ПЕРЕБІГ ТА НАСЛІДКИ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТУ У ДІТЕЙ З СУПУТНІМИ СТРЕПТОКОКОВОЮ ТА МІКОПЛАЗМОВОЮ ІНФЕКЦІЯМИ : ТЕЧЕНИЕ И ПОСЛЕДСТВИЯ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА У ДЕТЕЙ С СОПУТСТВУЮЩИМИ стрептококковой И микоплазменной инфекции

Краткое содержание

Матеріали і методи дослідження. Відповідно до мети та поставлених задач проведено обстеження 180 дітей з ГН з НС чи НС з гематурією і/або гіпертензією у віці від 2 до 15 років, що перебували на лікуванні в нефрологічній клініці ДУ“Інститут нефрології АМН України” (ДКЛ №7 м. Києва) впродовж 1994-2004 рр. Клінічна верифікація діагнозу проводилася на підставі традиційних клініко-лабораторних досліджень відповідно до класифікації первинного ГН у дітей [М.Я.Студеникин и соавт., 1976]. 

Враховуючи ідентичність клінічних проявів, НС ГГН і загострення  нефротичної форми ХГН  позначено як НС; НС з гематурією і/чи гіпертензією ГГН та змішана форма ХГН – як ЗФ. Гострий ГН документований в 116 (64,4%) дітей, з них НС - в 65 (56,0%) пацієнтів, нефротичний синдром з гематурією й/або гіпертензією - в  51 (44,0%). Хронічний ГН діагностувався в 64 пацієнтів (35,6%), з них НС - в 43 (67,2%), ЗФ - в 21 (32,8%). Як при гострому, так і при хронічному ГН НС переважал у хлопчиків (співвідношення хлопчиків до дівчаток становило 1,4:1 і 1,7:1 відповідно), при ГГН ЗФ частіше документувалася в дівчаток (33,3 % проти 24,6% хлопчиків), а при ХГН - у хлопчиків (15,6 % проти 5,6 % дівчаток). Давність захворювання в дітей з ГГН становила від 3 до 9 місяців (в середньому 4,2±1,2 місяців), при ХГН – від 2-х до 10 років (5,4±2,2 років). Кількість рецидивів НС коливалася від 1 до 6 разів (в середньому 2,2±0,6).

Із загальноклінічних методів дослідження використовували огляд, загальний та біохімічний аналізи крові, загальний аналіз сечі, аналіз сечі за Нечипоренком, визначення добової протеїнурії. Функціональний стан нирок оцінювали за рівнем креатинінемії, ШКФ та концентраційної спроможності нирок в пробі Зимницького.

Мікробіологічні дослідження для виявлення супутньої інфікованості стрептококом і мікоплазмою виконувались у лабораторії мікробіології, вірусології та мікології державної установи “Інститут урології АМН України”. Для визначення антитіл до стрептолізину О – у реакції імунного гемолізу використовувався препарат стрептолізину О виробництва підприємства бакпрепаратів  Ленінградського науково-дослідного інституту вакцин та сироваток за його інструкцією. Діагностично значущими вважали титри АСЛ-О понад 313 МО/мл. Хворих з ГН, що мали діагностично значущі титри АСЛ-О, зараховано до групи з супутньою стрептококовою інфекцією. Антитіла до Mycoplasma hominis виявляли у реакції гальмування гемаглютинації за стандартною методикою. Використовували  антигенний діагностикум виробництва  Інституту вірусології ім. Д. І. Івановського  РАМН. Діагностично значущими вважали  титри 1:16 та вище. Хворих з ГН, що мали діагностично значущі титри, зачислено до групи  з супутньою мікоплазмовою інфекцією. При виявленні діагностично значущих титрів антитіл одночасно до  стрептокока та мікоплазми документувалася мікст-інфекція, а при відсутності діагностично значущих титрів хворих зараховували до контрольної групи.

Радіонуклідні дослідження виконані на кафедрі радіології з курсом радіаційної медицини Національного медичного університету імені О.О.Богомольця МОЗ України. Вміст в₂-мікроглобуліну (b₂-МГ) в сироватці крові і в сечі вивчали радіоімунним способом за допомогою сцинтиляційної установки „Гамма-12” з використанням ¹²⁵J.  Використовували набір для РІА „Рио-БЕТА-2-МИКРО” виробництва Інституту біоорганічної хімії НАН республіки Білорусь.

