КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ КОМБІНОВАНОГО ЗАСТОСУВАННЯ СТАТИНІВ ТА ГЕПАТОПРОТЕКТОРІВ У ХВОРИХ НА СТАБІЛЬНУ СТЕНОКАРДІЮ, ВРАХОВУЮЧИ ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН ПЕЧІНКИ

Краткое содержание

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 190 хворих на ССН ІІ-ІІІ ФК відповідно до критеріїв Канадської асоціації кардіологів та 30 практично здорових осіб.

У дослідження не ввійшли хворі в перші 4 місяці після перенесеного інфаркту міокарда, з порушеннями ритму і провідності, серцевою недостатністю ІІБ-ІІІ за класифікацією М.Д. Стражеско, В.Х. Василенко, а також хворі з супутньою патологією, яка має суттєвий вплив на ліпідний обмін (цукровий діабет, гіпотиреоз, холестаз, хронічна ниркова недостатність, нефротичний синдром).

У 75 хворих відмічено нормальний рівень ЗХС та в 115 осіб - гіперхолестеринемію.

Хворі на ССН з нормальним рівнем ЗХС були розподілені на 3 групи: 1 група - 28 пацієнтів отримували стандартне лікування за виключенням статинів; 2 група - 24 пацієнти отримували стандартне лікування з симвастатином; 3 група - 23 пацієнти отримували лікування, що включало симвастатин та силімариновмісний препарат.

Хворі на ССН із підвищеним рівнем ЗХС були розподілені на 5 груп: 1 група - 25 пацієнтів отримували стандартне лікування за виключенням статинів; 2 група - 23 пацієнти отримували стандартне лікування з симвастатином; 3 група - 22 пацієнти лікували симвастатином та силімариновмісним препаратом; 4 група – 22 пацієнти отримували лікування, що включало аторвастатин, 5 група – 23 пацієнти лікували аторвастатином та силімариновмісним препаратом.

У лікуванні хворих використовували препарат симвастатину – симвакор (природній ліпідзнижуючий препарат вітчизняного виробництва фармацевтичної фірми “Дарниця” (м. Київ) по 20 мг усередину 1 раз на добу ввечері, препарат аторвастатин - сторвас (синтетичний ліпідзнижуючий препарат виробництва фірми “Ranbaxy” (Індія) по 10 мг усередину 1 раз на добу ввечері та силімариновмісний препарат - дарсил (складний лікарський засіб, який містить 0,035г силімарину (у перерахунку на суху речовину та вмісту суми флаволігнанів 65%) вітчизняного виробництва фармацевтичної фірми “Дарниця” (м. Київ) призначали по 1 табл. усередину 3 рази на добу.

 Групи хворих формувались випадковим чином, із врахуванням необхідності дотримання однорідності груп за віком, статтю та клінічними характеристиками пацієнтів. Серед хворих було 137 чоловіків (72,1 %) та 53 жінки (27,9 %). У середньому вік обстежених хворих склав (55,46±5,45) років.

Обстеження хворих проводили на початку включення в дослідження, через 1, 3 та 6 міс встановленого лікування. У вказані терміни проводили весь комплекс клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень.

Клінічне обстеження включало аналіз скарг та анамнезу захворювання, а також загальноприйняте об’єктивне обстеження пацієнтів.

Стан серцевої гемодинаміки вивчали методом ехокардіографії на ехокардіографі “SONOACE-4800” (“Medison”, Korea). Вимірювали кінцевий систолічний та кінцевий діастолічний розміри ЛШ. Вираховували кінцево-діастолічний (КДО) та кінцево-систолічний об’єми (КСО), фракцію викиду (ФВ).

