НЕСПЕЦИФІЧНИЙ ВИРАЗКОВИЙ КОЛІТ: ОПТИМІЗАЦІЯ ДІАГНОСТИЧНОЇ ТА ЛІКУВАЛЬНОЇ ТАКТИКИ

Краткое содержание

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. Для вирішення поставлених у роботі завдань було обстежено 100 осіб. Основну клінічну групу складали 70 хворих на НВК. Всі пацієнти перебували в активній стадії захворювання. Індекс клінічної активності захворювання (ІКА) - від 4 до 11 балів. Для оцінки значимості змін клінічних, біохімічних та імунологічних показників крові була сформована контрольна група, 30 пацієнтів без захворювань ШКТ – 15 чоловіків та 15 жінок, середній вік яких становив 28,4±0,93 років.

Пацієнти були розподілені на дві групи.

В 1 групу ввійшли 50 пацієнтів із НВК середнього ступеня активності (10 - з дистальною формою коліту (проктит), 30 пацієнтів із лівосторонньою та 10 - із тотальною формою НВК), які отримували терапію стандартними дозами месалазину і ГКС, згідно існуючих програм лікування.

В 2 групу ввійшли 20 пацієнтів із НВК середнього ступеня активності, які отримували антицитокінову терапію без попереднього курсу базової терапії (додатково в цю групу було включено 10 хворих із першої групи з середнім ступенем активності захворювання, у яких після проведеного лікування не вдалося досягнути клініко-ендоскопічної ремісії).

Пацієнтам, яким призначалась антицитокінова терапія, для виключення туберкульозу легенів, була проведена флюорографія і проба Манту (за стандартною методикою).

Всім досліджуваним проводили клінічні й біохімічні аналізи крові, бактеріологічне дослідження калу, а також імунологічне дослідження крові. Дослідження проводили за допомогою: гематологічного аналізатора «Digicell-800», біохімічних аналізаторів «СОВАS МIRА Рlus» і «КОNЕ», клінічного аналізатора сечі «COMBILYZER» імуноферментного аналізатора"Нuman", спектрофотометричного методу "Applichem Gmb H", методу прямої імунофлюоресценції з використанням стандартної панелі моноклональних антитіл "Сорбент Лтд", лабораторії Др. Редгера (Немеччина, Берлін). Дослідження видового та кількісного складу мікрофлори вмісту товстої кишки проводили методом посіву.

Для верифікації діагнозу, оцінки ендоскопічної активності, визначення протяжності патологічного процесу в товстій кишці, наявності змін в термінальному відділі здухвинної кишки всім пацієнтам проводилось ендоскопічне дослідження товстої кишки – ФКС. ФКС проводилась за загальноприйнятою методикою за допомогою колоноскопів «Реntax FC 34 FH» та «Fujinon FC - 1Z». Зазвичай виконувалась тотальна ФКС з обов’язковим отриманням колонобіоптатів для гістологічного дослідження. Біоптати отримували по 3 кусочки з кожного відділу товстого кишечнику і досліджували під світловим мікроскопом «ЛОМО МИК МЕД» при збільшенні 200 разів.

Для оцінки стану верхніх відділів ШКТ використовували ФЕГДС. У роботі використовували фіброгастродуоденоскоп «OLIMPUS-GIF», тип Е.

УЗД виконувалось з метою діагностики позакишкових уражень та ускладнень захворювання у хворих на НВК. УЗД проводилась натщесерце за загальноприйнятою методикою за допомогою апарату УЗД “Аlока - 200”. Використовувалися лінійний і конвексний датчики 3,5 Мгц.

Рентгенологічне дослідження проводилось з метою діагностики ураження тонкої кишки методом подвійного контрастування, яке також дозволяє визначити поширеність патологічного процесу в кишечнику.

Статистичну обробку даних здійснювали за стандартними методиками з використанням пакета статистичного аналізу Microsoft Excel 2000 XP. Вибірки даних перевіряли на нормальність розподілу, визначали середні величини і помилки середніх. При нормальному розподілі даних застосовували параметричні методи аналізу: для порівняння середніх величин застосовували двовибірковий t-тест з однаковими дисперсіями, кореляційний аналіз проводили за Пірсоном, достовірність коефіцієнта кореляції визначали за Стьюдентом. При розподілі даних, які відрізняються від нормальних, чи при обробці величин, які висловлюються у дискретної шкалі, застосовували непараметричні методи: метод ксі-квадрат, одновибірковий та двовибірковий  критерій рангових знаків Уілкоксона для парних спостережень. Враховували рівень значимості (р<0,05).

Результати власних досліджень та їх обговорення. Вік хворих, які взяли участь у дослідженні коливався від 17 до 69 років, середній вік - 39,4±11,6 років. Серед обстежених було 40 чоловіків (57,1%) і 30 жінок (42,9%). Локалізація патологічного процесу в кишечнику була такою: 10 (14,3%) пацієнтів із дистальним колітом, 40 (57,1%) – із лівостороннім та 20 (28,6%) - із тотальним ураженням товстого кишечнику. Ураження прямої кишки спостерігалось у 92,9% хворих. У 7,1% обстежених ураження прямої кишки не відзначалось.