Динамічну реносцинтиграфію (ДРСГ) і непряму ренангіографію (НРАГ) виконували за допомогою сцинтиляційних гамма-камер РНО Gamma LFOV фірми „Searle” (Нідерланди) та ГКС-301Т   фірми „Оризон” (Україна), які були з’єднані  з клінічними комп¢ютерами фірм “DЕС” та IBM. Радіонуклідні дослідження ниркової гемодинаміки та функціонального стану нирок здійснювали при однократному введенні ^99mТс-ДТПА в два етапи. На першому етапі (протягом 30 секунд) проводили НРАГ, на другому (протягом 20 хвилин) – ДРСГ. Аналіз НРАГ полягав у розрахунку показників: час артеріальної фази (Та)  ниркового кровообігу (с); час венозної фази (Тв)  ниркового кровообігу(с). Аналіз секреторно-фільтраційної та екскреторної функції кожної нирки проводили за спеціальними програмами, які давали змогу оцінити загальноприйняті параметри накопичення та виведення ^99mТс-ДТПА: Т мах –  час реєстрації максимуму активності над кожною ниркою  (хв); Т 1/2 мах –  час від моменту досягнення максимуму підйому ренограми до зменшення радіоактивності в нирці у 2 рази (хв); Е₂₀ – відсоток виведення РФП наприкінці дослідження; ШКФ - швидкість клубочкової фільтрації на стандартну поверхню тіла (мл/хв) [Милько В.И., 1990]. При двоіндикаторній сцинтиграфії, крім вищезазначених параметрів оцінки даних НРАГ та сцинтиграфії з ^99mТс-ДТПА, визначали транспортні параметри ¹³¹I-гіпурану: ПВ - показник Вінтера (%) - вказує на швидкість очищення крові від РФП; ЕНП - сумарний ефективний нирковий плазмоток на стандартну поверхню тіла (мл/хв). Статична реносцинтиграфія  з ^99mTc-пірофосфатом дозволила вивчати відсотку накопичення РФП в нирках через 1 годину після введення фосфатної сполуки (%). Ефективні дози опромінення пацієнтів при застосуванні вищезазначених методів дослідження, навіть при динамічних спостереженнях, не виходили за межі гранично припустимих доз 20 мЗв в рік.

Весь комплекс досліджень проводили в динаміці патогенетичного лікування (до призначення терапії – 1 етап, наприкінці застосування максимальних доз глюкокортикоїдів (ГК) і цитостатиків (ЦС) – 2 етап, на фоні підтримуючих доз ГК і ЦС – 3 етап) і в процесі катамнестичного спостереження від 5 до 10 років – 4 етап. За вихідне положення спостережень  прийнятий момент надходження хворих у стаціонар і весь період комплексного їх обстеження, в процесі якого були верифіковані нефротична або змішана форми ГН. У період проведення імуносупресивної терапії пацієнтів обстежували кожні 3 місяця, після ії відміни – щорічно.

Ефективність лікування оцінювалась за безпосередніми, найближчими і віддаленими результатами. Безпосередній результат лікування (наприкінці застосування максимальних доз ГК та ЦС) оцінювався як: 1) повна клініко-лабораторна ремісія (ПКЛР) – відсутність набряків, нормалізація біохімічних показників і аналізів сечи; 2) часткова клініко-лабораторна ремісія (ЧКЛР) – відсутність набряків, нормалізація або значне поліпшення біохімічних показників, протеїнурія, яка не перевищує 1 г/добу; 3) відсутність ефекту (В/Е) – відсутність позитивної динаміки клініко-лабораторних показників. Найближчий результат лікування (перед відміною ГК та ЦС терапії) - як: 1) добрий – якщо зберігається ПКЛР без рецидивів НС; 2) задовільний – ЧКЛР, рецидивуючий перебіг; 3) незадовільний – торпідний перебіг хвороби з довготривалою активністю патологічного процесу. Віддалений результат лікування (не раніше, ніж через 5 років після відміни препаратів), тобто вихід ГН, як: 1) ”клінічне одужання” (безрецидивний перебіг зі стійкою ПКЛР); 2) трансформація НС в ізольований сечовий синдром (ІСС); 3) розвиток хронічної ниркової недостатності (ХНН). Проведена терапія включала базисне лікування (режим, дієту, антибактеріальні, антигістамінні засоби, за показниками – інфузійну терапію, діуретики, гіпотензивні препарати й ін.) і патогенетичну терапію ГН, НС і ЗФ за розробленими  у клініці дитячої нефрології ДУ “Інститут нефрології АМН України” протоколами [Багдасарова И.В., 2005].