ВЕМ проводили за східцеподібною методикою (О.Й. Жарінов та співавтори, 2006) на велоергометрі “Corival” з реєстрацією ЕКГ в 12 загальноприйнятих відведеннях на апараті Heart Screen 112 D. Здійснювали безперервне ступінчасто зростаюче навантаження: початкова потужність складала 25 Вт (150 кгм/хв) із збільшенням на 25 Вт на кожному наступному рівні. Тривалість педалювання на кожній сходинці - 3 хвилини. Навантаження припиняли при появі типового приступу стенокардії середньої інтенсивності, важкої задишки, при досягненні субмаксимальної частоти серцевих скорочень або підвищенні артеріального тиску до 230/120 мм. рт. ст., зміщенні сегменту ST горизонтального чи косонисхідного типу на 1 мм і більше на відстані 0,08 с від точки j. У момент припинення навантаження оцінювали порогову потужність навантаження у Вт, а також вираховували подвійний добуток  в ум. од.

Ліпідний спектр крові характеризували за концентрацією ЗХС в крові хворих, ЛПНЩ,   ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) та тригліцеридів (ТГ), використовуючи набори “Био-Ла-Тест” (“LACHEMA”, Чехія). Активність в крові церулоплазміну, каталази, карбоангідрази та насиченість залізом трансферину, рівень малонового альдегіду та дієнових кон’югатів визначали фотометричним методом. Вміст аргінази в плазмі крові визначали за методом Сніпачо у модифікації В.А. Храмова, реактивами Аrg „LACHEMA” (Чехія) на фотоелектрокалориметрі КФК-2МП. Для визначення каталітичної концентрації холінестерази в плазмі крові використовували ФЕК “Спекорд” та реактиви СHE 50 „LACHEMA” (Чехія). Активність орнітинкарбомоїлтрансферази визначали колориметричним методом Райхарда в модифікації Мреті зі застосуванням реактиву Неслера. Визначення активності сорбітолдегідрогенази проводили спектрофотометричним вимірюванням за зміною ексцинції NAD∙H при 366 нм на одиницю часу. Вміст мікроелементів  у цільній крові досліджували за допомогою атомно-адсорбційної спектрофотометрії.

Статистичну обробку отриманих результатів проводили за допомогою комп’ютерної програми “Statistica for Windows”.

Результати дослідження та їх обговорення. Порівняльний аналіз перебігу ССН в залежності від наявності гіперхолестеринемії показав, що в осіб із підвищеним рівнем ЗХС мали місце більш виражені прояви ангінального болевого синдрому. Кількість нападів та кількість вживаних таблеток нітрогліцерину були значно більшими, ніж в осіб із нормальним рівнем ЗХС. Вказані відмінності були підтверджені й іншими клінічними характеристиками. Зокрема, у переважної більшості хворих із гіперхолестеринемією (70%) мали місце ознаки дифузного кардіосклерозу, перенесеного інфаркту міокарда, хронічної серцевої недостатності та клінічні ознаки периферійного атеросклерозу. Стан скоротливості ЛШ у хворих на ССН з гіперхолестеринемією вказував на більш значні прояви як систолічної, так і діастолічної дисфункції міокарда. Така закономірність констатована за нижчими у хворих цієї групи величинами ФВ (р<0,05) і більшими значеннями об’ємних характеристик ЛШ. Наприклад, КДО у хворих із гіперхолестеринемією склав (178,69±4,02) мл проти (157,20±3,62) мл у групі хворих із нормальним рівнем ЗХС (р<0,001).

Аналізуючи показники ВЕМ відмічено зниження толерантності до фізичного навантаження у хворих на ССН як із нормальним, так і підвищеним рівнем ЗХС, які відображають ФК стенокардії, відповідно II (74,8% хворих) і III (25,2% хворих). Більш значиме зниження порогової потужності та подвійного добутку констатовано у хворих із гіперхолестеринемією (р<0,05).

При аналізі ліпідного спектру в більшості хворих на ССН мало місце порушення ліпідного обміну у вигляді змішаної гіперліпопротеїнемії, а у частини осіб – гіпертригліцеридемії. При цьому, групі хворих із підвищеним рівнем ЗХС були властиві найвищі значення ХС ЛПНЩ (4,44±0,08) ммоль/л і найнижчі показники ХС ЛПВЩ (0,96±0,02) ммоль/л, проти (2,29±0,01) ммоль/л і (1,15±0,02) ммоль/л  відповідно у хворих із нормальним рівнем ЗХС (р<0,001).

