлено зниження показника соціального індексу в 1,6 рази порівняно з практично здоровими (р<0,02), однак за об’єктивною оцінкою вірогідних відмінностей не виявлено.

Отже, у хворих І групи встановлені значні порушення психосоматичного стану організму, які супроводжуються зниженням настрою, порушенням сну, відчуттям тривоги, страхів, що посилюють сприйнятливість больового синдрому та інших клінічних проявів захворювання, погіршуючи якість життя пацієнтів. Отримані результати узгоджуються з даними щодо психосоматичних порушень у хворих на ПВ, які характеризуються розвитком психовегетативного синдрому, іпохондричних і тривожно-депресивних розладів, зростанням реактивної та особистісної тривожності (Циммерман Я. С., Щеткин Д. И., 2002; Оганезова И. А., 2004).

В обстежених І–ІІ груп встановлено підвищення концентрації NANA у сироватці крові. Так, у хворих І і ІІ груп її вміст був вищим у 1,3 рази (р<0,001) та 1,2 рази (р<0,05) відповідно порівняно з практично здоровими. Даний показник реципрокно корелює з фізичним (r=-0,56) та психологічним (r=-0,72) індексами якості життя і має прямий зв’язок із ситуативною тривожністю у хворих І групи (r=+0,64). У хворих І та ІІ груп спостерігалось зростання рівня екскреції NANA з сечею у 1,5 рази та 1,3 рази відповідно порівняно з практично здоровими (р<0,01). Однак, в обстежених І групи рівень її екскреції з сечею був вищим у 1,2 рази (р<0,05), ніж у ІІ групі, що свідчить про зростання деполімеризації сіалопротеїдів слизового бар’єра ГДЗ.

Одним із проявів ураження слизової оболонки ГДЗ є порушення метаболізму фукопротеїдів, яке виявляється вірогідним збільшенням концентрації фукози в сироватці крові у хворих І групи в 2,1 рази, ІІ групи – в 1,8 рази та рівня її екскреції з сечею в 1,7 рази і 1,4 рази відповідно. Однак, у пацієнтів І групи останній показник перевищував в 1,3 рази відповідний у хворих ІІ групи (р<0,01). Рівень екскреції фукози з сечею мав тісний зворотний зв’язок із особистісною тривожністю, ступенем стресостійкості (r=-0,49;
r=-0,55) та реципрокну кореляційну залежність з психологічним індексом якості життя (r=-0,71).

Встановлено, що у хворих І групи концентрація вільного оксипроліну в сироватці крові в 1,5 рази вища, ніж у обстежених ІІ групи, та реципрокно корелює з ситуативною тривожністю (r=-0,67) і ступенем дезадаптації (r=-0,44).

У хворих І і ІІ груп порівняно з практично здоровими достовірно зростала концентрація ТБК-реактантів у сироватці крові в 1,6 рази та 1,2 рази і підвищувався рівень перекису водню в 2,3 рази та 1,7 рази відповідно. Встановлена реципрокна кореляційна залежність вмісту ТБК-реактантів і ступеня стресостійкості (r=-0,58), особистісної тривожності (r=-0,69) та прямий зв’язок з психологічним індексом якості життя (r=+0,73) і залежність між ступенем психологічної дезадаптації та концентрації перекису водню в сироватці крові (r=+0,69). У хворих І групи активність оксидативного стресу була вищою, ніж у хворих ІІ групи, про що свідчить зростання в 1,3 рази концентрації ТБК-реактантів у сироватці крові (р<0,05).

Накопичення продуктів ПОЛ у хворих І групи відбувалось на тлі зменшення активності каталази крові у 1,7 рази та СОД – у 1,3 рази порівняно із ІІ групою (р<0,01). Встановлений тісний зв’язок між активністю каталази крові і показниками психоемоційної дезадаптації, ситуативної тривожності і фізичним індексом якості життя (r=-0,63; r=-0,70; r=+0,58), а також активності СОД крові із показниками особистісної тривожності, рівня стресостійкості, психологічним індексом якості життя (r=-0,48; r=-0,62; r=+0,75).

