РОЛЬ ПРОЦЕСІВ ІМУНО-ЗАПАЛЬНОЇ АКТИВАЦІЇ В РЕМОДЕЛЮВАННІ СУДИН У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ : РОЛЬ ПРОЦЕССОВ ИММУНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВАЦИИ В ремоделировании СОСУДОВ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

Краткое содержание

Обстежено 107 хворих на гіпертонічну хворобу ІІ стадії з артеріальною гіпертензією першого - третього ступеня згідно з рекомендаціями Європейського товариства гіпертензії, Європейського товариства кардіологів (2007р.) та Українського товариства кардіологів (2008р.), у віці 31-73 років (середній вік – 53,89±0,88). Середня тривалість гіпертонічної хвороби склала 9,17±1,11 років. Серед пацієнтів було 65 жінок (60,75%) і 42 чоловіки (39,25%). Середній систолічний АТ у групі спостереження склав 160,80±1,70 мм рт.ст., діастолічний - 98,37±0,77 мм рт.ст., середній - 119,18±1,03 мм рт.ст., пульсовий - 62,43±1,17 мм рт.ст. Контрольна група складалася із 31 практично здорової особи (17 жінок, 14 чоловіків), середній вік становив 51,26±1,58 років.

Програма клініко-інструментального обстеження складалася із загальноклінічних обстежень: збір скарг та анамнезу, клінічний огляд, вимірювання АТ на обох руках, вимірювання АТ на нижніх кінцівках аускультативним методом (при вперше виявленому підвищенні АТ в осіб, молодших за 45 років), вимірювання маси тіла та окружності талії, лабораторне обстеження (загальні аналізи крові та сечі, аналіз сечі за Нечипоренком, креатинін, холестерин, тригліцериди, глюкоза, калій, натрій крові), ЕКГ у 12 стандартних відведеннях, ехокардіографія, огляд очного дна. При наявності відповідних показань додатково проводили визначення мікроальбумінурії, добовий моніторинг АТ, визначення добової протеїнурії, аналіз сечі за Зімницьким, проводили дослідження функціонального стану нирок і ендокринної системи. Для оцінки вираженості процесів ремоделювання судин проводили визначення товщини інтимо-медіального сегмента та лінійних швидкостей кровотоку загальної сонної артерії ультразвуковим методом. Для вивчення ендотеліальної функції проводили визначення ендотелійзалежної вазодилатації (ЕЗВД) плечової артерії (ПА) (відсоток гіперемії) і ендотелійнезалежної вазодилатації ПА (ЕНЗВД) (відсоток вазодилатації) з використанням ехолокації правої плечової артерії. Для визначення активності імуно-запальних процесів проводили дослідження рівнів С-реактивного протеїну (СРП), α-фактора некрозу пухлини (α-ФНП) і розчинної молекули міжклітинної адгезії-1 (sICAM-1) у сироватці крові імуноферментним методом. Дослідження стану судинного ремоделювання та імуно-запальної активації проводилося до і після 12 тижнів лікування.

До моменту включення хворі на ГХ отримували епізодичну антигіпертензивну терапію. Антагоніст рецепторів ангіотензину II кандесартан («Кандесар», Ranbaxy) призначали пацієнтам у якості монотерапії. Обстеження пацієнтів проводилося через 4 і 12 тижнів від початку лікування. Дані терміни обстежень обрані виходячи з гіпотези, що до кінця першого місяця терапії у пацієнтів буде закінчена титрація дози препарату та досягнуто адекватний протигіпертензивний ефект, тоді як через 12 тижнів терапії можливо буде оцінити безпосередньо структурно-функціональний стан артеріальних судин і зміни активності запальної активації.

Кандесартан призначали в стартовій дозі 4-8 мг на добу одноразово вранці. Якщо через 4 тижні від початку терапії зберігалося підвищення рівня АТ вище цільового, пацієнтам підвищували дозу кандесартану до 8-16 мг на добу одноразово або додатково призначали гідрохлоротіазид у добовій дозі 25 мг одноразово. Загальний курс лікування складав 12 тижнів.

Усі статистичні процедури проводили з використанням пакетів прикладних програм «STATISTICA® 6.0 for Windows» (StatSoft Inc.) (№ ліцензії AXXR712D833214FAN5), «Microsoft® Excel 2007» (Microsoft®). Результати представлені у вигляді середнього значення (М) та стандартної помилки середньої (m). Для оцінки вірогідності різниці при наявності парних змін показників використовували критерій t Стьюдента. У випадку відхилення від розподілу за Гаусом перевірка статистичної значущості розходжень проводилася за допомогою критерію Манна-Уїтні. При порівнянні трьох та більше груп використовували дисперсійний аналіз. При аналізі статистичної значущості показників до та після лікування застосовували критерій Wilcoxon. Статистично значущими при порівнянні однієї пари показників вважали розходження при значеннях p<0,05. Оцінка ступеня взаємозв’язку між парами незалежних ознак, виражених у кількісній шкалі, здійснювалася за допомогою коефіцієнта кореляції Пірсона або Спірмена. Для визначення взаємозв’язку між сукупністю незалежних перемінних (факторів) та залежною перемінною використовували метод простої регресії та процедуру множинного покрокового регресійного аналізу.