Вивчення стану ПОЛ та АОЗ в обстежених групах хворих показало вищі показники інтенсивності ПОЛ і суттєве пригнічення АОЗ у хворих із гіперхолестеринемією.

У хворих на ССН встановлено пору­шення білковосинтетичної, дезінтоксикаційної, депонуючої функції печінки та енергетичного забезпечення гепатоцитів. Відмінності між хворими з різним рівнем ЗХС незначні, однак прослідковується тенденція до глибших зрушень функціо­нального стану печінки при наявності гіперхолестеринемії.

Результати вивчення мікроелементного обміну вказали на суттєве зменшення вмісту в крові таких мікроелементів як заліза, міді, цинку, кобальту у хворих на ССН з гіперхолестеринемією. Напроти, у хворих без гіперхолестеринемії вміст міді та кобальту в крові, навпаки, зростав, а заліза та цинку - зменшувався.

Таким чином, за клініко-патогенетичними змінами хворі на ССН із гіперхолестеринемією є більш складними пацієнтами, в яких мають місце більш суттєві зрушення функціонального стану печінки, мікроелементного обміну, антиоксидантного захисту в каскаді інструментальних і, звичайно, клінічних змін, що обумовлює необхідність розробки нових підходів до лікування.

Застосування ліпідзнижуючих засобів у комплексі стандартної терапії мало ряд позитивних впливів такого лікування на клінічний перебіг ССН, толерантність до фізичних навантажень, динаміку функціональних характеристик міокарда, АОЗ, мікроелементний обмін, ліпідний профіль та неоднозначний вплив на функціональний стан печінки.

Зокрема, застосування ліпідзнижуючих засобів протягом 3 міс призвело до значимого зменшення частоти і тривалості ангінального болю, а в частини хворих і його припинення, що, у свою чергу, дало можливість відмітити значиме зниження кількості вживаних таблеток нітрогліцерину протягом доби.

Вивчення змін показників гемодинамічних характеристик ЛШ у хворих на ССН в процесі ліпідзнижуючої терапії вказувало на підвищення скоротливості міокарду, про що свідчило зростання ФВ як у групах хворих із нормальним рівнем ЗХС, так і в хворих із гіперхолестеринемією (р<0,01). Аналізуючи динаміку показників ЕхоКГ в процесі ліпідзнижуючої терапії, встановлено зниження як КДО, так і КСО у всіх хворих на ССН. При цьому, у хворих із нормальним рівнем ЗХС більш значиме зниження даних показників відмічено через 3 міс терапії симвастатином, відповідно з (169,00±4,11) мл до (147,96±3,58) мл (p<0,001) та з (84,33±4,47) мл до (63,79±3,79) мл (p<0,01). Водночас, у хворих із гіперхолестеринемією відмічено більш значиме зниження цих показників за умов застосування аторвастатину. Терапія аторвастатином сприяла вірогідному зниженню КДО протягом 3 міс терапії з (167,30±4,24) мл до (135,17±3,04) мл, що склало 19,2% (p<0,001). Аналогічно відмічено зниження КСО через 3 міс лікування симвастатином - на 15,4%, (p<0,02) та аторвастатином - на 30,4% (p<0,001).

Застосування в комплексі стандартної терапії симвастатину, незважаючи на нормальний рівень ЗХС, дозволило вірогідно знизити його в межах нормальних значень. Так, якщо на початку лікування концентрація в крові ЗХС складала (4,17±0,03) ммоль/л, то через 3 міс лікування, залишаючись нормальною, вона була на рівні (3,20±0,08) ммоль/л (p<0,001). Аналогічну вірогідну (p<0,001) динаміку відмічено за рівнем ТГ і ХС ЛПНЩ. Найбільш суттєвим було зниження рівня ХС ЛПНЩ через 3 міс лікування симвастатином - 67,3%. При цьому рівень ХС ЛПВЩ збільшився через 1 міс більш, ніж втричі, а через 3 міс майже наполовину (p<0,001). У цілому, слід відмітити, що за наведеними показниками коливання рівня ліпідів у крові в групах хворих на ССН з нормальним вихідним рівнем ЗХС в процесі лікування виходили за межі нормальних значень, хоча, певним чином, були наявні ліпідзнижуючі ефекти терапії.