У 51,4% хворих правильний діагноз встановлювався протягом першого року захворювання. Проте у деяких випадках термін встановлення правильного діагнозу перевищував 6 років (7,2% пацієнтів). При цьому середній термін діагностики становив 1,9±2,1.Найчастіше НВК сприймався як хронічний коліт та синдром подразненого кишечнику (по 17,1% випадків, відповідно). Діагноз спайкової хвороби та хронічного геморою також зустрічався з однаковою частотою – у 12,9% хворих. Хронічний панкреатит у вигляді попереднього діагнозу при НВК спостерігався у 10,0% пацієнтів, кіста яєчника – у 2,9% хворих. Крім цього, встановлювалися діагнози пептичної виразки шлунка, цибулини ДПК та хронічного аднекситу (по 4,3% випадків, відповідно). На початкових етапах захворювання у 4,3% пацієнтів встановлювався діагноз хвороби Крона (ХК).

Незважаючи на те, що кількість хворих, серед яких не спостерігалось ускладнень була досить значною і складала 71,4%, загрозливі для життя пацієнтів ускладнення відмічались в 11,4% випадків. При цьому у одного хворого, в середньому, спостерігалось не більше одного ускладнення. Найпоширенішими кишковими ускладненнями в обстежуваних нами пацієнтів була анальна тріщина та кишкові кровотечі (по 7,1% хворих, відповідно). Хірургічні втручання в анамнезі з приводу розвитку параректальних абсцесів у обстежуваних пацієнтів спостерігались у 4,3% хворих. Абсцеси та перфорація кишки зустрічались в однакової кількості пацієнтів – по 4,3% хворих, а токсичний мегаколон у 2,8% випадків. Цікавим виявився той факт, що нориці, які вважаються патогномонічним симптомом ХК, були виявлені у 7,1% обстежуваних пацієнтів.

Позакишкові прояви виявлено в 22,9% випадків, переважно у хворих із лівосторонньою та тотальною формою НВК (по 10,0% і 12,9%, відповідно). При цьому 11,4% пацієнтів мали позакишкові ураження двох і більше органів та систем. Найбільш поширеним позакишковим явищем була вузловата ерітема (5,7%) та ураження суглобів, у вигляді артриту (10,0%). Рідше спостерігалося ураження очей, у вигляді ірідоцикліту (2,9%) та порожнини рота, у вигляді стоматиту (4,3%).

Основним симптомом у всіх досліджуваних хворих на НВК була діарея. Наявність крові  (88,6%) і слизу в калі (95,7%) також досить характерні для цих пацієнтів. Нічні випорожнення (51,4%), скарги на тенезми і біль у животі (по 54,3%) турбували практично кожного другого пацієнта. Для більшості хворих на НВК були характерними болі в животі без чіткої локалізації, ниючого характеру. При цьому, здуття та буркотіння спостерігалось у 35,7% і 40,0%, а лихоманка та втрата ваги у 22,9% та 51,4% пацієнтів, відповідно. Досить часто пацієнти с НВК скаржились на загальну слабкість (60,0%) та втомлюваність (87,1%).

Аналіз клініко-лабораторних показників показав, що середні величини здебільшого не виходять за межі нормальних величин, за винятком параметрів СРБ і ШОЕ. Підвищення СРБ спостерігалось у 92,9% хворих (15,80±1,52 mg/l), що було значно більшим за показники контрольної групи (1,98±1,24 mg/l, р<0,001). Зростання показників ШОЕ реєструвалось як у чоловіків, так і в жінок і відмічалось у 80,0% (20,80±2,22 мм/ч) і 76,7% (17,70±1,65 мм/ч) пацієнтів, відповідно. В контрольній групі середні показники ШОЕ у чоловіків та жінок становили 6,49±1,76 мм/ч та 9,33±2,85 мм/ч, відповідно (р<0,001).

В той же час, порівняно з контрольною групою, при НВК спостерігалась чітке зниження показників рівня гемоглобіну у 25,7% жінок (р<0,001), зниження рівня еритроцитів у 14,3 %, лімфоцитів й базофілів у 7,1% хворих (р<0,01). Підвищення АЛТ та рівня лужної фосфатази, порівняно з контрольною групою, спостерігалось також у 7,1% обстежених (р<0,05). В 44,3% обстежуваних кількість тромбоцитів була значно більшою за показники контрольної групи (р<0,01), зниження середнього показника альбуміну визначалось у 14,3% пацієнтів (р<0,05). Одночасно слід зазначити, що лейкоцитоз, як наслідок гострого запалення, спостерігався тільки у 34,3% пацієнтів.