Результати власних досліджень та їх обговорення

При аналізі показників, що характеризують процеси ремоделювання артеріальних судин, було встановлено, що ТІМС у хворих на ГХ була вище на 43,1% (p<0,05), а діаметр сонної артерії в діастолу та максимальна лінійна швидкість кровотоку (ЛШКмакс.) виявилися меншими на 4,6% (p<0,05) та 9,0% (p<0,05) відповідно у порівнянні з контрольною групою.

У пацієнтів з різним ступенем АГ параметри процесів ремоделювання істотно розрізнялися у порівнянні з групою контролю. Так, у хворих на ГХ із 1 ступенем АГ величина ТІМС була вище на 29,23% (p<0,05), у пацієнтів з АГ 2 ступеня перевищувала відповідний показник на 56,92% (p<0,05), тоді як у пацієнтів з АГ 3 ступеня – на 60,0% (p<0,05).

При аналізі показників кровотоку по ЗСА були відмічені однонаправлені зміни ЛШКмакс., яка зменшувалася в міру прогресування ступеня АГ. Порівняно зі здоровими особами, у хворих на ГХ з 1 ступенем АГ цей показник був нижче на 2,94%, з АГ 2 ступеня –на 9,52% (p<0,05), а у пацієнтів з тяжкою АГ – на 29,76% (p<0,05).

Підгрупи хворих з різним ступенем тяжкості АГ відрізнялися вірогідними розходженнями показників, що характеризують процеси ремоделювання артерій та кінетичні параметри кровотоку по ЗСА. Так, у хворих із 2 та 3 ступенями артеріальної гіпертензії ТІМС була вірогідно вища на 21,43%(p<0,05) і 23,81% (p<0,05) у порівнянні з пацієнтами з АГ 1 ступеня відповідно, тоді як максимальна швидкість кровотоку у хворих на ГХ з 3 ступенем АГ була вірогідно нижче, ніж у хворих з 2 ступенем АГ, на 18,48% (p<0,05), і з 1 ступенем АГ - на 26,30% (p<0,05) відповідно.

При аналізі впливу віку на параметри структурно-функціональної перебудови артеріальних судин у хворих на ГХ було встановлено, що найменш виражені зміни процесів ремоделювання артеріальних судин спостерігалися у хворих на ГХ у віці до 45 років. У хворих на ГХ найстаршої вікової категорії розходження між показниками судинного ремоделювання у порівнянні з групою контролю набули максимального значення.

Найбільш виражені зміни процесів ремоделювання артеріальних судин відмічені у хворих з тривалістю ГХ 10 і більше років, причому за всіма показниками, крім RI, були зареєстровані статистично значущі розходження у порівнянні з групою контролю.

Отримані результати узгоджуються з літературними даними. Зокрема, у роботах A.V. Heagerty і співавт. (2003) було відзначене зменшення просвіту загальної сонної артерії та збільшення відношення інтима / просвіт у осіб з АГ, у дослідженнях M.L. Muiesan і співавт. (2008) було встановлене збільшення ТІМС у хворих на ГХ.

У групі хворих на ГХ, на відміну від контрольної групи, спостерігаються істотні порушення функції ендотелію. У цілому по групі хворих на ГХ, у порівнянні зі здоровими особами, було відзначено достовірне зниження діаметра ПА в стані спокою, після тимчасової компресії та після прийому нітрогліцерину на 7,51% (p<0,05), 10,72% (p<0,05) і 9,30% (p<0,05) відповідно. Також було відзначено достовірне зниження відсотка гіперемії і відсотка вазодилатації ПА у хворих на ГХ, у порівнянні з групою контролю, в 3,4 рази (p<0,05) і на 76,37% (p<0,05) відповідно.

Показники, що характеризують ендотеліальну дисфункцію, істотно змінювалися в залежності від ступеня АГ. Так, у пацієнтів із 2 ступенем АГ відсоток гіперемії був в 2,15 рази (p<0,05) вірогідно меншим, ніж у групі хворих на ГХ із м’якою АГ, а у пацієнтів із 3 ступенем АГ відсоток гіперемії - в 4,3 рази (p<0,05) меншим, ніж у групі хворих на ГХ із 1 ступенем АГ. Статистично значущі розходження за зазначеними параметрами були зареєстровані також між пацієнтами з тяжкою та помірною АГ (на 100,0%, p<0,05). Аналогічна тенденція спостерігалася і з ендотелійнезалежною вазодилатацією плечової артерії після прийому нітрогліцерину: у пацієнтів із 2 ступенем АГ відсоток вазодилатації виявився вірогідно меншим на 32,91% (p<0,05), ніж у групі хворих на ГХ із 1 ступенем АГ, а у пацієнтів із 3 ступенем АГ - на 57,43% (p<0,05) меншим, ніж у групі хворих на ГХ із помірною АГ.