У групах хворих із гіперхолестеринемією динаміка рівня ліпідів крові чітко залежала від проведення ліпідзнижуючої терапії. Застосування в комплексі стандартної терапії засобів ліпідзнижуючої терапії, як симвастатину, так і аторвастатину, забезпечило поступову корекцію дисліпідемії. Концентрація в сироватці крові ЗХС в групі хворих, що ліковані симвастатином протягом 3 міс, зменшилась на 27,5%, а аторвастатином - на 24,1%. Рівень ТГ знизився, відповідно, на 36,0% (під впливом симвастатину) і 43,7% (при застосуванні аторвастатину). При цьому, концентрація ХС ЛПВЩ зросла через 3 місяці лікування на 82,3% і 66,0%, відповідно, а концентрація ЛПНЩ зменшилась на 48,5% і 44,2% (p<0,001).

У процесі ліпідзнижуючої терапії відмічено її коригуючі впливи на стан ПОЛ і систему АОЗ. Зокрема, встановлено, що у хворих із нормальним рівнем ЗХС в сироватці крові, активність каталази через 1 і 3 міс лікування вірогідно знизилась. У хворих із гіперхолестринемією відмічено  суттєве зниження активності каталази в процесі лікування симвастатином на 18,2% і аторвастатином – на 31,0% (p<0,001).

Вивчення функціонального стану печінки за активністю окремих печінкових ферментів показало, що у хворих як з нормальним, так і підвищеним рівнем ЗХС в крові, які отримували статини, активність холінестерази підвищилась (р<0,001), що свідчить про покращення білковосинтетичної функції печінки.

У хворих із нормальним рівнем ЗХС у крові за умов застосування симвастатину активність сорбітолдегідрогенази зменшилась з (0,636±0,017) од/мл до (0,520±0,004) од/мл, на 18,2% (р<0,001), однак нормалізації не наступило. Більш значиме зменшення активності сорбітолдегідрогенази  відмічено в процесі стандартної терапії без статинів - на 25,9% (р<0,001). Суттєве покращення енергетичної функції печінки вдалось отримати у хворих із вихідною гіперхолестеринемією. При цьому, під впливом терапії аторвастатином активність сорбітолдегідрогенази зменшилась із (0,652±0,011) од/мл до (0,486±0,005) од/мл, на 25,5% (р<0,001), а за умов застосування симвастатину лише на 20,1%.

Дезінтоксикаційна функція печінки, про стан якої судили за активністю аргінази та орнітинкарбомоїлтрансферази, змінювалася неоднозначно. Зокрема, у хворих із нормальним рівнем ЗХС активність аргінази наблизилась до нормальних значень через 3 міс стандартного лікування без статинів. Ліпідзнижуюча терапія симвастатином за умов гіперхолестеринемії найбільш суттєво знижувала активність аргінази з (0,54±0,03) мкмоль/0,1 мл до (0,46±0,01) мкмоль/0,1 мл, (р<0,001). Активність орнітинкарбомоїлтрансферази в таких хворих зросла вище вихідних значень. Терапія аторвастатином протягом 3 міс сприяла вірогідному зниженню активності орнітинкарбомоїлтрансферази з (0,760±0,015) мкг азоту/0,5 мл сироватки до (0,702±0,004) мкг азоту/0,5 мл сироватки, на 7,6% (р<0,001). Стандартна терапія без статинів незалежно від рівня ЗХС знижувала активність орнітинкарбомоїлтрансферази, однак нормалізації її активності вдалось отримати лише у хворих із нормальним рівнем ЗХС в сироватці крові (р<0,01).

