КОМПЛЕКСНАЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА (Клинические, диагностические, медико-социальные аспекты)

Краткое содержание

Матеріали і методи дослідження. В роботі наведені результати багатопрофільного обстеження 1367 хворих на ХП середнього (45-59 років) та похилого (60-74 роки) віку зі стадією захворювання 1,5-4,0 (по Хен-Яру)  і 334 клінічно здорових осіб відповідного віку (контроль). У групу динамічного спостереження і аналізу за допомогою комплексного методичного підходу було включено 352 хворих на ХП, які знаходяться на диспансерному обліку у відділенні екстрапірамідних захворювань Інституту геронтології АМН України протягом 10 років. Визначення ступеня тяжкості стану хворих оцінювалась за міжнародною шкалою стадійності ХП Hoehn-Yahr (Хен-Яр) в модифікації I.Tetrud, J.Langston (1989). Для кількісної оцінки основних симптомів ХП застосовували уніфіковану шкалу оцінки хвороби Паркінсона - UPDRS [S.Fahn, R.Elton, 1987]. Клінічний діагноз встановлювався згідно з критерієм "включення-виключення" у відповідності з вимогами Мозкового Банку Суспільства ХП Великої Британії [A.J.Hughes et al., 1992]. Ступінь денної активності та якості життя хворих на ХП визначали в процентах за шкалою активності у повсякденному житті [R.Schwab, A.England, 1987]. Вираженість дискінезій, як ускладнення леводопа-терапії, оцінювали за шкалою дискінезій [J.Obeso, 1976].

В клінічних групах хворих на ХП переважали чоловіки (61,3%). Середній вік до початку хвороби складав 54,8±9,9 років. Факторами, що передують дебюту ХП, виявилися: стрес (19%), оперативні втручання і переломи кінцівок (2%),  загострення соматичних захворювань (1,5%), черепно-мозкова травма (1%). У 77% хворих захворювання почалося без очевидних причин. Обтяжлива спадковість з паркінсонізму простежувалася у 18% хворих, у 12% хворих в анамнезі були родичі, які страждали на ессенціальний тремор.

У хворих на ХП були виявлені супутні захворювання: артеріальна гіпертонія (48,5%), серцево-судинні (29%), цукровий діабет 2 типу (8,7%), шлунково-кишкові (8%).

Для оцінки мнестичних функцій використовували шкалу MMSE (mini mental state examination – міні тест ментального обстеження), яка складається з ряду субтестів, що дозволяють швидко та ефективно оцінити орієнтування в часі, місці, стан короткочасної, довгочасної пам’яті, функцію мови, гнозису, праксису [M.F.Folstein, 1975]. Для визначення об’єму короткочасної та  тривалої пам’яті використовували тест запам’ятовування 10 слів [А.Р.Лурия, 1973]. Використовували також батарею тестів на лобну дисфункцію - БТЛД [B.Dubois, 1999]. Психо-емоціональний стан оцінювали за допомогою шкали Спілбергера, яка давала змогу аналізувати особистісну  (ОТ) і ситуативну (СТ) тривожність. Ступінь депресії виміряли за допомогою шкали Бека.

Для визначення характеру і ступеня соціальної адаптації застосовувалась шкала самооцінки соціальної адаптації хворих на ХП - ШССА [Ж.М.Глозман, М.С.Ковязина, 1991], яка дає можливість визначити ступені адаптації (в балах) в різних сферах життєдіяльності: професійно-трудовій, сімейно-побутовій і в самообслуговуванні. Застосовували міжнародний опитувальник  PDQ-39 [V.Peto et al., 1999].

Магнітно-резонансно-томографічні (МРТ) і магнітно-резонансно-спектроскопічні (in vivo ¹Н МРС) дослідження проводилися на ЯМР-томографі 1,5 Т Magnetom vision Plus (SIEMENS) на базі науково-діагностичного центру "Здоров’я" літніх людей" АМН України. Ступінь вираженості атрофічних МРТ-змін оцінювали кількісним методом, використовуючи візуально-рейтингову шкалу [И.В.Литвиненко и соавт., 2003]. Структурні (локальні і дифузні) зміни білої речовини по типу лейкоареозу оцінювали за 3-бальною шкалою F.Fazecas et al., (1993) в модифікації О.С.Левина (2003).

Спектри метаболітів методом in vivo ¹Н МРС записано з використанням методу STEAM за такими параметрами зібрання даних: час повторення імпульсної послідовності Т_R= 1500 мс; проміжок часу між другим і третім 90^о -ними імпульсами Т_м= 13 мс; час формування сигналу еха Т_Е= 20 і 135 мс; об’єм області інтересу (ОІ) V_ROI = 1-8 cм³, а також методу 2D CSI: Т_R= 1500 мс; Т_м= 13 мс; Т_Е= 135 мс; V_ROI = 8 x 8 x 2 cм³.  Для вимірювання часів релаксації спектри записували при Т_Е= 135, 155, 175, 200 і 235 мс. За допомогою методу in vivo  МРС на ядрах ¹Н експериментально досліджено регіональні та вікові залежності часів релаксації протонів і вмісту метаболітів тканини головного мозку. Визначення вмісту основних метаболітів – N-ацетиласпартату (NAA),  креатину (Cr), холіну (Cho) у відносних одиницях проводилося у білій (лобова ділянка), сірій (потилична ділянка) речовині, в ділянці гіпокампа, блідої кулі і чорної субстанції обох півкуль.

Дослідження біоелектричної активності головного мозку (ЕЕГ) проводили на універсальній комп’ютерній системі "МБ-Нейрокартограф" (Москва), сумісного персонального комп’ютера і 16-канального енцефалографа фірми "Medicor" (модель 16S, Угорщина). Записування ЕЕГ здійснювалося монополярно по Міжнародній системі 10-20 при частоті фільтрації 30 с, частоті оцифровки 90 Гц і сталої часу 0,3 с. Під час дослідження когнітивного потенціалу Р₃₀₀ використовували монополярну ЕЕГ від фронтального (F2), центрального (Cz)  и париетального (Pz) відведень. Амплітуда і латентність потенціалу Р₃₀₀ вимірювалась в інтервалі 250-600 мс. Умовну негативну хвилю – УНХ (в англомовній літературі - contingent negative variation, CNV) реєстрували з використанням звукових запобіжного (50 дБ HL) і пускового (80 дБ HL) сигналів. Визначали тривалість УНХ(с), площу негативу і середню амплітуду.

Дослідження мозкового кровообігу за допомогою ультразвукової доплерографії (УЗДГ) було проведено за стандартною методикою Інституту неврології РАМН [Ю.М.Никитин, 1998] на апараті "СОНОМЕД" (Росія). Дослідили плин крові по магістральним артеріям голови – загальній сонній артерії (ЗСА), середній мозковій артерії (СМА), сифону внутрішньої сонної артерії (ВСА), надблокової артерії (НБА) і по основній артерії (ОА).