При проведенні ФКС незалежно від локалізації патологічного процесу практично у всіх хворих виявлено порушення судинного малюнка або його відсутність, гіперемія та набряк СО, вразливість СО у вигляді контактної кровотечі, домішки слизу в отворі. На тлі набряку й „зернистості” СО у 87,1% були виявлені ерозії чи виразки з нальотом фібрину на них. Наліт фібрину на ерозіях чи виразках спостерігався у всіх пацієнтів. Фактично у кожного другого пацієнта із лівостороннім та тотальним ураженням товстого кишечнику були виявлені псевдополіпи (48,6%). Крім того, слід особливо відмітити, що переривчастий характер ураження СО виявлявся у 14,3% хворих на НВК.

Гістологічне обстеження проводилось всім хворим на НВК. Морфологічно у всіх хворих виявлялась кліткова інфільтрація запального характеру, яка була представлена лімфоцитами, плазматичними клітинами, макрофагами, еозинофілами і поліморфно-ядерними лейкоцитами, які утворювали крипт-абсцеси у 71,4% випадків. У 97,1 % хворих на фоні клітинної інфільтрації відмічалась судинна реакція у вигляді тромбозу в капілярах, повнокрів’я судин СО і підслизової основи, зменшення кількості келихоподібних клітин (у 60,0% хворих), а також порушення цілісності епітелію (у 92,9% хворих). Псевдополіпоз спостерігався, як правило, у хворих із лівостороннім та тотальним ураженням кишечнику з анамнезом захворювання більше п’яти років в 42,9% випадків.

Бактеріологічне обстеження виявило значні зміни мікрофлори товстого кишечнику. При цьому патогенні мікроорганізми не були виявлені в жодного хворого. Спостерігалось зменшення загальної кількості кишкової палички (у 35,7% пацієнтів), а також модифікація її ферментативних властивостей зі збільшенням кількості штамів зі слабо вираженою ферментативною активністю (38,6% хворих) і гемолізуючих форм (87,1% обстежуваних). Кількість біфідобактерій знизилась всього у 10,0% хворих, а зниження лактобацил і ентерококів спостерігалось у 14,3% випадків. Зменшення кількості облігатної флори призводило до росту рівня факультативних бактерій (протея, клебсіели, ентеробактеру, клостридій та ін.). Рівень умовно патогенних ентеробактерій був підвищений у 27,1% хворих, а золотистого стафілококу – у 12,9% пацієнтів. Наявність грибка виду Candida у всіх обстежуваних була в межах норми. Тобто у пацієнтів на НВК розвивались дисбіотичні розлади, які супроводжувались зниженням кількості облігатної флори і збільшенням показників факультативних бактерій, що в свою чергу може викликати постійне хронічне запалення у кишечнику.

Імунний статус у пацієнтів характеризувався збільшенням кількості імуноглобулінів (Ig): Ig А (4,77±2,12 г/л), Ig G (12,95±0,95 г/л), що могло означати підвищення місцевого вироблення антитіл, здатних опосередковувати активацію комплементу чи кліткову цитотоксичність та Ig Е (194,30±47,90 г/л) (р<0,001), що відображало роль алергії в патогенезі виникнення НВК. Змін Ig М у пацієнтів не відзначалось, а його середній показник становив 1,09±0,14 г/л та не відрізнявся від контрольних значень (р>0,05).

Значення абсолютних показників CD 3⁺ (0,99±0,14) не перевищували норму і статистично не відрізнялись від показників контрольної групи (1,03±0,22, р>0,05). В той же час, відносна кількість (в % до загальної кількості лейкоцитів) CD 3⁺ складала 49,0±1,75, що суттєво відрізнялось від аналогічних даних у контрольній групі (62,60±9,00, р<0,001) та свідчило про гострий запальний процес в СО. Показники регуляторних Т – хелперів (Тх) (CD 4⁺ - лімфоцитів) в обстежуваних пацієнтів були більшими (0,78±0,12) ніж в контрольній групі (0,50±0,11, р<0,001). А відсоткове відношення рівня CD 4⁺ (38,70±1,86) суттєво не відрізнялось від групи контролю (38,50±3,10, р>0,05). Абсолютні показники опосередкованих величин Т-цитотоксичних (Тц) - клітин (CD 8⁺ - лімфоцитів) (0,21±0,02) як і відносні (24,30±1,75) суттєво відрізнялись від групи контролю (р<0,001). Співвідношення показників Тх - CD 4⁺ - лімфоцитів і Тц – CD 8⁺ - лімфоцитів становило 4,92±1,11 проти 1,81±0,38 контрольної групи (р<0,001), що свідчило про наявність хронічних деструктивних процесів в СО. Додатково в обстежуваних пацієнтів визначався підвищений вміст у крові натуральних кілерів (CD 16⁺), основною функцією яких є цитотоксичний вплив на чужі клітини. Ці клітини розглядають як суттєвий компонент неспецифічного захисту організму і як учасників клітково – опосередкованої імунної відповіді. Середній рівень CD 16⁺ становив 28,70±2,47. При цьому він суттєво відрізнявся від контрольних даних (16,60±3,34, р<0,001).