20 пацієнтам з рефрактерними до запровадженої терапії варіантами захворювання виконувалася біопсія нирки. Дослідження здійснювалося з використанням ультразвукового сканера А1-5200 Do ier (Німеччина) і біопсійних голок Unicut (17-gange) фірми Angiomed (Німеччина). Морфологічні дослідження нефробіоптатів виконані в лабораторії морфології ДУ “Інститут нефрології АМН України” (завідувач лабораторії к.мед.н. В.М. Непомнящий).

Всі отримані дані фіксувалися в індивідуальних картах, цифрові дані опрацьовано з використанням сучасних методів варіаційної статистики за допомогою пакету статистичних програм <<STATISTICA for Windows 6.0>>.

Результати власних досліджень та їх обговорення.

При обстеженні 180 дітей із ГН діагностично значимі титри антитіл до в-гемолітичного стрептокока й M.hominis  діагностували у 120 пацієнтів (66,7±3,5%). Стрептококова інфекція виявлялася в 42 обстежених (23,3±3,2%), мікоплазмова інфекція в 53 дітей (29,4±3,4%), мікст  інфекція – в 25 пацієнтів (14,0±2,6%). Діти із ГН, у яких були відсутні діагностично значимі титри антитіл до визначених інфекцій, увійшли до контрольної групи (60 пацієнтів – 33,3±3,5%). Супутня стрептококова як моно-, так і мікст-інфекція діагностувалися з однаковою частотою в дітей обох статей (х.- 22,9±4,0%, д.- 23,9±5,1% - у моно варіанті, х.- 14,7±3,4%, д.- 12,7±3,9% - у мікст-варіанті) на відміну від мікоплазмової інфекції, що виявлялася частіше в дівчаток (35,2±5,7%), ніж у хлопчиків (25,7±4,2%). Серед неінфікованих пацієнтів домінували хлопчики в порівнянні з дівчатками (36,7±4,6% і 28,2±5,3% відповідно, p<0,05). Стрептококова інфекція реєструвалася в дітей у віці до 5 років і 5-10 років в 20,9±4,4% і 22,2±5,7% випадків відповідно з тенденцією її зростання в пацієнтів старших 10 років (30,0±7,2%). Мікоплазмова інфекція діагностувалася практично з однаковою частотою в досліджуваних вікових діапазонах (30,2±5,0% у дітей до 5 років, 29,6±6,2% - 5-10 років і 27,5±7,1% - старших 10 років). Мікст-варіант інфекцій  вдвічі частіше виявлявся в дітей старшої вікової групи (>10 років в 22,5±6,6%) у порівнянні з дітьми до 5 років і 5-10 років, де вона реєструвалася в 11,6±3,5% і 11,1±4,3% випадків відповідно. Серед неінфікованих пацієнтів, навпаки, більш ніж по 1/3 - становили діти у віці до 5 і 5-10 років і тільки в 20,0±6,3% випадків - у віці >10 років.