Біоелектричну активність м’язів вимірювали методом поверхневої електроміографії (ЕМГ) с m.biceps brachii и m.triceps brachii правої і лівої рук в стані спокою і при дозованому фізичному навантаженні на апараті "Medicor MG440". Використання методу побудови обгинаючої амплітуду ЕМГ дозволяло виявляти наявність ритмічних залпових розрядів з частотою 4-7 Гц [E.Lukchanina  et al.,  2000].

Для діагностики порушеної толерантності до глюкози проводили пероральний глюкозотолерантний тест (ГТТ) згідно з вимогами ВООЗ [М.И.Балаболкин  и соавт., 2000]. Рівень глюкози визначали за допомогою стандартних наборів фірми Boehringer Mannhaim GmbH (Германія) на аналізаторі Autolab-18. Стан ліпідного обміну оцінювали стандартними наборами на Photometer 5010 фірми Boehringer Mannhaim GmbH (Германія) по вмісту в плазмі крові загального ХС, холестерину в ліпопротеїдах низької (ХС-ЛПНЩ) і високої (ХС-ЛПВЩ) щільності, апо-В-континентних ЛП (Апо-ВЛП).

Статистична обробка даних проведена за допомогою стандартного статистичного пакету "Microsoft Excel 97", "Statistica for Windows 6.0", "Mathematica 5,0". Були розраховані середні значення показників та похибка середніх, проведено кореляційний та факторний аналіз. Встановлено вірогідність розбіжностей відповідно до t-критерію Стьюдента.

Результати досліджень та їх обговорення. Проведено клінічний аналіз ефективності основних класів протипаркінсонічних препаратів у хворих на ХП середнього та похилого віку при початковій монотерапії та в умовах тривалого комплексного їх застосування за даними лонгітудинального (протягом 8-10 років) спостереження за клінічним перебігом ХП у 352 хворих віком 42-77 років, що знаходилися на диспансерному обліку у відділенні екстрапірамідних захворювань Інституту геронтології АМН України. Проаналізовано особливості впливу патогенетичної терапії ХП на основні симптоми захворювання, а також частота побічних явищ при застосуванні основних класів протипаркінсонічних препаратів.

Встановлено, що темп прогресування ХП залежить від віку до початку хвороби, адекватності фармакотерапії і стадії захворювання, наявності супутніх захворювань. Виділено три основних варіанта перебігу ХП: 1) швидкий темп прогресування, коли зміна стадій відбувається протягом 1,5-2 років; 2) помірний темп прогресування зі зміною стадій, який триває від 3 до 5 років; 3) повільний темп прогресування, коли процес плавно переходить від однієї стадії до іншої через 5 років і більше. Повільний темп прогресування відзначався під час дебюту ХП у пацієнтів віком 61-70 років, швидкий – коли захворювання починається у віці від 51 до 60 років. Клінічна форма ХП значною мірою пов’язана з темпом прогресу захворювання. Так, швидкий темп прогресування ХП поєднувався з акинетико-ригідним синдромом (60% спостережень), помірний темп - переважно з ригідно-дрижальним (49% випадків), повільний – з дрижально-ригідним синдромом (54% спостережень) і не зустрічався у поєднанні з акинетико-ригідним.

Під час тривалого спостереження за клінічними проявами ХП виділені: рівномірно прогресуючий (прогредієнтний) і прогредієнтно-ремітуючий типи перебігу захворювання, які не мають вірогідної залежності від віку до початку хвороби. При прогредієнтно-ремітуючому типі перебігу ХП погіршення стану хворих провокувалося: загостренням супутніх соматичних захворювань (52%), оперативними втручаннями під загальним наркозом (24%), прийомом нейролептичних засобів (18%), а також неадекватною фармакотерапією, особливо нерегулярним прийомом протипаркінсонічних препаратів(44%).

Найчастіше побічні явища фармакотерапії у хворих на ХП спостерігались при застосуванні леводопа-вміщуючих препаратів (72,2%), трохи рідше – на тлі прийому амантадину (49,9%) і холіноблокаторів (47,1%). Гастроентерологічні побічні ефекти відзначалися  у 8,4% випадків під час лікування холіноблокаторами, у 12,4% - на тлі прийому амантадину, у 8,5%  пацієнтів – під час лікування леводопа-вміщуючими препаратами (ЛВП). Лікування амантадином супроводжувалося виразними вегетативними побічними явищами у 16,2% спостережень, неврологічними – у 13% випадків у вигляді порушення сну, запаморочення, головних болей, стійким симптомом "мармуровості" шкіри у 46% пацієнтів. Прийом ЛВП ускладнювався неврологічними побічними ефектами у 36,0% випадках у вигляді лікарських дискінезій, галюцинаторного синдрому, які виникають через 1-2 роки від початку лікування, що, як правило, було пов’язано з неконтрольованим збільшленням добової дози препарату і супутньою соматичною патологією. Фармакологічна ефективність та побічні ефекти ЛВП, що виникають у хворих на ХП внаслідок тривалого прийому цих препаратів, вимагало окремої оцінки, а це пов’язано з формуванням, так званого, "клінічного патоморфозу" клінічної симптоматики і надзвичайних труднощів його корекції в умовах диспансерного ведення таких хворих. Частота побічних ефектів ЛВП (наком, левоком, мадопар) визначалася середньою добовою дозою леводопи. При добовій дозі леводопи більше 500 мг/доб частота гастроентерологічних, серцево-судинних і вегетативних побічних ефектів наростали. Неврологічні побічні ефекти проявлялися різними варіантами дискінезій, які спостерігалися у 28±2,1% хворих через 3-5 років від початку терапії. Після 5 років прийому ЛВП дискінезіями страждали 52±4,2% хворих, з них дискінезії на пике дози відмічалися у 23±2,9% хворих, початку дії дози - у 11 ± 2,2%.

Призначення цим хворим ЛВП пролонгованої дії (ПД) значно покращувало якість життя і нівелювало тяжкість дискінетичного синдрому.

Після 3-х тижневого курсу лікування пацієнтів, хворих на ХП, препаратом леводопи/карбідопи ПД по 430,2±24,5 мг/добу відмічалося зниження ступеня тяжкості захворювання за шкалою UPDRS. Так, мало місце покращення психічних функцій на 28,6%, повсякденної активності – на 34,6%, рухової активності - на 15,1%, зниження сумарного моторного балу на 14,1% (р <0,05), зменшення тривалості дискінезій по відношенню до загальної денної активності на 30,4% (р < 0,001), збільшення тривалості (у хв.) ефекту разової дози на 51,5%. Відзначалось збільшення тривалості добових періодів "включення" ("оn") на 18%, що поєднувалося зі зменшенням періодів "виключення" ("off") на 27,5%, зменшенням  вираженості дискінезій на 22,7% (р < 0,01) і покращенням часу виконання спеціальних маніпулятивних проб – часу сенсомоторної реакції і моторного темпу (р <0,05).