Абсолютні значення опосередкованих показників CD 22⁺ (0,52±0,11) перевищували контрольні дані (0,32±0,08, р<0,001). Відсотковий вміст CD 22⁺ (25,60±2,06) був також значно більшим порівняно з контрольним (22,40±3,89, р<0,01), що свідчило про тривалий запальний процес в організмі, який однак не є специфічним.

Середній рівень ЦІК становив 29,70±4,02 порівняно з контрольною групою (23,40±12,52, р<0,05), що обумовлювало розвиток кишкових та позакишкових проявів при НВК.

Рівень прозапального цитокіну ФНП-α, який на сьогодні розглядається як один із медіаторів деструкції тканин, звичної при довготривалому хронічному запаленні, перевищував нормальні значення (3,78±2,46) і становив 103,40±57,30 (р<0,001).

Кореляційний аналіз взаємозв’язку рівнів неспецифічного маркеру запальної реакції (СРБ) та рівня показників ФНП-α. не встановив статистично суттєвого взаємозв’язку між ними. Опосередковане значення СРБ становило 15,79±10,94, а ФНП-α – 103,49±57,31 (r= - 0,399, р>0,05). Тому доцільно одночасно з рівнем гострофазових білків у сиворотці крові, зокрема – СРБ визначення рівня ФНП-α, як прогностичного фактору в лікуванні хворих на НВК.

Хворі з дистальною формою коліту (проктит) отримували препарат месалазин («Салофальк» Dr.Falk Pharma, Німеччина) у вигляді свічок дозою 500 мг 3 рази на добу. Термін лікування становив 2 місяці. Побічних ефектів, які могли б бути підставою для відмови від призначеного лікування, виявлено не було.

Середнє значення ІКА до початку лікування у всіх пацієнтів становило 9,14±0,64 балів, що відповідало середньому ступеню важкості захворювання. Після лікування стан клінічної ремісії спостерігався у 60,0% хворих (р<0,05). В решти 40,0% пацієнтів клінічної ремісії не було досягнуто, у той же час відзначалось достовірне зниження ІКА до 5,40±1,12 балів, що відповідало легкому ступеню важкості захворювання (р<0,001).

Ендоскопічна ремісія була досягнута у ще меншої кількості обстежуваних (40,0%), а в решти 60,0% хворих, незважаючи на клінічне покращення, зберігались ендоскопічні зміни СО товстої кишки, характерні для НВК. Середнє значення ЕІ до лікування становило 8,41±0,31 балів, після – 4,30±0,52 бала, що відповідало легкому ступеню важкості захворювання (р<0,001). Отже, клініко-ендоскопічна ремісія була досягнута тільки у 40,0% хворих.

Середній показник ВАШ у всіх хворих до початку лікування становив 36,80±4,64 бала. Після терапії, незважаючи на те, що клінічна ремісія була досягнута у 60,0% пацієнтів, суб’єктивна оцінка загального самопочуття виявилась невисокою (57,60±6,10 балів), однак цей показник все ж, був значно більшим, ніж до лікування (р<0,001).

Після курсу терапії лейкоцитоз спостерігався у 10,0% обстежуваних, тромбоцитоз – у 30,0%, СРБ і ШОЕ – у 60,0%, зниження гемоглобіну – у 40,0% хворих, у 90,0% пацієнтів спостерігався підвищений показник ФНП-α (р<0,01).

При аналізі частоти нормалізації комплексу даних, який включає індекси клінічної, ендоскопічної активності, а також клініко-лабораторні показники, по одновибірковому критерію рангових знаків Уілкоксона для парних спостережень, на фоні лікування не встановлено суттєвого збільшення кількості хворих з нормалізацією вказаного комплексу (р>0,05).

Таким чином, тим пацієнтам, у яких призначена терапія не дала бажаного ефекту й ІКА виявився більше 4 балів або не була досягнута ендоскопічна ремісія, спостерігався низький ВАШ і залишались достовірно високі лабораторні показники запального процесу (лейкоцитоз, тромбоцитоз, великий рівень СРБ) і рівня ФНП-α, з метою досягнення клініко-ендоскопічної ремісії виникла необхідність продовження активного лікування ГКС. Пацієнти з клініко-ендоскопічною ремісією були взяті під динамічне спостереження (у 75,0% із них, спостерігалися досить великі показники ФНП-α).

Пацієнти із лівосторонньою та тотальною формою НВК приймали месалазин («Салофальк» Dr.Falk Pharma, Німеччина) у вигляді таблеток дозою 4 г на добу та клізм (1 клізма 4 г на день). Термін лікування становив 8 тижнів На фоні прийому месалазину у 20,0% пацієнтів спостерігались побічні симптоми – періодичні помірні болі в епігастрію і шкірна екзантема. Ці явища були куповані симптоматичними засобами і не потребували відміни препарату.