Отже, якість життя хворих на ПВДК залежить від ступеня тривожності, стресостійкості, психоемоційної адаптації та стану метаболічних процесів у слизовому бар’єрі ГДЗ, що обґрунтовує необхідність вивчення психосоматичних порушень організму задля підвищення ефективності лікування.

У пацієнтів І-А групи на фоні лікування через 3,8±0,2 дні зникли скарги на біль в епігастральній ділянці, диспепсичні явища, а у хворих І-Б групи больовий синдром зник через 4,8±0,1 днів. Під впливом мелатоніну значно зменшились прояви астенічного синдрому, а саме, покращилась працездатність, хворі відмічали поліпшення загального та психоемоційного стану.

Клінічна ремісія досягнута через 7 днів у 23 (83,1 %) хворих І-А групи та у 19 (79,1 %) хворих І-Б групи. Через 28 днів диспепсичні скарги повністю зникли у 26 (92,8 %) пацієнтів, які приймали мелатонін на фоні АГБТ, і у 21 (87,5 %) хворих, які отримували АГБТ. У хворих І-А групи через 28 днів зареєстровано максимальний відсоток клініко-ендоскопічної ремісії (100 %), дещо менший виявлений у хворих І-Б групи (89,3 %).

У пацієнтів І-А групи виявлена позитивна динаміка результатів анкетування за тестом Спілбергера-Ханіна, про що свідчить зменшення у
1,6 рази ситуативної та особистісної тривожності порівняно з показниками до лікування (р<0,001). У цих пацієнтів особистісна тривожність була нижчою у 1,3 рази порівняно з хворими І-Б групи (р<0,05). Подібна позитивна динаміка встановлена при вивченні показників стійкості до стресорних впливів, що підтверджувалось достовірним зниженням у 1,8 рази кількості балів після лікування (р<0,001). При порівнянні показників стресостійкості після лікування у пацієнтів, які приймали мелатонін на фоні АГБТ, рівень стресостійкості був вищим у 1,4 рази (р<0,05), ніж у хворих, які отримували АГБТ. Подібна позитивна динаміка виявлена при вивченні показника ступеня дезадаптації.
У хворих І-А групи він зменшився у 1,7 рази (р<0,01), у хворих І-Б групи вірогідних відмінностей показника не виявлено. Позитивний вплив мелатоніну на стан нервово-психічної дезадаптації у хворих І-А групи підтверджувався вищими в середньому в 1,5 рази показниками ступеня дезадаптації після лікування порівняно з І-Б групою (р<0,05). Наявні позитивні зміни психосоматичного стану хворих ґрунтуються на антистресорних властивостях мелатоніну, який в складному комплексі стреспротективних механізмів виконує неспецифічну роль самозахисту.

У хворих І-А і І-Б груп вірогідно покращились показники фізичного індексу якості життя. Так, у респондентів І-А групи суб’єктивна та об’єктивна оцінка фізичного стану зросли в 1,9 рази та 1,5 рази, а в опитаних І-Б групи – в 1,7 рази та 1,4 рази відповідно. Виявлені позитивні зрушення зумовлені високою ефективністю АГБТ, що сприяє зменшенню больового синдрому, рубцюванню виразкового дефекту.

У опитаних І-А групи після лікування індекс психологічного стану за суб’єктивною та об’єктивною оцінкою був вищим у 1,9 і 1,6 рази (р<0,001), ніж до лікування. У пацієнтів, яким призначали мелатонін на фоні АГБТ, психологічний індекс за суб’єктивною оцінкою був вищим у 1,5 рази (р<0,02), ніж у обстежених, які отримували АГБТ. Позитивні зрушення виявлені при вивченні соціальної якості життя у хворих І-А групи, що підтверджувалось зростанням суб’єктивної оцінки соціального індексу у 1,4 рази після лікування на фоні тенденції до зростання даного показника у хворих І-Б групи.
У пацієнтів обох груп після лікування вірогідно зросли показники загального індексу якості життя в 1,6 та 1,4 рази, однак за об’єктивною оцінкою достовірне зростання показника у 1,4 рази спостерігалось у І-А групі опитаних.