Проаналізовано вплив курсового прийому неерголінового агоніста Д₂-рецепторів праміпексолу (мірапекс) в дозі 1,5 г/добу на леводопа-індуковані рухові ускладнення у 28 хворих на ХП з 2-3 стадією  хвороби  (по Хен-Яру), які приймали ЛВП протягом  6,1±3,2 років. Встановлено зменшення періоду "виключення" (з 476,5±35,7 до 250,0±36,3 хв.), збільшення періоду "включення" (з 493,4±25,1 до 744,7±21,1), зменшення вираженості дискінезій з 6,1±0,7 до 4,3±0,3 балів (р < 0,01). Встановлено, що призначення будь-якого протипаркінсонічного препарату має починатися з мінімальних доз в умовах індивідуального підбору разових і добових дозувань в межах "терапевтичного вікна" зі встановленням  оптимальної і добової дози, яка викликає максимальний клінічний ефект.

Вплив коморбідних захворювань (цукровий діабет 2 типу, артеріальна гіпертензія) на клінічні особливості перебігу хвороби Паркінсона. Взаємовідносини залежних від віку захворювань, які виникають у одного і того ж пацієнта, суттєво впливають  на клінічний перебіг основного захворювання [Д.Ф.Чеботарев, О.В.Коркушко, 1997; В.В.Фролькис, 1998].

При ХП виявлено поглиблення характерного для процесу старіння зниження толерантності до глюкози, яке є наслідком порушень регуляції вуглеводного обміну. Встановлено, що за показниками вмісту глюкози в крові, як натще, так і в динаміці ГТТ, у хворих на ХП з НТГ рівень глікемії був вірогідно вищий, ніж у хворих на ХП з нормальною толерантністю до глюкози  (р < 0,01).У хворих на ХП з супутнім ЦД 2 типу рівень глюкози натще становив 8,82±0,56 ммоль/л, а  через 2 години після сніданку – 12,1±0,78 ммоль/л, що було вірогідно вище, ніж відповідні показники у хворих з нормальною і порушеною толерантністю до глюкози (р<0,01).

Оскільки регуляція вуглеводного обміну лінійно залежить від стану метаболізму ліпідів, проведено дослідження ліпідного спектру у хворих на ХП з нормальною  (1 гр., n=45), порушеною (2 гр., n=22) толерантністю до глюкози і у хворих  (3 гр., n=29) з супутнім цукровим діабетом 2 типу. У хворих 1 гр. виявлено більш високий, ніж у здорових осіб, рівень загального ХС і КА, тенденція  до збільшення рівня ХС ЛПНЩ (на 17%) и ТГ (на 9%). У хворих 2 групи спостерігалось поглиблення порушень ліпідного спектру, при цьому рівень ХС ЛПВЩ падає нижче норми, а КА  вірогідно  зростає (р < 0,01). У хворих з супутнім ЦД 2 типу (3 група) виявлено найбільш виражену дисліпопротеїдемію: високий показник загального ХС (6,6 ± 0,4 ммоль/л) сполучався з високим рівнем КА (5,9 ± 0,4), АпоВ (145 ± 1,7 мг/дл) і ТГ (2,2 ± 0,1 ммоль/л), що вказує на перевагу утворення фракцій атерогенних ЛПНЩ і ЛПДНЩ.

Слід гадати, що сучасна корекція у таких хворих дисліпопротеїдемії, яка є фактором ризику розвитку судинної патології, буде сприяти профілактиці розвитку можливих судинних ускладнень. У зв'язку  з цим проведено вивчення впливу агоністів ДА-рецепторів (бромокриптіну ) на показники ліпідного обміну у 63 хворих на ХП. Препарат призначався в режимі курсового лікування протягом 25 днів на фоні базисної протипаркінсонічної терапії в дозі 7,5 мг/добу. В результаті лікування рівень загального ХС знизився на 10,9% у 2 групі і на 12,3% в 3 групі. Концентрація атерогенного ХС ЛПНЩ знизилась у 2 групі на 28,6%, а у хворих 3 групи на 18,2% (р<0,05);  значно підвищився рівень антиатерогенного ХС ЛПВЩ на 25% в 1 групі, на 27% у 2 групі, на 26% - в 3 групі (р<0,01).

На фоні лікування відзначено вірогідне поліпшення клінічних проявів захворювання у вигляді збільшення денної активності, і сумарного моторного балу  (р<0,01), нормалізація рівня АД у осіб, схильних до артеріальної гіпертензії. Отримані дані дають підставу рекомендувати агоністи ДА-рецепторів як препарати вибору в диференційованій терапії хворих на ХП з порушеною толерантністю до глюкози і супутнім СД 2 типу на всіх стадіях лікування для профілактики розвитку судинних уражень мозку.

Виявлено наявність артеріальної гіпертензії (АГ) в 48,5% випадків у 352 обстежених  хворих на ХП. Відзначено, що у хворих на ХП з супутною АГ важкість клінічної симптоматики зростала швидше, ніж у групі хворих без АГ.  У хворих з АГ і стажем хвороби більше 12 років відмінності в ступені вираженості клінічної симптоматики з хворими на ХП без АГ є вірогідними  (р<0,05). При УЗДГ обстеженні стану церебральної гемодинаміки встановлено вірогідне зниження середніх значень швидкості кровотоку по ЗСА, ВСА и СМА (р<0,05). Відзначено, що у хворих на ХП без АГ відбувається поступове зниження швидкості кровотоку на протязі 5-8 років від дебюту захворювання, в той час як у хворих на ХП з АГ швидкість кровотоку значно знижена уже в початкових стадіях хвороби, а в подальшому продовжує залишатись на більш низькому рівні порівняно з хворими без АГ (р<0,01).

Патогенетично значуща корекція гемодинамічних порушень у хворих на ХП з АГ була проведена за допомогою курсового лікування препаратом ніцерголін (серміон) у 32 пацієнтів середнього та похилого віку зі стадією захворювання 1,5-3,0 (по Хен-Яру), тривалістю 6,0±1,2 років. Ніцерголін, як альфа-адреноблокатор і непрямий активатор обміну ДА, призначався в  дозі 30 мг/добу протягом 25 днів на фоні базисної протипаркінсонічнолї терпаії. В результаті проведеного лікування спостерігалось зниження сумарного моторного балу UPDRS_III з 45,3±2,0 до 39,4±1,2 (р <0,05), нормалізація швидкості кровотоку по ЗСА і НБА, що можна розглядати як ознаку компенсаторної регуляції гемодинаміки і можливості застосування ніцерголіну (серміону) в патогенетичній терапії ХП у хворих з супутньою АГ.

Клініко-генеалогічні особливості хвороби Паркінсона. В епідеміологічних дослідженнях показано вдвічі більшу імовірність отримати ХП у родичів хворих порівняно  з контролем  [A.Elbaz et al., 1999; H.Hattori et al., 2003], при цьому для визначення генетичного внеску в розвиток ХП застосовувались і поодинокі близнюкові дослідження. В ході даного дослідження уточнювалась наявність спадкового фактору у виникненні ХП, встановлювався тип успадкування в родинних випадках захворювання, проведено аналіз  внутрішньородинних клінічних особливостей  ХП, показані діагностичні можливості ЕМГ для прогнозу розвитку ХП у осіб з групи ризику.