У всіх пацієнтів до початку лікування середнє значення ІКА становило 9,36±0,52 бала, що відповідало середньому ступеню важкості захворювання. В результаті терапії стан клінічної ремісії (ІКА менше 4 балів) спостерігався практично у кожного другого хворого – в 55,0% випадків (р<0,05). У решти 45,0% пацієнтів клінічної ремісії досягнуто не було, але в них спостерігалось суттєве зниження ІКА до 6,34±1,24 балів, що відповідало легкому ступеню важкості захворювання (р<0,01).

До початку лікування ендоскопічні дані в усіх пацієнтів також відповідали середньому ступеню активності НВК, а ЕІ в середньому по групі становив 8,15±0,41 балів. Після закінчення курсу терапії ендоскопічна ремісія спостерігалась лише в 30,0% хворих, однак ця кількість пацієнтів виявилась достовірною (р<0,05). В решти 70,0% ендоскопічна ремісія не наступила, при цьому, середній показник ЕІ незначно знизився і становив 7,25±0,30 балів (р<0,05).

В загальному, при аналізі клініко-ендоскопічної картини виявлено, що ремісії досягнуто тільки у 30,0% обстежуваних  пацієнтів.

Суб’єктивна оцінка загального самопочуття в обстежуваній групі до початку лікування була досить низькою і становила 40,40±2,61 бала (по 100-бальній шкалі). Після призначеної терапії цей показник хоча й зріс несуттєво, однак достовірно поліпшився і в середньому становив 61,42±2,47 бала (р<0,001).

Клініко-лабораторні показники крові достовірно знизились практично по всіх параметрах (р<0,05), крім рівня СРБ (залишався підвищеним у 75,0% хворих), рівня ФНП-α (залишався підвищеним у 80,0% хворих) і рівня гемоглобіну (залишався низьким у 65,0% хворих). Однак, після проведеної терапії значно високий рівень лейкоцитів залишався у 35,0% обстежуваних, тромбоцитів – у 30,0%, СРБ – у 75,0%, ШОЕ – у 50,0%, зниження гемоглобіну – у 65,0% хворих.

Одночасно при аналізі частоти нормалізації вказаного вище комплексу показників, який включає індекси клінічної, ендоскопічної активності, а також клініко-лабораторні дані, за одновибірковим критерієм рангових знаків Уілкоксона для парних спостережень, встановлено, що в результаті лікування не відмічалось достовірного зменшення кількості пацієнтів з наявністю відхилень від контрольних значень.

Отже, тим пацієнтам, у яких після лікування стандартними дозами месалазину ІКА й ЕІ виявились більше 4 балів, спостерігався низький ВАШ і залишались досить високі лабораторні показники запального процесу (лейкоцитоз, тромбоцитоз, високий рівень СРБ) та рівня ФНП-α, з метою досягнення клініко-ендоскопічної ремісії виникла необхідність продовження активного лікування ГКС. Хворі з клініко-ендоскопічною ремісією, були взяті під динамічне спостереження (у 66,7% із них залишався досить високий показник ФНП-α).

Ті пацієнті (34 хворих), які не досягли клініко-ендоскопічної ремісії додатково отримували глюкокортикостероїди (ГКС) (преднізолон) в дозі 40 мг на добу, одноразово зранку на протязі 4 тижнів, потім дозу знижували по 5 мг на тиждень до повної відміни препарату.

На фоні прийому преднізолону у 17,6% пацієнтів спостерігались побічні ефекти у вигляді анорексії, у 23,5% спостерігались безсоння та періодичні помірні болі в епігастрію, а у 5,9% хворих була діагностовано пептична виразка цибулини ДПК. Дані побічні реакції були куповані симптоматичними засобами, а пептична виразка цибулини ДПК стала приводом для відміни преднізолону.

До призначеного лікування середнє значення ІКА у всіх пацієнтів становило 6,36±0,24 бала. На фоні терапії зниження ІКА менше 4 балів спостерігалось у 58,8% хворих (р<0,05) і хоча ІКА в цілому по групі достовірно знизився до 4,51±0,31балів (р<0,001), він залишався підвищеним у 41,2% пацієнтів.

При ендоскопічному обстеженні у всіх хворих до лікування виявляли зміни СО товстого кишечнику, характерні для НВК легкого і середнього ступеня важкості і в середньому ЕІ становив 6,30±0,41 балів. Після призначеного лікування ендоскопічна ремісія наступила у 47,1% пацієнтів (р<0,05), а в решти 52,9% обстежуваних хоча і спостерігались різноманітні запальні реакції, характерні для виразкового коліту, все ж середній показник ЕІ у них знизився і становив 4,90±0,42 бала (р<0,001). При цьому, варто зазначити, що у 11,7% пацієнтів, у яких на фоні терапії було досягнуто клінічної ремісії, зберігалась ендоскопічні зміни СО товстої кишки.

Середній показник ВАШ у всіх хворих до початку лікування був меншим від середнього рівня і становив 47,07±2,41 бала. Після лікування суб’єктивна оцінка якості життя зросла і в середньому становила 68,21±3,16 балів (р<0,001).