Незалежно від тривалості анамнезу ГН симптомокомплекс повного НС частіше виявлявся в контрольній групі (в 38,5±6,0% і 44,2±7,6% випадків). ГН, змішана форма домінувала (p<0,05) у пацієнтів на тлі визначених інфекції (30,6±5,4% - при стрептококу й 31,9±5,5% - при мікоплазмі) проти 22,2±4,9% дітей контрольної групи. Мікст інфекція діагностувалася рідше (p<0,05, 13,8±3,2%) при ГГН, а мікоплазмова інфекція частіше (p<0,01, 35,9±6,0%) - при ХГН. Незалежно від виду інфекції НС однаково часто верифікувався при гострому ГН (24,6±5,3% при стрептококовій і 21,5±5,1% - мікоплазмовій інфекції), так само як і ГГН ЗФ (33,3±6,6% і 31,4±6,5% - відповідно), тобто при гострому процесі залежності клінічних варіантів ГГН від супутніх інфекцій не виявлено. При хронічному ГН НС із супутньою стрептококовою інфекцією реєструвався удвічі рідше, ніж ЗФ (в 9,3±4,4% - НС і в 23,8±9,3% - ЗФ), а мікоплазмова інфекція - навпаки, в 4 рази частіше - при ХГН з НС у порівнянні зі стрептококовою інфекцією (37,2±7,4% проти 9,3±4,4%) і зустрічалася при ХГН, ЗФ в 33,3±10,3% випадків.

Серед супутніх ГН захворювань у всіх обстежених групах домінував хронічний тонзиліт, причому частіше (p<0,05) при стрептококовій і мікст інфекціях в порівнянні з контрольною групою й мікоплазмовою інфекцією (73,8±6,8% і 80,0±8,0% проти 55,0±6,4% і 54,7±6,8% відповідно). Також, при стрептококовій інфекції діагностувалися: хронічний бронхіт (19,0±6,1%), синусит, отит (11,9±5,0%), гастроентерологічна патологія (14,3±5,4%), запалення органів сечової системи (9,5±4,5%), стрептодермія (9,5±4,5%), HbsAg-емія (28,6±7,0%); при мікоплазмовій інфекції - алергійні стани (18,9±5,4%) і HbsAg - емія при ГН ЗФ (26,1±9,2%); при мікст інфекції більш ніж в 1/2 хворих спостерігалися прояви харчової, медикаментозної й респіраторної алергії (56,0±9,9%) і патологія з боку серцево-судинної системи (8,0±5,4%). В інфікованих пацієнтів утричі частіше порівняно з неінфікованими діагностувалися аномалії і вади розвитку серцево-судинної й сечостатевої системи (17,5±3,5% проти 6,7±3,2%).

Вивчення клінічного перебігу ГН виявило особливості розвитку захворювання: маніфестний розвиток у початковому періоді ГГН асоціювався з наявністю мікоплазмової інфекції (32,6±4,1%), олігосимптомне - зі стрептококовою (27,9±6,8%), p<0,05. „Випадково виявлений” ГН діагностовано  в 37,5±17,1 % на тлі мікоплазмової інфекції і з однаковою частотою при стрептококовій і мікст інфекціях (25,0±15,3%). У контрольній групі в 33,3±4,2% і 37,2±7,4% ГН розвився маніфестно й олігосимптомно, і тільки в 12,5±11,7% випадків – „випадково виявлений”. Домінуюче місце серед причин розвитку ГН у всіх групах займали ГРВІ, особливо при ГН на тлі мікоплазмової інфекції - 71,6±6,2%, і ангіни (закономірно зі збільшенням її частоти в дітей із ГН при супутній стрептококовій інфекції (16,7±5,8%) і мікст варіанті (20,0±8,0%). Трансформація ІСС у НС і ЗФ ГН переважно спостерігалася на тлі мікст інфекції та стрептококової (16±7,3% і 11,9±5,0% відповідно) і  вдвічі рідше при мікоплазмовій інфекції (7,5±3,6%) і контрольній групі (5,0±2,8%). Неповний нефротичний синдром у 23,8±6,6% спостережень діагностували в пацієнтів при стрептококовій інфекції й у 24,0±8,5% - при мікст варіанті.