Проведено клініко-генеалогічне обстеження 52 родин, в яких ХП діагностована у пробандів і де , за даними анамнезу, рівномірно зустрічались випадки аутосомно-домінантного (23 хворих) і спорадичного (22 хворих) випадків виникнення захворювання. 

Більшість обстежених пробандів були у віці 50-72 років з тривалістю захворювання від 3-х до 15 років. У хворих на ХП з аутосомно-домінантним типом спадковості відзначались більш "молодий початок" хвороби, перевага акінетико-ригідного синдрому, що вважається клінічно і прогностично менш сприятливим.

У родичів хворих на ХП при клінічному огляді в 46,8% випадків визначались окремі ознаки екстрапірамідної недостатності, підтверджені при ЕМГ обстеженні присутністю І-ІІІ типу біоелектричної активності м'язів, який розглядався як "умовно екстрапірамідний".

Так, якщо при ЕМГ спокою визначався в 79,2±2,4% випадків I тип і в  20,5±1,6% випадків I-III типи біоелектричної активності м'язів, що при функціональній ЕМГ з максимальним розгинанням і згинанням передпліччя  різко зростала частота випадків I-III типу до рівня "залпової" активності, яка реєструвалась в 62,6±2,9% спостережень (р < 0,01). В цих випадках позитивний ЕМГ-тест вважали непрямим підтвердженням аутосомно-домінантного успадкування екстрапірамідного типу ЕМГ-активності у родичів першого ступеня спорідненості, яких зараховували до групи ризику з рекомендацією подальшого клінічного спостереження.

На моделі близнюкових досліджень перспектива клініко-ЕМГ діагностики генеалогічних особливостей  при  ХП простежувалась більш виразно. Під нашим спостереженням знаходились дві пари (жіноча і чоловіча) монозиготних близнюків. Встановлено, що у здорового близнюка наявні ЕМГ-ознаки екстрапірамідщної недостатності, які співпадають зі сторонністю гемісиндрому паркінсонизму у хворого со-близнюка.

Ризик розвитку ХП можливий при зміні структури теломер, які відіграють важливу роль в захисті хромосом від деградації при старінні і залежних від віку хворобах  [В.В.Фролькис, 1998; R.Cawthon et al., 2003]. Обстежено 15 хворих на ХП віком 50-73 років зі стадією хвороби 1,5-3,0, середнім віком дебюту хвороби 45,4±1,6 років, тривалістю захворювання 4,5±3,2 років і 12 клінічно здорових людей відповідного віку (контроль).

Встановлено, що у хворих на ХП довжина теломер (як індивідуальна, так і в цілому по групі) вірогідно менша, ніж у контролі (р<0,01). Вимірювання довжини теломер у хворих на ХП середнього і похилого віку не виявило вірогідних вікових відмінностей, що підтверджує принципове положення про те, що тяжкість перебігу ХП визначаєтсья не стільки віковим фактором, скільки вираженістю (стадією) нейродегенеративного процесу. Аналіз взаємозв'язку клінічних проявів вираженості акінезії і ригідності у хворих на ХП з довжиною теломер  показав наявність високовірогідної негативної кореляції (r=-0,761) між цими показниками. Можна гадати, що отримані результати дають підставу рекомендувати методику визначення довжини теломер, як найбільш раннього предиктора доклінічної стадії ХП у осіб, які входять до групи ризику, що складається з родичів хворих.

Нейропсихологічні порушення при хворобі Паркінсона.  До немоторних симптомів ХП належать когнітивні розлади, депресія, тривожність, які здійснюють значний вплив на клінічний перебіг захворювання. Взаємовідносини рухових і когнітивних порушень,  особливості їх проявів у хворих на ХП сприяють визначенню відносного внеску дофамінергічних і недофамінергічних нейрональних систем в патогенетичні механізми розвитку когнітивних розладів. У 105 хворих на ХП (46 чоловіків, 59 жінок) віком 40-76 років зі стадією захворювання 1,5-3,0 (за  Хен-Яром) проаналізовані кореляційні взаємовідношення між показниками рухових і когнітивних функцій.  Встановлено, що рухові порушення за показником сумарного балу UPDRS варіювали від 21 до 77  (46,6±1,3), бали II розділу – від 4 до 21 (11,4±0,4) і III розділу – від 14 до 56 (33,8±0,9). УНХ, яка є показником функціональної активності структур головного мозку, відповідальних за підготовку до руху, негативно корелювала (r=0,30, р<0,05) зі ступенем порушення пози і постуральної стабільності, що може бути зумовлено участю у формуванні УНХ нейрофізіологічних механізмів, які забезпечують координаційну м'язеву взаємодію. Площа УНХ мала вірогідний негативний зв'язок з трьома клінічними показниками: етапністю терапії  (r=0,30, p<0,01), тривалістю хвороби і тривалістю лікування  (r=0,25, p<0,05). Високий середній бал шкали MMSE (28,01±0,21) у переважної більшості хворих корелював з даними UPDRS-I  (p<0,01) і з віком хворих (r=-0,35), стадійністю ХП, тривалістю і типом лікування і віком дебюту захворювання  (p<0,05). Латентний період когнітивного потенціалу Р₃₀₀ (342,8±3,4 мс у хворих на ХП і  321,1±9,6 мс в контролі) мав зв'язок з сумарним балом MMSE (r=-0,37, p<0,01) і з UPDRS-I  (p<0,05).

Встановлено відсутність кореляційного зв'язку між даними мнестичної шкали MMSE і  шкали UPDRS, які характеризують ступінь екстрапірамідних рухових порушень. Параметри когнітивного потенціалу Р₃₀₀ також не були пов'язані з вираженістю моторних розладів, але знаходились у вірогідній (p<0,05) залежності від ступеня тяжкості захворювання і віку до початку ХП. Наявний вибірковий зв'язок (p<0,05) показників когнітивних функцій з UPDRS-III (пункти 18 і 30), які відображають тяжкість порушень мови і постуральної стабільності, що підтверджує концепцію про недофамінергічний  генез немоторних симптомів при ХП [G.Levy, 2000; В.В.Захаров и соавт., 2003]. Вірогідна залежність ступеня когнітивних порушень від етапності протипаркінсонічної терапії (долеводопної, леводопної) та тривалості лікування з найбільшою імовірністю свідчать на користь негативного впливу дофамінергічної терапії на когнітивні функції.