До початку терапії аналіз результатів клініко-лабораторного обстеження виявив у пацієнтів досліджуваної групи, порівняно з контрольною групою статистично підтверджене підвищення таких показників, як лейкоцити, тромбоцити, СРБ, ШОЕ у чоловіків (р<0,001) і жінок (р<0,01), ФНП-α (р<0,001), та зниження рівня гемоглобіну (р<0,001).

Після призначеного лікування спостерігалась достовірна (р<0,05) зміна всіх показників, включаючи клінічні індекси і показники ВАШ, у бік їхнього поліпшення, за винятком ФНП-α, зниження рівня якого було статистично незначним. При цьому, серед досліджуваних показників досягли рівня, характерного для здорових людей, тільки кількість лейкоцитів, тромбоцитів і ШОЕ у жінок. Дані СРБ, гемоглобіну, ШОЕ у чоловіків, хоча й мали статистично підтверджену тенденцію до нормалізації, після лікування не досягли нормальних значень. Відзначалось також достовірне збільшення в ході лікування кількості пацієнтів з нормальними значеннями ІКА і ЕІ, а також рівнем лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну, ШОЕ. Однак, незважаючи на проведену терапію і достовірне покращення у більшості пацієнтів по всіх досліджуваних показниках, все ж клінічної ремісії не досягли 41,2% пацієнтів, а ендоскопічної – більшість обстежених (52,9%). Крім того, після курсу терапії високий рівень лейкоцитів спостерігався у 20,6% обстежених, тромбоцитів – у 23,5%, СРБ – у 55,9%, ШОЕ – у 23,5%, зниження гемоглобіну – у 35,3% хворих. На фоні зниження ІКА в загальній групі після лікування у 91,2% пацієнтів спостерігався великий показник ФНП-α (р<0,001).

При аналізі частоти нормалізації вказаного вище комплексу показників, в результаті лікування за одновибірковим критерієм рангових знаків Уілкоксона для парних спостережень встановлено достовірне зниження кількості пацієнтів з порушеним рівнем досліджених показників (р<0,05).

Варто зазначити, що на фоні терапії ГКС у 14,7% наступило погіршення стану і ІКА відповідав середньому ступеню активності. При цьому спостерігалось погіршення ендоскопічних даних і ЕІ зріс з показників легкого до середньоважкого ступеня активності. Ці пацієнти та пацієнти з виниклими виразками (у яких після відміни преднізолону ІКА зріс до 8 балів) ввійшли до 2 групи хворих, яким була призначена антицитокінова терапія. Решта пацієнтів, у яких на фоні клініко-ендоскопічної ремісії залишався достовірно високий показник ФНП-α були взяті під динамічний нагляд, а ті у яких після лікування визначались клініко-ендоскопічні зміни легкого ступеня продовжили лікування. У 2 з них погіршення клініко-ендоскопічної картини до показників середнього ступеня важкості відбулось протягом перших двох місяців і вони ввійшли до 2 групи хворих. В решти клінічна активність середнього і важкого ступеня важкості настала протягом 6 місяців.

Вивчення віддалених результатів лікування у пацієнтів із клініко-ендоскопічною ремісією, які були взяті під динамічний нагляд, проведено у 33 осіб. Аналіз результатів проведених спостережень виявив, що в усіх пацієнтів у яких вдалося досягти клініко-ендоскопічної ремісії, але залишався підвищений рівень ФНП-α (28 чол. - 84,8%) протягом півріччя спостерігалось загострення захворювання різного ступеня важкості. У інших 15,2% хворих (5 чол.), у яких на фоні клініко-ендоскопічної ремісії спостерігався нормальний рівень ФНП-α, до кінця року спостереження не відмічалось загострення захворювання.

В цілому, аналізуючи результати віддалених результатів базової терапії стандартними дозами месалазину і ГКС встановлено, що, незважаючи на достовірне досягнення у частини хворих стану ремісії на фоні лікування у всіх у кого був підвищений ФНП-α рецидив захворювання настав на протязі року після терапії.

Наступним завданням нашого дослідження була оцінка ефективності застосування антицитокінової терапії при лікуванні хворих, із середньоважким ступенем НВК (2 група). В основному всі пацієнти 2 групи добре сприйняли курс антицитокінової терапії. Побічні ефекти виникали після 2-ої і 3-ої ін’єкцій ремікейду і проявились грипоподібною реакцією (у 20% хворих), почуттям тиску в грудній клітині (у 13,3% хворих), іноді спостерігалась ниюча біль в попереку (у 10% хворих). Ці явища були куповані симптоматичними засобами і не потребувала відміни препарату.

До початку терапії ремікейдом середнє значення ІКА у всіх пацієнтів 2 групи, які не отримували попереднього курсу базового лікування, становило 9,41±0,66 балів. Після проведеного курсу лікування стану клінічної ремісії досягли 80,0% хворих, а в решти обстежуваних ІКА достовірно знизився і в цілому по групі становив 5,30±0,30 балів, що відповідало легкому ступеню активності захворювання (р<0,001).