Більш „агресивний” розвиток клінічних симптомів спостерігався при ГН на тлі стрептококової інфекції: анасарка - 26,2±6,8%, (р<0,05, відносно мікоплазмової інфекції - 9,4±4,0% і неінфікованих - 8,3±3,6%), абдомінальний - 23,8±6,6% та інтестинальний - 14,3±5,4% синдроми,  гіпертензія - 33,3±7,3% (р<0,05, відносно мікст інфекції - 12,0±6,5% і контрольної групі - 11,7±4,1%), артралгії - 9,5±4,5%, порушення сечовипускання - 11,9±5,0% і макрогематурія - 11,9±5,0%. У пацієнтів з мікоплазмовою інфекцією серед набряків переважали генералізовані, вдвічі рідше визначилися абдомінальний синдром, гіпертензія, арталгії, порушення сечовипускання. ГН із мікст-інфекцією  характеризувався зменшенням частки пацієнтів з набряками (76,0±8,5%), гіпертензією (12,0±6,5%) та інтестинальним синдромом (4,0±3,9%). Група порівняння за ступенем виразності клінічних симптомів наближалася до пацієнтів із мікоплазмовою інфекцією.

Аналіз змін середніх величин лабораторних показників крові при різних клінічних варіантах ГН у дітей залежно від наявності мікробних інфекцій дозволив виявити таки особливості: при ГН з НС анемія документована в кожного 6-го пацієнта на тлі стрептококової інфекції - у 15,0±8,0% і при мікоплазмовій у 16,7±6,8%, на відміну від неінфікованих - 7,1±6,9% і мікст інфекції - 4,5±3,1%; холестеринемія >10ммоль/л спостерігалася при стрептококовій інфекції в 25,0±9,7% випадків, при мікст інфекції в 35,7±12,8% проти 16,7±6,8% - при мікоплазмовій й 18,2±5,8% - у неінфікованих; гіпер-б₂-глобулінемія (>25%) виявлялася в кожного 2-го пацієнта з мікоплазмовою інфекцією - 56,7±9,0% (p<0,05, в порівнянні зі стрептококовою інфекцією - 30,0±10,2%); гіпопротеїнемія <48г/л реєструвалася в 50,0±13,4% випадків у мікст інфікованих й в 25,0±9,7%, (p<0,05) - при стрептококовій інфекції; при ГН зі ЗФ лабораторні показники активності патологічного процесу вище середньостатистичних  величин (ШЗЕ>50мм/год, б₂- глобуліни >25%, холестерин > 10 ммоль/л) встановлені більш ніж в 1/3 хворих  на тлі стрептококовій інфекції (p<0,05, відносно мікст інфекції за показниками ШЗЕ й холестерину; p<0,05,  відносно неінфікованих по б₂- глобуліну). При мікоплазмовій інфекції відзначалася аналогічна спрямованість із боку показників ШЗЕ й б₂- глобулінів, однак в 43,5±10,3% пацієнтів з мікоплазмовою інфекцією й у 36,4±14,5% - з мікст інфекцією виявлялися нормальні показники холестерину, на відміну від пацієнтів зі стрептококовою інфекцією, у яких нормальні показники холестерину в сироватці крові реєструвалися тільки в 4,5±4,4% (p<0,05).

Аналіз середніх величин лабораторних показників сечи при ГН з НС показав, що найбільш високі рівні протеїнурії реєструвалися при стрептококовій інфекції - 6,12±0,98 г/доб. і мікст інфекції - 7,44±1,27 г/доб., а лейкоцитурія й еритроцитурія, що є еквівалентами активності процесу в нирках, - у групах з моноінфекціями (у порівнянні з неінфікованими - p<0,05). При ГН зі ЗФ вірогідно частіше виявлялася висока протеїнурія в хворих зі стрептококовою інфекцією в порівнянні з мікоплазмовою (8,19±0,94 г/доб. і 5,63±0,61 г/доб. відповідно, p<0,05). У кожного 2-го пацієнта зі ГН на тлі супутніх інфекцій реєструвалася лейкоцитурія, у той час як, у контрольній групі вона виявлялася тільки в кожного 6-го. Абактеріальна лейкоцитурія була діагностована у 23,8±6,6% хворих на тлі стрептококової інфекції і в 28,9±5,4% - при мікоплазмовій, в 40,0±9,8% випадків з мікст-варіантом і тільки в 11,7±4,1% - у контрольній групі. На відміну від контрольної групи, у кожної другої дитини при наявності супутніх інфекцій спостерігалася різного ступеня вираженості еритроцитурія. При ГН, асоційованому з мікоплазмовою інфекцією домінували випадки гемоглобінурії і масивної еритроцитурії.