Результат дослідження когнітивних функцій у хворих на ХП були співставлені з нейровізуалізаційними діагностичними критеріями церебрального атрофічного процесу на МРТ-зображенні. Основними структурними змінами при МРТ-дослідженні у 96 хворих на ХП були конвекситальна атрофія кіркових ділянок мозку, зміни судинного характеру по типу лейкоареозу і розширення периваскулярного простору, незначне розширення бічних шлуночків. Неускладнена деменцією церебральна атрофія, яку виявили у 45,8% хворих, не досягала помірного і вираженого ступеня. Лише у 17 із 24 хворих з деменцією (70,8% випадків), яку об"єктивізували за допомогою шкали MMSE, UPDRS-I і тесту Лурія, відмічали помірну атрофію у скроневій і потиличній ділянках мозку у порівнянні з даними МРТ у хворих без деменції. Загальна сума балів за "Шкалою оцінки МРТ-змін для атрофії головного мозку при ХП [О.С.Левин , 2003; Fazekas F. et al., 1993] була вірогідно вищою (8,5±0,5 бали), ніж у всіх обстежених хворих на ХП без деменції (3,6±0,4 бали), р<0,01. Порівнюючи МРТ-зміни у хворих на ХП з деменцією і групи хворих, які мали аналогічну ступінь рухових порушень за шкалою Хен-Яра (2,9±0,5 стадія у 24 хворих з деменцією та 2,7±0,4 стадія у 23 хворих без деменції), виявилося, що ступінь атрофічних змін головного мозку у них не відрізнялась і складала 8,5±0,5 бали і 7,3±0,4 бали відповідно (р<0,05). Вірогідними у цих двох групах хворих були лише відмінності ступеня атрофічних змін у скроневій і потиличній корі (р<0,05). Слід гадати, що сам факт наявності церебральної атрофії, за даними МРТ, не є визначальним для перспективи розвитку деменції при ХП, а більше значення має ступінь і локалізація атрофії.

Не відзначено впливу судинних змін, які виявляють при МРТ-дослідженні головного мозку на ефективність базисної протипаркінсонічної терапії у хворих на ХП по відношенню до гіпокінезії, ригідності і тремора спокою. В анамнезі у більшості хворих з лейкоареозом (75,2%  випадків) та іншими ознаками ураження головного мозку судинного генезу відзначалась артеріальна гіпертензія, а подібні МРТ-зміни частіше зустрічались на пізніх стадіях ХП.

Виявлені лімітуючі ланки регуляції когнітивних процесів при ХП стали підставою для застосування піритинолу (енцефаболу) – препарату з ноотропною та нейропротекторною активністю у вигляді курсового лікування у 30 хворих на ХП віком 49-74 років і тривалістю хвороби 5,02±1,6 років в дозі 600 мг/добу спостерігалось вірогідне поліпшення короткочасної  (з 34,5±1,25 до 37,2±1,8 балів, р<0,01) та довготривалої (з 37,34±0,31 до 41,53±1,8, р<0,05) пам'яті. Латентний період когнітивного потенціалу Р₃₀₀ знижувався на 19,4±4,1 мс (р<0,001), середня амплітуда УНХ зростала на 2,5±0,5 мкВ (р<0,001), тривалість – на 32,9±15,6 мс (p<0,05). Слід вважати, що препарати з ноотропною активністю поліпшують функціональну активність мозку і є патогенетично значущими в комплексному лікуванні хворих на ХП.

Одним з провідних немоторних симптомів при ХП була депресія. Виявлено три ступеня вираженості депресивних розладів серед 96 хворих на ХП віком 44-72 років при тривалості хвороби 6,6±1,8 років: легка (у 28% хворих), помірна (у 40% хворих) і виражена (у 32% хворих). Не встановлено вірогідної залежності між ступенем вираженості депресивних розладів і стадією ХП. У 54.5% хворих депресивні прояви спостерігались у перші три роки хвороби. Застосування у цих хворих трициклічного антидепресанту тіанептина (коаксила) виявилося патогенетично значущим. Курсовий прийом препарату в дозі 37,5 мг/добу протягом 4-х тижнів на тлі базисної протипаркінсонічної терапії призводив до поліпшення фону настрою, підвищенню мотивації до розширення денної активності, що відображувалось у позитивному зрушенні показників шкали CGI на 8,0±3,3% (р<0,05). Високовірогідно знижувались прояви внутрішньої напруги, пригніченості, песимізму, поліпшувалась концентрація уваги (р<0,01).Хороша переносимість препарату дає можливість рекомендувати тривале його застосування на фоні КПТ хвороби Паркінсона на всіх стадіях клінічного перебігу хвороби.

Взаємовідносини функціональної активності головного мозку і клінічних особливостей перебігу хвороби Паркінсона за даними багатокомпонентного аналізу. Сучасні аспекти вивчення патогенезу ХП базуються на співставленні клінічних симптомів захворювання з особливостями структурно-функціональної організації інтегративної діяльності мозку, яка формує фундаментальні механізми дизрегуляційних порушень на рівні корково-підкоркових зв'язків, які, у свою чергу, визначають ступінь вираженості нейродегенеративного процесу у мозку хворого. Слід вважати, що різноманітність типових варіантів клінічного перебігу і прогнозу ХП як нозології, може визначатися сукупністю індивідуальних параметрів функціональної активності головного мозку кожного хворого у багатокомпонентну систему оцінки зв'язків між церебральним метаболізмом, гемодинамікою, біоелектричною активністю і нейропсихологічними особливостями у багатьох хворих на ХП.

Проведено комплексне клініко-функціональне дослідження 117 хворих на ХП середнього і похилого віку по програмі "метаболізм-функція". За даними ¹Н МРС порушення вмісту церебральних метаболітів виявлено у 107 хворих на ХП, що становило 90,6% спостережень. Відзначено зниження, порівняно з контролем, рівня N-ацетиласпартату (NAA) до 10,46±0,54 ммоль/кг і підвищення концентрації холіну  (Cho) до 2,62±0,17 ммоль/мг в чорній субстанції (ЧС), які призвели до вірогідного зниження  (р<0,05) співвідношення NAA/Cho до 1,36±0,09.

На початкових стадіях ХП вірогідні метаболічні зрушення  спостерігались лише в ділянці ЧС, де відзначено зниження співвідношення NAA/Cho до 1,72±0,61 (р<0,05) при відсутності різниці при формуванні клінічних гемісиндромів.