Ендоскопічні зміни СО товстого кишечнику в усіх пацієнтів даної групи також відповідали середньому ступеню важкості і ЕІ до лікування становив у середньому 8,05±0,52 балів. На фоні проведеного лікування у 80,0% хворих була досягнута ендоскопічна ремісія (р<0,05), у 20,0% відмічалось поліпшення стану СО товстої кишки, а середнє значення ЕІ становило 4,10±0,31 бала (р<0,001).

Оцінка показника якості життя у пацієнтів до початку терапії була нижчою від середнього рівня, а показник ВАШ при цьому становив у середньому 42,07±2,80 балів. Після призначеного лікування суб’єктивний показник рівня життя хворих значно поліпшився і його середнє значення становило 85,40±2,67 бала (р<0,001).

В загальному, після курсу лікування у більшості пацієнтів відзначалась нормалізація основних показників запального процесу в організмі, а в решти хворих спостерігалось достовірне їх зниження. В загальному, при аналізі кількості пацієнтів, які мали ІКА і ЕІ більше 4 балів, а також відхилення від нормальних клініко-лабораторних показників крові, виявлено, що після лікування значно зменшується кількість хворих з підвищеним рівнем лейкоцитів, СРБ, ШОЕ, ФНП-α, низькім рівнем гемоглобіну (р<0,05). Після курсу терапії лейкоцитоз спостерігався у 20,0% обстежуваних, тромбоцитоз – у 30,0%, підвищений рівень СРБ у 30,0%, ШОЕ – у 20,0%, зниження рівня гемоглобіну – у 30,0% хворих.

При аналізі частоти нормалізації комплексу показників, з індексами клінічної, ендоскопічної активності, а також клініко-лабораторних показників, за одновибірковим критерієм рангових знаків Уілкоксона для парних спостережень, на фоні лікування, в цілому, встановлено достовірне зниження кількості хворих з відхиленнями від нормальних значень вказаних показників (р<0,01).

До початку терапії ремікейдом середнє значення ІКА у всіх пацієнтів 2 групи, які не досягли клініко-ендоскопічної ремісії після курсу базової терапії, становило 9,50±0,41 балів. Після проведеного курсу лікування стану клінічної ремісії досягли 80,0% хворих, а в решти 20,0% обстежуваних ІКА достовірно знизився і в цілому по групі становив 4,60±0,52 балів, що відповідало легкому ступеню активності захворювання (р<0,001).

Враження СО товстого кишечнику, виявлені під час ендоскопічного обстеження до лікування, відповідали активності середнього ступеня і ЕІ до лікування становив у середньому 8,90±0,41 балів. На фоні проведеного лікування у 80,0% хворих була досягнута ендоскопічна ремісія (р<0,05), у 20,0% відмічалось поліпшення стану СО товстої кишки, а середнє значення ЕІ становило 4,30±0,41 балів (р<0,001).

Суб’єктивний показник рівня життя (ВАШ) у пацієнтів до початку терапії становив у середньому 48,00±4,12 балів. Після лікування на фоні клінічного покращення цей показник значно поліпшився і його середнє значення становило 83,80±2,58 балів (р<0,001).

Крім того, після проведеної терапії у пацієнтів достовірно знизились всі лабораторні показники запального процесу в організмі. Рівень ФНП-α нормалізувався у 80,0% пацієнтів і достовірно знизився в решти хворих (р<0,05). При аналізі кількості пацієнтів, які мали ІКА і ЕІ більше 4 балів, а також відхилення від нормальних клініко-лабораторних показників крові, виявлено, що після лікування значно зменшується кількість хворих з підвищеним рівнем лейкоцитів (не виявлено після лікування), СРБ, ШОЕ, ФНП-α (р<0,05).

При аналізі частоти нормалізації комплексу показників, включно з індексами клінічної, ендоскопічної активності, а також клініко-лабораторні показники, за одновибірковим критерієм рангових знаків Уілкоксона для парних спостережень, на фоні лікування, в цілому, встановлено достовірне зниження кількості хворих, які мали відхилення від нормальних показників (р<0,01).

При цьому, був проведений кореляційний аналіз рівнів СРБ і ФНП-α до і після лікування у пацієнтів обох груп. У зв’язку з великою варіабельністю величин і характером розподілу, що відрізняється від нормального, не було можливості використовувати стандартні параметричні критерії обробки даних, зокрема, t-критерія Стьюдента. Тому нами був застосований парний двовибірковий критерій Уілкоксона. Було встановлено, що немає достовірної залежності ступеня нормалізації СРБ після проведення антицитокинової терапії від його початкових показників (r=0,112, р>0,05). Однак, встановлена позитивна кореляція рівня ФНП-α після лікування від його початкових даних (r=0,706, р<0,001). Не виявлена кореляція між рівнем СРБ і ФНП-α ні до лікування (r=0,117, р>0,05), ні після нього (r=0,056, р>0,05).