Таким чином, ступінь АГ у хворих на ГХ негативно впливає на параметри функції ендотеліальних клітин, причому вираженість цих порушень прямо пропорційна ступеню тяжкості артеріальної гіпертензії.

При аналізі показників, що характеризують стан ендотеліальної функції, у хворих на ГХ різних вікових підгруп було встановлено, що у підгрупі пацієнтів більш молодого віку (до 45 років) спостерігалося вірогідне зменшення таких показників як відсоток гіперемії й відсоток вазодилатації, в порівнянні з групою контролю, в 1,95 разів (p<0,05) і на 31,24% (p<0,05) відповідно. Поряд з цим, у пацієнтів у віці 45-59 років різниця між вищевказаними параметрами збільшилася і становила 250,40% (p<0,05) і 76,69% (p<0,05) відповідно. У пацієнтів у віці 60 років і старше ендотелійзалежна та ендотелійнезалежна вазодилатація плечової артерії, в порівнянні із контрольною групою, набула найменших значень (нижчих у 7,97 (p<0,05) і 2,34 разів (p<0,05) відповідно). У міру збільшення віку хворих відмічалося вірогідне прогресуюче зменшення діаметра ПА після тимчасової компресії і прийому нітрогліцерину. Так, середні значення діаметра ПА після реактивної гіперемії та нітрогліцеринової проби у пацієнтів до 45 років становили 4,65 мм і 4,82 мм, у віці 45-59 років – 4,58 мм і 4,74 мм, у хворих старшої вікової категорії – 4,51 мм і 4,67 мм відповідно. Відмінності діаметра ПА в стані спокою в залежності від віку носили статистично незначущий характер.

Аналіз отриманих даних продемонстрував, що тривалість ГХ впливала на параметри ендотеліальної функції, супроводжуючись зниженням ендотелійзалежної та ендотелійнезалежної вазодилатації плечової артерії. Так, у підгрупі пацієнтів з найменшою тривалістю ГХ (до 3-х років) показники стану ендотеліальної функції мали вірогідні розходження, в порівнянні з групою контролю, за такими показниками як відсоток гіперемії й відсоток вазодилатації на 32,44% (p<0,05) і 17,00% (p<0,05) відповідно. У пацієнтів з тривалістю ГХ від 3-х до 10 років різниця величин вищезазначених параметрів становила 95,10% (p<0,05) і 52,87% (p<0,05) відповідно. У підгрупі хворих з найбільшою тривалістю ГХ ендотелійзалежна та ендотелійнезалежна вазодилатація плечової артерії, в порівнянні із контрольною групою, були ще меншими – у 5,25 (p<0,05) і 1,41 разів (p<0,05) відповідно.

Збільшення тривалості перебігу захворювання негативно впливало на величину діаметра ПА у спокої, після тимчасової компресії і прийому нітрогліцерину. Так, середні значення діаметрів ПА у стані спокою, після реактивної гіперемії та нітрогліцеринової проби у пацієнтів з найменшою тривалістю ГХ становили 4,55 мм, 4,74 мм і 4,98 мм, з анамнезом АГ від 3-х до 10 років – 4,47 мм, 4,63 мм і 4,78 мм, а більше 10 років – 4,42 мм, 4,49 мм і 4,65 мм відповідно. У міру збільшення тривалості ГХ відзначається вірогідне зменшення ендотелійзалежної й ендотелійнезалежної вазодилатації. Так, у пацієнтів із тривалістю ГХ від 3-х до 10 років вищевказані показники були відповідно на 47,32% (p<0,05) і 30,66% (p<0,05) менше, ніж у групі хворих з ГХ давністю до 3-х років. У пацієнтів з тривалістю ГХ 10 років і більше ендотелійзалежна й ендотелійнезалежна вазодилатації були відповідно в 4,71 (p<0,05) і 2,06 рази (p<0,05) менше, ніж у групі хворих з найменшим анамнезом ГХ. Наведені результати узгоджуються з даними S. Laurent і співавт. (2000), які довели, що при АГ спостерігається вірогідне зменшення потікзалежної вазодилатації, яка погіршується при підвищенні АТ.