При прогресуванні ХП локалізація метаболічних порушень розширювалась на інші топічні ділянки мозку. Так, при появі постуральної нестійкості спостерігалось зниження співвідношення NAA/Cho до 1,24±0,52, NAA/Cr – до 1,55±0,56, з"являються  в лентикулярних ядрах (ЛЯ). Найбільш виражені зміни співвідношень NAA/Cho (1,56±0,39) і Cho/Cr (1,51±0,32) спостерігались у контрлатеральних ЛЯ у найбільш ураженій півкулі, що на пізніх стадіях ХП  може опосередковано відображати більшу втрату кількості нігростріатних ДА-нейронів в цих ділянках головного мозку. У хворих на ХП, ускладнену деменцією, були виявлені виражені зміни співвідношень NAA/Cho і NAA/Cr у потиличній (СРГМ) і тім'яній ділянках (р<0,01),  що становило 1,24±0,37 і 1,38±0,44 відповідно. У частини хворих виявлявся інтенсивний сигнал ліпідів  (Lip) в проекції гіпокампу і в ЧС у 30,1% і 24,7% спостережень, і, що у сполученні з інтенсивністю сигналу Cho, відображало дві сторони процесу, який свідчить про руйнування фосфоліпідного шару мембран нейронів, властивого нейродегенеративному процесу в базальних гангліях. Більш низька інтенсивність сигналу Cho в ЧС (37,7±2,7) і гіпокампі  (44,7±3,1) спостерігалась у пацієнтів, у яких реєструвався сигнал Lip. Така ж тенденція простежувалась у гіпокампі, коли наявність у цій структурі сигналу Lip відповідало більш низькій інтенсивності піку Cho (до 46,3±3,1), а в ЧС – до 40,3±3,4 (р<0,01). При наявності сигналу Lip в гіпокампі, інтенсивність Cho негативно корелювала з загальним ХС в плазмі крові (r=-0,33) і ТГ (r=-0,35). У хворих на ХП при виявленні Lip в ЧС наявний позитивний їх зв'язок з Апо-В (r=0,35). У 51,6% обстежених хворих на ХП серед спектрів церебральних метаболітів реєструвався сигнал лактата (Lac), який в нормі, як і сигнал Lip, не спостерігався. Виявлено кореляцію між рівнем Lac в ЧС і ХС ЛПВЩ (r=-0,44) і КА (r=0,65), тобто більш виражена дисліпопротеїнемія сполучалась і відображала низьку інтенсивність сигналу Cho в мозку. При аналізі взаємовідносин між показниками церебрального метаболізму, когнітивним потенціалом Р₃₀₀ і УНХ, яка являє собою варіант моторного потенціалу, встановлено негативну кореляцію між УНХ і співвідношенням NAA/Cr, причому у лівій півкулі виявляється вірогідний зв'язок цих показників у скроневій  (r=-0,31), тім'яній (r=-0,42), потиличній (r=-0,27) ділянках, в гіпокампі (r=-0,33) і ЧС (r=-0,31). Слід вважати, що отримані результати свідчать про роль метаболізму мозку у формуванні центральних механізмів моторних реакцій, топічною ділянкою для яких є тім'яна. Наявність більш жорсткого кореляційного зв'язку показників для лівої півкулі поєднується з частотою переваги правостороннього гемітипу паркінсонічного синдрому в дебюті ХП, який спостерігався у 62,5% обстежених пацієнтів.

Показник NAA/Cho корелює з площею УНХ тільки у хворих, які знаходяться на долеводопному етапі лікарської терапії (r=-0,29). Співвідношення NAA/Cr і площа УНХ вірогідно корелюють у хворих на ХП на обох етапах лікування, що свідчить про значимість метаболічних зрушень на рівні NAA, який є маркером функціональної активності нейронів, виконуючи протекторні і антитоксичні функції на фоні патогенетично значущої терапії [P.J.Pouwels, J.Frahm, 1998].

Нами була сформульована гіпотеза про можливості зв"язку зменшення вмісту метаболітів в ділянці гіпокампу і поясної звивини з ризиком розвитку деменції у хворих на ХП. В дослідженні прийняли участь 15 хворих на ХП без ознак деменції (середній вік 58,9±2,2 років) і 12 практично здорових осіб відповідного віку. При оцінці когнітивних функцій за шкалою MMSE рівень ментальності у цих хворих становив 28-30 балів, що відповідало абсолютній нормі.

При волюметричному дослідженні об'єму різних сегментів і сумарного об'єму гіпокампу і вмісту в цій структурі основних церебральних метаболітів (NAA, Cr, Cho) і співвідношень NAA/Cr, Cho/Cr встановлено, що при відсутності вираженої атрофії серединних структур гіпокампу спостерігаєтсья вірогідне зниження співвідношення NAA/Cr в ділянці поясної звивини порівняно зі значеннями в контрольній групі. Подібна тенденція до зниження NAA/Cr аналогічна раніше виявленій для пацієнтів з хворобою Альцгеймера (ХА) [K.Kantarci et al., 2002], що підтверджує припущення про існування єдиних механізмів формування когнітивних порушень при нейродегенеративних захворюваннях, таких як ХА і ХП. Слід гадати, що регіональні значення NAA/Cr можуть бути використані для прогнозу розвитку деменції у пацієнтів з ХП.

Клінічно значущими є дані про метаболізм головного мозку хворих на ХП, отримані при порівняльній оцінці ефективності препаратів на початкових етапах лікування. Результати порівняння концентрацій метаболітів і відношень інтегральних інтенсивностей відповідних сигналів в МР-спектрах класифіковані нами як первинний метаболічний ефект терапії. Препаратами порівняння були наком (леводопа/карбідопа) и сталево (леводопа/карбідопа/ентакапон), які призначались хворим на ХП в режимі леводопа-тесту. При застосуванні препарата сталево відбувалось збільшення абсолютної концентрації NAA в ЧС (від 10,46±0,59 мМоль/кг до 11,03±0,60 мМоль/кг) і в ділянці гіпокампу (від 9,5±0,2 мМоль/кг до 10,41±0,2 мМоль/кг) при р<0,05. В тих же ділянках мозку відзначалось збільшення концентрації Cr від 7,07±0,65 мМоль/кг до 8,13±0,60 мМоль/кг і від 6,56±0,2 мМоль/кг до 9,9±0,2 мМоль/кг відповідно, а також зниження інтенсивності сигналу Cho в ділянці гіпокампу від 3,1±0,2 мМоль/кг до 2,64±0,12 мМоль/кг (р<0,05). Зміни абсолютної концентрації метаболітів на тлі лікування препаратом леводопа/карбідопа в усіх обстежених ділянках мозку були менш вираженими. Первинний метаболічний ефект терапії з застосуванням леводопавміщуючих препаратів полягає в зростанні концентрації NAA, Cr при одночасному зменшенні концентрації Cho, які були найбільш суттєвими на ділянці ЧС і гіпокампі. Ступінь відносних змін в групі пацієнтів, які приймали сталево, вище, порівняно з тими, що спостерігались у пацієнтів, які приймали леводопу/карбідопу.

Беручи до уваги відоме положення про зв'язок метаболізму мозку з церебральною гемодинамікою [С.М.Кузнецова и соавт., 2004; В.И.Скворцова  и соавт., 2006] проведено кореляційний аналіз стану мозкового кровообігу у хворих на ХП з інтегральною інтенсивністю основних церебральних метаболітів. Виявлено негативну кореляцію між гемодинамікою в СМА і абсолютною концентрацією NAA у скроневій, тім'яній, потиличній ділянках і гіпокампі (р<0,05), а також рівнем кровотоку в НБА и абсолютною концентрацією Cho в потиличній ділянці і ЧС (р<0,05), позитивна кореляція між співвідношенням NAA/Cr і гемодинамікою в ОА (р<0,05).

Тісний, високовірогідний зв'язок рівня церебральної гемодинаміки з основними клінічними проявами рухових і немоторних порушень при ХП спостерігався у хворих з супутньою АГ і стосувався стану мнестичних функцій, які визначаються за шкалою MMSE (r=0,40), тривалості хвороби (r=-0,61), ступенів вираженості основних симптомів ХП за даними UPDRS-I (r=-0,48), UPDRS-II (r=-0,40), UPDRS-Σ (r=-0,53), стадійності захворювання (r=0,44).