Аналізуючи мікроелементний обмін, констатовано, що у хворих на ССН у процесі ліпідзнижуючої терапії симвастатином рівень заліза в крові зростав, особливо у хворих із підвищеним рівнем ЗХС з (415,2±5,9) мг/л до (485,4±2,7) мг/л, (р<0,001), що в свою чергу сприяє покращенню тканинного дихання та усуненню гіпоксії. Не відмічено вірогідної динаміки зростання вмісту заліза за умов застосування аторвастатину (р>0,05). За умов гіперхолестеринемії тривала ліпідзнижуюча терапія сприяла нормалізації вмісту міді в крові, активізуючи окисно-відновні процеси (р<0,001). При цьому, не відмічено суттєвого впливу статинів на рівень міді в крові у хворих із нормальним рівнем ЗХС (вміст міді зріс лише на 2,7% через 1 міс терапії симвастатином (р>0,01). У процесі ліпідзнижуючої терапії у хворих із нормальним та підвищеним рівнем ЗХС вміст цинку в крові вірогідно зріс (р<0,001). Неоднозначні зміни торкались рівня кобальту в крові, який знижувався у хворих із нормальним рівнем ЗХС з (67,8±3,0) мкг/л до (52,8±1,8) мкг/л, (р<0,001) та підвищувався вище рівня здорових за умов гіперхолестеринемії, особливо в процесі лікування аторвастатином з (43,0±1,0) мкг/л до (68,2±1,4) мкг/л (р<0,001).

У групі хворих із гіперхолестеринемією, яких лікували симвастатином із силімариновмісним препаратом протягом 3 міс, КДО зменшився з (154,74±3,21) мл до (126,59±3,35) мл (р<0,001), що склало 18,2% (р<0,001), а КСО, відповідно - з (82,77±4,59) мл до (54,09±2,68) мл, на 34,7% (р<0,001), проти 16,0% та 28,9%, відповідно - за умов лікування аторвастатином із силімариновмісним препаратом, що в цілому супроводжувалося зростанням ФВ з (49,77±1,07)% до (57,59±1,06)% (р<0,01).

Поєднана тарапія статинами з силімариновмісним препаратом сприяла більш значимій корекції рівня ліпідів у крові. Позитивна динаміка ліпідного спектру крові прослідковується й у хворих із нормальним рівнем ЗХС. У хворих із підвищеним рівнем ЗХС терапія симвастатином із силімариновмісним препаратом сприяла зниженню рівня ЗХС на 37,1%, ЛПНЩ - на 65,7% та підвищенню ЛПВЩ на 95,9%. Напроти, застосування аторвастатину з силімариновмісним препаратом призвело до більш вираженого зниження рівня ТГ в крові, на 54,4% (р<0,001).

Аналізуючи систему АОЗ, встановлено, що застосування статинів із гепатопротектром протягом 3 міс сприяє вірогідному зниженню активності каталази у хворих із нормальним рівнем ЗХС на 18,9%, у хворих із підвищеним рівнем ЗХС – на 21,9% (р<0,001). Значиме стійке зниження цього ферменту відмічено за умов застосування аторвастатину з силімариновмісним препаратом вже через 1 міс терапії – на 21,6% (р<0,001).

Застосування гепатопротекторів на фоні ліпідзнижуючої терапії у хворих на ССН значно підвищує білковосинтезуючу функцію печінки, покращує дезінтоксикаційну, депонуючу функції печінки, енергетичне забезпечення гепатоцитів. У групі хворих із нормальним рівнем ЗХС, які вживали симвастатин із силімариновмісним препаратом активність аргінази зменшилась із (0,52±0,01)  мкмоль/0,1 мл до (0,32±0,01)  мкмоль/0,1 мл, що склало 38,5%, а активність сорбітолдегідрогенази  - із (0,640±0,016) од/мл  до (0,460±0,005) од/мл, тобто на 28,1%. У хворих із гіперхолестеринемією за умов терапії аторвастатином із силімариновмісним препаратом активність аргінази зменшилась з (0,55±0,03) мкмоль/0,1 мл до (0,26±0,01) мкмоль/0,1 мл, на 52,7%, а активність сорбітолдегідрогенази  - з 0,648±0,010) од/мл  до (0,460±0,003) од/мл, на 29,0%.