У частини пацієнтів (20,0% хворих) після антицитокінової терапії у яких не вдалось досягнути клініко-ендоскопічної ремісії і зберігались зміни лабораторних показників, що підтверджували активність запалення, а також залишався високий показник ФНП-α,. ІКА і ЕІ відповідали показникам легкого ступеня важкості. Ці хворі були взяті під динамічний нагляд протягом року після закінчення лікування. Варто зазначити, що протягом перших двох місяців спостереження погіршення клінічного стану у даних пацієнтів не було. Протягом наступних 4 місяців (до півроку) загострення середнього ступеня важкості відзначали всі пацієнти.

Після закінчення курсу антицитокінової терапії пацієнти обох підгруп, у яких було досягнуто клініко-ендоскопічної ремісії і реєструвався нормальний рівнь ФНП-α (80,0%), також перебували під динамічним спостереженням на протязі року. Загострень захворювання у них не спостерігалось.

При аналізі термінів клініко-ендоскопічної ремісії у всіх пацієнтів, які включались в дослідження, було виявлено, що найтриваліший термін ремісії спостерігався у пацієнтів після проведеного курсу протизапальної антицитокінової терапії. При цьому помічено, що рецидив спостерігався у першу чергу в тих хворих, у яких після лікування на фоні досягнутої клініко-ендоскопічної ремісії зберігався в крові високий рівень ФНП-α. Тривала ремісія (більше року) відзначалась у пацієнтів з досягнутим нормальним рівнем ФНП-α (80,0%). Стосовно пацієнтів 1 групи виявлено, що до завершення терміну спостереження (1 рік) у всіх пацієнтів відзначалось повернення клініко-ендоскопічних симптомів захворювання і лабораторних показників запалення.

Враховуючи отримані дані безпосередніх та віддалених результатів лікування у пацієнтів 2 групи, їх порівняння з результатами лікування у пацієнтів 1 групи на наш погляд, доцільно первинне застосування антицитокінової терапії у хворих із середнім ступенем важкості НВК, без попереднього призначення стандартної терапії.

Висновки

Проведене дослідження є комплексним підходом до розв’язання актуальної проблеми: оптимізації діагностики у хворих на НВК на основі визначення в сироватці крові рівня медіатору запалення ФНП-α та підвищення ефективності лікування пацієнтів із середнім ступенем важкості захворювання шляхом застосування протизапальної антицитокінової терапії у вигляді інгібітора ФНП-α.

1. Перебіг захворювання у хворих на НВК характеризувався розбалансованістю імунного статусу та гіперпродукуванням одного з протизапальних цитокінів - ФНП-α.. Не виявлено суттєвої кореляції між неспецифічними показниками запальної реакції організму, зокрема СРБ та ФНП-α (r= - 0,399, р>0,05). При цьому у обстежуваних реєструвались переривисте ураження слизової оболонки (14,3%) та параректальні нориці (7,1%). У більшості пацієнтів розвивалися дисбіотичні зміни, які супроводжувалися зниженням кількості облігатної флори та збільшенням показників факультативних бактерій.

2. При застосуванні стандартних доз препаратів месалазину в обстежуваних пацієнтів виявлено, що клініко-ендоскопічної ремісії у пацієнтів із дистальною формою НВК було досягнуто тільки у 40,0% хворих і у 30,0% - пацієнтів із лівостороннім та тотальним колітом (р<0,05). При аналізі частоти нормалізації комплексу даних, який включає індекси клінічної, ендоскопічної активності, а також клініко-лабораторні показники, на фоні лікування не встановлено суттєвого збільшення кількості хворих з нормалізацією вказаного комплексу (р>0,05).

3. В обстежуваних пацієнтів після застосування ГКС, ремісії було досягнуто тільки у 50,0% хворих (р<0,05). При аналізі частоти нормалізації комплексу даних, який включає індекси клінічної, ендоскопічної активності, а також клініко-лабораторні показники, на фоні лікування встановлено збільшення кількості хворих з нормалізацією вказаного комплексу (р<0,05).

4. Після застосування антицитокінової терапії клініко-ендоскопічна ремісія була досягнута у 80,0% пацієнтів (р<0,05). При аналізі частоти нормалізації комплексу даних, який включає індекси клінічної, ендоскопічної активності, а також клініко-лабораторні показники, на фоні лікування встановлено збільшення кількості хворих з нормалізацією вказаного комплексу (р<0,05).

5. ФНП-α можна розглядати, як прогностичний фактор в досягненні та тривалості ремісії у хворих на НВК. Після досягнення клініко-ендоскопічної ремісії, на фоні стандартної терапії, рівень ФНП-α залишався суттєво підвищеним у 90,0% хворих із проктитом (94,50±50,40 pg/ml, р<0,05) та у 90,0% (96,16±46,26, (р<0,05) із лівостороннім та тотальним колітом. При цьому рецидив захворювання настав на протязі року після закінчення терапії у всіх пацієнтів. Тривала ремісія (більше року) відзначалась у всіх пацієнтів із нормальним рівнем ФНП-α після завершеного курсу лікування.