Результати проведених комплексних досліджень за програмою "метаболізм-функція" дали можливість визначити чотири варіанти прогнозу перебігу ХП, які отримали умовні назви: оптимальний, невизначений, негативний і екстремальний. Головними компонентами, які формують варіанти прогнозу, були: вираженість клінічних симптомів ХП (UPDRS), тривалість хвороби і лікування, вік дебюту захворювання, стан церебрального метаболізму за вмістом Cho і співвідношенням NAA/ Cr в ЧС, рівень мозкового кровообігу і наявність деменції.

Принципи компексної патогенетичної терапії хвороби Паркінсона. Згідно зі стратегічною метою патогенетичного лікування ХП терапія цього захворювання має бути комплексною на всіх стадіях розвитку, у зв'язку з чим обгрунтовано введення поняття етапності лікування. Етапність лікування ХП визначалась хронічним прогресуючим характером перебігу захворювання, стадійністю нейродегенеративного процесу і етапністю диспансерного спостереження за хворими на ХП від моменту первинного звертання до подальших планових візитів у спеціалізований центр з метою лікарської оцінки клінічного перебігу захворювання і адекватності призначеної схеми лікування. Вибір препарату І етапу лікування у первинного хворого (так зван. parkinsonism de novo) здійснювався послідовним титруванням протипаркінсонічних препаратів долеводопного рівня під контролем їх ефективності по даним ЕМГ, з урахуванням індивідуальної переносності (толерантності) препаратів, віком хворого і тривалості захворювання.

Алгоритм КПТ хвороби Паркінсона відображає етапний підхід до вибору окремих класів протипаркінсонічних препаратів в систему КПТ на різних стадіях перебігу захворювання у пацієнтів різного віку. На І (долеводопному) етапі КПТ, який відповідає 1,0-2,0 стадії ХП, важливим критерієм для планування схеми лікування є вік хворого, що особливо важливо, якщо лікування передбачається починати препаратами леводопи. На ранніх стадіях ХП у 46% хворих КПТ І етапу була достатньою протягом 4-5 років. Первинна терапія у хворих середнього віку починалась за допомогою агоністів ДА-рецепторів у сполученні з блокаторами глутаматних рецепторів і інгібіторами МАО-Б.

При погіршенні функціонального стану хворого на ХП, що відповідає 2,5-3,0 стадіі захворювання починали II (леводопний) етап КПТ. Леводопа-вміщуючі засоби (ЛВЗ) були препаратами першого вибору, як основа подальшої КПТ, у хворих з дебютом ХП після 60 років.

На фоні препаратів І етапу ЛВП застосовувались після індивідуально підібраних добових доз, які не перевищували 500 мг/добу. На II етапі лікування позитивний ефект в КПТ здійснювали препарати з антиапоптозною дією (церебролізин) і ендотелій-стабілізуючі засоби (екстракт гінкго білоба), які сприяють нейропротекції ДА-нейронів нігростріатума і поліпшенню транспорту базисних протипаркінсонічних препаратів через ГЕБ.

Застосування КПТ в умовах тривалого, довічного лікування ХП дозволяло уповільнити  прогресування захворювання і на максимальний час зберегти функціональні можливості повноцінного самообслуговування і якості життя у хворих.

Якість життя і психо-соціальна адаптація хворих на хворобу Паркінсона. Кількісна оцінка якості життя хворих на ХП за допомогою спеціалізованого опитувальника – шкали самооцінки соціальної адаптації (ШССА) була проведена в трьох сферах життєдіяльності хворого – суспільно-трудовій (професійній), сімейно-побутовій і сфері самообслуговування. Встановлено, що суспільно-трудова діяльність була збережена у 19% хворих, активність у сімейно-побутовій сфері у 16,4% спостережень, збереження самообслуговування виявлено лише у 40,5% випадків. При аналізі рівня соціальної дезадаптації хворих на ХП розрізняли 5 ступенів вираженості цього показника. Тільки у 11,2% хворих встановлено 1-й ступінь соціальної дезадаптації, що відповідало збереженій трудовій діяльності на фоні початкового ступеня вираженості клінічних симптомів ХП і спостерігалось при 1,0 стадії хвороби. 2-й ступінь – часткова соціальна дезадаптація встановлена у 31,9% спостережень і була характерна для пацієнтів з 1,5-2,0 стадією ХП. Помірна соціальна дезадаптація (3-й ступінь) виявлена в 38,8% випадків при важкості хвороби 2,5-3,0. Виражена соціальна дезадаптація, що відповідало 4-му і 5-му ступеню, виявлялась у 18,1% випадків, причому у більшості цих хворих були виразні мнестико-інтелектуальні порушення. Гірші показники соціальної адаптації спостерігались у хворих з перевагою в клінічній картині захворювання акінезії порівняно з хворими, у симптоматиці яких домінував тремор і ригідність. У міру старіння хворих спостерігалось відносне зниження (р<0,05) показників якості життя, що корелювало з прогредієнтністю перебігу ХП і поєднаними когнітивними порушеннями.

Значний вплив на якість життя хворих на ХП здійснювала адекватна, ефективна патогенетична терапія. у пацієнтів, які лікувались комплексом амантадин-холіноблокатори, віздначено вірогідне поліпшення якості життя в усіх сферах життєдіяльності, що відповідало зменшенню ступеня інвалідизації з 74,2±5,2 до 51,4±4,4 балів за шкалою UPDRS-III (p <0,01). Суттєвий вплив на життєдіяльність хворих на ХП здійснювала терапія леводопа-вміщуючими засобами, при якій показники шкали ШССА корелювали із зниженням вираженості рухових порушень за даними UPDRS-III з 116±6,9 до 82,3±5,6 балів (p <0,01). Значний вплив на стан соціальної адаптації здійснювали супутні тривожно-депресивні розлади. За даними спеціалізованого опитувальника PDQ-39 встановлено кореляцію всіх пунктів цієї шкали за стадією ХП , що високовірогідно визначалось для субшкал, які відображають стигматизацію (r = 0,51, p < 0,001), денну активність (r = 0,58, р < 0,001) і емоційність хворих (r = 0,41, р < 0,001).

Показники самооцінки соціальної адаптації були кращі у хворих з дрижальною формою ХП, дезадаптація зростала у хворих старших за 60 років, при цьому в меншій мірі знижувались показники самообслуговування порівняно з показниками трудової і соціально-побутової активності.

ВИСНОВКИ

1. В дисертації представлено теоретичне обгрунтування і нове вирішення актуальної проблеми підвищеня ефективності патогенетичної терапії хворих на хворобу Паркінсона на основі комплексного діагностичного підходу до оцінки клінічного перебігу захворювання, його зв'язку з результатами лікування на різних стадіях розвитку і медико-соціальними факторами інвалідизації, розробленого алгоритму діагностики і лікування ХП і принципів етапної патогенетичної терапії захворювання.