Поєднане застосуванні статинів із гепатопротектором нормалізує вміст заліза, міді, цинку в хворих із нормальним рівнем ЗХС в крові. При гіперхолестеринемії існує тенденція до отримання нормального рівня заліза та міді в крові, особливо, за умов застосування аторвастатину з силімариновмісним препаратом та стриманню значного підвищення вмісту цинку та кобальту в крові.

Тривала ліпідзнижуюча терапія з гепатопротектором є важливим напрямком покращення ефективності лікування хворих на ССН, сприяє не лише корекції рівня ліпідів, але й посиленню плейотропних ефектів статинів, зокрема, позитивному впливу на систему АОЗ, нормалізації рівнів у крові есенційних мікроелементів, стабілізації функціонального стану печінки, покращенню клінічного перебігу ССН. Одночасне призначення гепатопротектора з групи силімариновмісних препаратів в комплексі ліпідзнижуючої терапії дозволило підвищити безпечність тривалої терапії статинами, толерантність до фізичних навантажень, знизити впродовж 6 міс ризик раптової смерті, гострого коронарного синдрому та дестабілізації ІХС.

Висновки

У роботі наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення актуального завдання кардіології – підвищення ефективності та безпечності лікування ССН шляхом комбінованого застосування статинів та гепатопротекторів за умов контролю функціонального стану печінки.

1.      Перебігу стабільної стенокардії навантаження властиве пригнічення показників системи антиоксидантного захисту, високий рівень показників перекисного окислення ліпідів, порушення білковосинтезуючої, дезінтоксика­ційної, енергозабезпечуючої функції печінки та мікроелементного обміну. Найбільш значні ці порушення наявні у хворих із вираженою гіперхолестеринемією і значно меншими - при нормальних рівнях загального холестерину в крові.

2.      Ефективне ведення хворих на стабільну стенокардію навантаження ФК II-III потребує використання прогностично-діагностичного алгоритму, який включає ехокардіографію, оцінку стану ліпідограми, системи антиоксидантного захисту, перекис­ного окислення ліпідів, функціонального стану печінки, мікроелементного обміну з врахуванням наявності гіперхолестеринемії.

3.      Застосування ліпідзнижуючої терапії статинами підвищує клінічну ефективність стандартної терапії стабільної стенокардії навантаження за рахунок корекції ліпідного обміну, підвищення показників системи антиоксидантного захисту, пригнічення процесів пероксидації ліпідів. При цьому, вплив симвастатину та аторвастатину на функціональний стан печінки, мікроелементний обмін, враховуючи рівень холестеринемії, є неоднозначним. Зокрема, терапія аторвастатином дещо покращує дезінтоксикаційну та енергетичнозабезпечуючу функції печінки, значно підвищує  вміст міді та кобальту в крові. Застосування симвастатину підвищує вміст заліза та цинку в крові, проте призводить до погіршення дезінтоксикаційної функції печінки.

4.      Застосування тривалої ліпідзнижуючої терапії статинами в якості засобу первинної та вторинної профілактики ішемічної хвороби серця потребує проведення   активної гепатопротекторної терапії препаратами силімарину.

5.      Поєднане застосування симвастатину, аторвастатину з силімариновмісним препаратом на фоні стандартної терапії стабільної стенокардії навантаження забезпечує підвищення клінічної ефективності стандартної терапії за рахунок сприятливого впливу на клінічний перебіг, функціональні характеристики міокарду, практичній нормалізації рівнів ліпідів, показників системи антиоксидантного захисту, мікроелементного обміну, особливо за умов підвищеного рівня загального холестерину в крові.

6.      Поєднання ліпідзнижуючої і гепатопротекторної терапії стримує різке підвищення активності холінестерази, зокрема, сприяє нормалізації білковосинтезуючої функції печінки, нормалізує активність аргінази, орнітилкарбомоїлтрансферази, сорбітолдегідрогенази, позитивно впливаючи на стан дезінтоксикаційної функції печінки та енергетичне забезпечення гепатоцитів.