Вивчення функціонального стану нирок дало змогу виявити статистично достовірну (p<0,05) частоту порушення функції нирок при ГН на тлі діагностованих інфекцій в порівнянні з неінфікованими. При ГН з НС порушення азотовидільної функції нирок у 7 разів частіше спостерігалося при стрептококовій інфекції, в 1,5 - частіше при мікоплазмовій і в 10 разів - при мікст інфекції в порівнянні з неінфікованими (15,0%, 3,3%, 21,4%, 2,3% відповідно). Порушення концентраційної функції нирок реєструвалося тільки в хворих із супутніми інфекціями (в 15,0% - при стрептококовій інфекції, 6,7% - при мікоплазмовій, 14,3% - при мікст-варіанті). При ГН зі ЗФ найчастіше порушення функції нирок констатовано на тлі стрептококової інфекції (в 72,7% випадків проти 54,5% - при мікст інфекції, 43,5% - при мікоплазмовій і 43,8% - в контрольній групі).

Динаміка клініко - лабораторних показників активності ГН і функціональних параметрів роботи нирок у обстежених дітей істотно відрізнялася виразністю й тривалістю симптомів залежно від виду інфікування. Понад 4 тижні набряковий синдром зберігався в 13,9 % дітей, з них: зі стрептококовою інфекцією в 26,2±6,8 % пацієнтів, з мікоплазмовою - 11,3±4,4 % і в контрольній групі - 13,3±4,4 %. Перед відміною патогенетичного лікування і в динаміці спостереження персистуючі набряки відмічалися тільки в дітей із супутніми стрептококовою і мікоплазмовою інфекціями (в 9,5 % і 1,9 % випадків відповідно). Нормалізація артеріального тиску серед хворих, у яких спостерігався гіпертензивний синдром при активності ГН, відмічено в 69,7 % випадків на 2-4 тижні від початку терапії. При ГН на тлі стрептококової інфекції нормалізація артеріального тиску була відсутня в 35,7 % дітей і зберігалася в динаміці спостереження. Якщо до кінця максимальних доз ГК і ЦС гіпертензивний синдром зберігався в поодиноких хворих з мікоплазмовою інфекцією в моно- й мікст-варіанті, то на підтримуючій терапії і у катамнезі в 4 пацієнтів сформувався стійкий гіпертензивний синдром. У контрольній групі стійкий підвищений артеріальний тиск спостерігався в одного пацієнта. Порушення функції нирок при стрептококовій інфекції за частотою розвитку й тривалістю вірогідно відрізнялося від інших груп (p<0,05). Стійке порушення функції нирок у неінфікованих і в групі з мікст інфекцією виявлялося тільки в 3 дітей зі змішаною формою ХГН із давністю захворювання 4 – 9 років. На тлі стрептококової і мікоплазмової інфекцій порушення функції нирок більше 8 тижнів реєструвалося в дітей із проградієнтним перебігом ГГН ( 80,0 % і 100 % відповідно).

Нефробіопсія у зв'язку із встановленою гормонорезистентністю проведена 20 дітям, з яких 6 - мали супутню стрептококову інфекцію, 5 - мікоплазмову, 5 – мікст-інфекцію і 4 пацієнти - із групи порівняння. За результатами світлової та електронної мікроскопії, при супутній стрептококовій інфекції у всіх дітей установлений мезангіальний проліферативний гломерулонефрит (МзПГН) з дифузними змінами клубочків, тубулярним, інтерстиційним і судинним компонентом та в 50% з ознаками склерозування клубочків. При мікоплазмовій інфекції, окрім МзПГН, встановлений мезангіокапілярний гломерулонефрит (МКГН) і фокально-сегментарний гломерулосклероз (ФСГС). МзПГН і МКГН характеризувалися у всіх дітей, окрім  дифузного ураження   клубочків, помірним і вираженим тубулярним компонентом і в 50% випадків інтерстиційними змінами й ознаками склерозування клубочків без змін судин інтерстицію. У дітей із супутньою мікст-інфекцією діагностовано МзПГН і  МКГН. Дифузний характер ушкодження клубочків визначався в 60%, склероз клубочків -  в 40% випадків, тубулярний компонент - в 80 %, осередкова запальна інфільтрація інтерстицію -  в 20 %.