2. Порівняльний аналіз ефективності основних класів протипаркінсонічних препаратів в умовах багаторічного комбінованого їх застосування і при лонгітудинальному спостереженні показав, що терапія леводопа-вміщуючими препаратами викликає явища клінічного патоформорфозу основних симптомів ХП, які проявляються лікарськими дискінезіями, виснаженням ефекту разової дози, моторними флюктуаціями, частота яких зростає при збільшенні ступеня тяжкості захворювання, віку хворого, тривалості хвороби і тривалості лікування. Препарат першого вибору в початковій схемі лікування визначається відповідно до віку хворого на початок хвороби, тривалістю захворювання і стадійністю ХП.

3. Значний вплив на особливості клінічного перебігу ХП здійснюють коморбідні захворювання – цукровий діабет 2 типу і артеріальна гіпертензія. При ХП відбувається поглиблення характерного для процесу старіння зниження толерантності до глюкози, яке поєднується з дисліпопротеїдемією, особливо у хворих на ХП з ЦД 2 типу, що є ризиком розвитку судинної патології. Агоністи ДА-рецепторів є препаратами вибору для диференційованої терапії у хворих на ХП з порушеною толерантністю до глюкози на всіх стадіях перебігу захворювання.

У хворих на ХП без АГ відзначаєтся поступове зниження швидкості мозкового кровотоку протягом 5-8 років від дебюту захворювання, а при супутній АГ  вірогідне зниження швидкості мозкового кровотоку реєструється вже в початкових стадіях захворювання. Патогенетично значущими препаратами для корекції гемодинаміки у хворих на ХП з АГ є альфа-адреноблокатори, які сприяють регуляції нейромедіаторного балансу.

4. Немоторні симптоми при ХП (когнітивні порушення, депресія) суттєво ускладнюють перебіг захворювання. Встановлено відсутність кореляційних зв'язків між показниками когнітивних функцій (балами мнестичної шкали MMSE, латентним періодом Р₃₀₀) і вираженістю екстрапірамідних рухових порушень.

Вираженість когнітивних порушень не залежить від тривалості ХП, але пов'язана з віком на початок захворювання. Виявлено лінійну залежність між ступенем когнітивних розладів, порушеннями мови і постуральною стабільністю.

Депресивні розлади у хворих на ХП переважають у перші три роки хвороби  (54,5%), значно зменшуютсья зі збільшенням тривалості захворювання.

5. При клініко-генеалогічному аналізі родин хворих на ХП встановлені аутосомно-домінантний (у 76,6% випадків) і аутосомно-рецесивний (у 23,4% випадків) типи успадкування захворювання. Нейрофізіологічним критерієм визначення можливості успадкування ХП від пробанду до родичів 1-го ступеня спорідненості можна вважати ЕМГ-ознаки субклінічної екстрапірамідої недостатності, які реєструютсья в 46,8% випадків і можуть розглядатися як фактор ризику розвитку ХП.

У клінічно здорових пацієнтів, котрі мають брата чи сестру близнюка, виявляютсья ЕМГ-ознаки екстрапірамідної недостатоності, які співпадають зі сторонністю гемісиндрому  паркінсонізму у хворого близнюка.

Скорочення довжини теломер є найбільш раннім предиктором доклінічної стадії ХП. Довжина теломер має негативний кореляційний зв'язок (r=-0,761) з акінезією і ригідністю.

6. У хворих на ХП виявлено виражені зміни вмісту основних церебральних метаболітів (NAA, Cr, Cho) за даними показників in vivo ¹Н МРС, що дозволяє при їх визначенні значно скоротити тривалість "діагностичної фази" при оцінці взаємовідносин клінічного перебігу захворювання з функціональною активністю головного мозку.

На початкових стадіях ХП спостерігається зниження співвідношення NAA/Cho в ЧС. При прогресуванні ХП розширюється локалізація метаболічних порушень: при постуральній нестійкості знижуєтсья співвідношення NAA/Cho і Cho/Cr  як в ЧС, так і в проекції лентикулярних ядер. Найбільш виражені зміни NAA/Cho і Cho/Cr відбуваютсья у контрлатеральній півкулі відносно клінічного гемісиндрому паркінсонізму.

У хворих на ХП вміст Cho в ЧС сутєво вищий, а NAA – нижчий порівняно з клінічно здоровими людьми похилого віку.

Негативна кореляція між вмістом Cho і Lip в структурах гіпокампу і ЧС та концентрацією атерогенних ліпідів крові є предиктором формування супутнього церебрального атеросклерозу.

7. Регіональні розбіжності співвідношень NAA/Cr в ділянці гіпокампу є біохімічним маркером ризику розвитку деменції у хворих на ХП. У недементних хворих з ХП при відсутності вираженої атрофії серединних структур гіпокампу спостерігається зменшення відношення NAA/Cr в ділянці поясної звивини. У недементних хворих з ХП середнього віку відсутня кореляція між атрофією гіпокампу, значеннями Cho/Cr, і абсолютною концентрацією NAA, Cr, Cho.

8. Метод іn vivo ¹Н МРС дозволяє оцінювати первинний метаболічний ефект різних леводопа-вміщуючих препаратів. Збільшення концентрації NAA і Cr і зменшення Cho в ЧС, серединних структурах гіпокампу, порівняно з іншими ділянками головного мозку, є маркером фармакотерапевтичної активності леводопи.

9. Для хворих на ХП похилого віку характерно зниження мозкового кровотоку в усіх судинних басейнах і негативна кореляційна залежність між віком дебюту захворювання, стадійністю ХП і гемодинамічними порушеннями.

Встановлено зв'язок між моторним потенціалом УНХ, концентрацією Cho в ЧС, мозковим кровотоком в басейні НБА і порушеннями когнітивних функцій, що свідчить про роль адекватної гемодинаміки і церебрального метаболізму в процесах навчання, уваги і екстрапірамідної регуляції моторики.

10. Згідно зі стратегічною метою патогенетичного лікування хвороби Паркінсона, фармакотерапія цього захворювання має бути  комплексною на всіх стадіях його розвитку. Алгоритм комплексної патогенетичної терапії (КПТ) ХП відображає принцип етапності до включення окремих класів протипаркінсонічних препаратів у схему КПТ для хворих різного віку згідно з типовими варіантами клінічного перебігу захворювання. КПТ передбачає індивідуальний підхід до перспективної тактики лікування кожного хворого з клініко-ЕМГ оцінкою біодоступності препаратів.

11. На якість життя хворих на ХП впливають психо-соціальна дезадаптація у професійно-трудовій, сімейно-побутовій сферах і у здатності самообслуговування, пов"язані з прогредієнтністю клінічного перебігу захворювання і ефективністю КПТ. Показники самооцінки соціальної адаптації більш досконалі у хворих з дрижальною (тремтючою) формою ХП, прогностично сприятливішою ніж акінетико-ригідна. Ступінь соціальної дезадаптації хворих на ХП тісно зв"язана з тривалістю хвороби, вираженістю супутніх тривожно-депресивних розладів і когнітивних порушень.