Кореляційний аналіз підтвердив той факт, що як гемодинамічні (рівень систолічного, діастолічного, пульсового і середнього АТ), так і віковий фактори негативно впливають на структурно-функціональну перебудову артеріальних судин у хворих на гіпертонічну хворобу, продемонструвавши нерівнозначний ступінь впливу рівня АТ і віку пацієнтів на різні показники процесів судиннного ремоделювання. Аналізуючи взаємозв'язок ТІМС, як показника ремоделювання артерій, з гемодинамічними і віковим факторами, було зареєстровано статистично значущі позитивні кореляційні взаємозв'язки між цим показником та діастолічним АТ (r=0,31, p<0,05), середнім АТ (r=0,34, p<0,05), тривалістю ГХ (r=0,41, p<0,05) і віком (r=0,43, p<0,05). Більш сильні статистично значущі позитивні кореляційні взаємозв'язки були виявлені між показником ТІМС і систолічним АТ (r=0,66, p<0,05) та пульсовим АТ (r=0,54, p<0,05).

Аналізуючи взаємозв'язок відсотка гіперемії, як маркера ендотеліальної дисфункції, з гемодинамічними і віковим факторами, зареєстровано статистично значущий негативний кореляційний взаємозв'язок. Зокрема, кореляція найбільшої сили виявлена із систолічним АТ (r=-0,70, p<0,05). Подібна структура кореляційних взаємозв'язків, що характеризувалася меншою силою у порівнянні з величиною систолічного АТ, була виявлена для рівня діастолічного артеріального тиску (r=-0,37, p<0,05), пульсового (r=-0,49, p<0,05) та середнього АТ (r=-0,51, p<0,05), а також для віку (r=-0,44, p<0,05) і тривалості ГХ (r=-0,42, p<0,05) та відсотку гіперемії.

Водночас було зареєстровано статистично значущий негативний кореляційний взаємозв'язок середньої сили між показником відсотка вазодилатації та рівнем середнього АТ (r=-0,36, p<0,05), віком (r=-0,40, p<0,05), тривалістю ГХ (r=-0,41, p<0,05), рівнем діастолічного АТ (r=-0,42, p<0,05) та пульсового АТ (r=-0,45, p<0,05). Найбільш сильні статистично значущі кореляційні взаємозв'язки були виявлені між відсотком вазодилатації і рівнем систолічного АТ (r=-0,66, p<0,05).

При проведенні регресійного аналізу було встановлено, що найбільш значущими факторами, які впливали на величину ТІМС, відсоток гіперемії і вазодилатації, виявилися рівні систолічного і пульсового АТ та, меншою мірою, вік пацієнтів. Значущість кожного з факторів в отриманих моделях була неоднаковою. Так, на величину ТІМС найбільше впливав пульсовий АТ, тоді як відсоток гіперемії і відсоток вазодилатаціїї більшою мірою визначалися рівнем систолічного АТ. Величина коефіцієнту детермінації в регресійній моделі для ТІМС склала 0,76, тоді як для відсотка гіперемії – 0,68, і для відсотка вазодилатації – 0,68 відповідно. Отже, розвиток ремоделювання артеріальних судин та вираженість дисфункції ендотелію найбільшою мірою залежать від рівнів систолічного і пульсового АТ.

При дослідженні показників імуно-запальної активації у всіх хворих на ГХ відзначалося вірогідне підвищення вмісту в сироватці крові С-реактивного протеїну в 5,18 разів (p<0,05), рівня α-фактора некрозу пухлини - на 39,04% (p<0,05) та s-ICAM-1 - на 41,87% (p<0,05) у порівнянні з особами групи контролю.

У міру збільшення рівнів АТ відзначалося прогресивне підвищення вмісту в сироватці крові маркерів запалення. При цьому динаміка змін показників була досить вираженою. Так, у хворих з 2 ступенем АГ рівні С-реактивного протеїну, α-ФНП та s-ICAM-1 були в 2,24 рази (p<0,05), на 21,14% (p<0,05) та 8,55% (p<0,05) відповідно вищими у порівнянні з пацієнтами з м’якою АГ. В осіб з тяжкою АГ вміст у сироватці крові СРП, α-фактора некрозу пухлини та s-ICAM-1 виявився відповідно на 24,19% (p<0,05), 15,14% (p<0,05) та 7,45% (p<0,05) більшим, ніж у хворих із 2 ступенем АГ. Найбільш значними були відмінності між досліджуваними показниками у пацієнтів з 1 і 3 ступенем АГ для вмісту СРП – в 2,78 разів (p<0,05), α-фактора некрозу пухлини - 39,48% (p<0,05), а для розчинної форми молекули міжклітинної адгезії-1 - 15,36 % (p<0,05) (табл. 1).

Аналіз отриманих результатів продемонстрував, що найменш виражені прояви імуно-запальної активації були зареєстровані у хворих на ГХ у віці молодше 45 років.