КЛІНІКО–ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ВИКОРИСТАННЯ БІФТОПУ ТА ЕПАДОЛУ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2 ТИПУ : Клинико-патогенетические ОБОСНОВАНИЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ БИФТОПУ И Эпадол В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

Краткое содержание

Матеріали та методи дослідження. Під нашим спостереженням знаходилось 123 хворих на ЦД 2 типу, як складової метаболічного синдрому, з наявністю  стеатогепатозу. В дослідження включались хворі на ЦД 2 типу віком від 30 до 75 років. Критеріями виключення з дослідження були наявність інфаркту міокарду та розладів мозкового кровообігу, гострих чи загострення хронічних запальних захворювань, позитивних маркерів вірусних гепатитів.

Середня тривалість захворювання становила від 5 до 30 років. У всіх обстежених пацієнтів діагностовані певні ускладнення ЦД різних ступенів важкості. Виявлено ураження гепато-біліарної, серцево-судинної, нервової, сечо-статевої та інших систем. Найбільш частими ускладненнями ЦД були діабетична ангіопатія нижніх кінцівок (79,7 %), периферична полінейропатія (79,7 %), діабетичний стеатогепатоз (78,0 %) та діабетична ангіопатія судин сітківки (59,3 %).

            В анамнезі захворювання звертали увагу на особливості початку захворювання, його перебігу, причини і тривалість останнього погіршення, лікування на догоспітальному етапі. З анамнезу життя брали до уваги перенесені раніше захворювання, оперативні втручання, шкідливі звички, особливості харчування та дотримання дієти, спадковий анамнез.

Ступінь компенсації захворювання оцінювали згідно з критеріями European Diabetes Policy Group (1999) відповідно до глікемії натще, постпрандіальної глікемії та рівня глікозильованого гемоглобіну. Серед обстежених хворих  добра компенсація ЦД відмічалась у 22 пацієнтів (18,0 %), у більшості обстежених осіб (74,0 %) був стан задовільної компенсації і лише у 8,0 % - незадовільної компенсації. Діагностовано у трьох осіб (2,4 %) легкий, у 108 (87,8 %) - середній, а у 12 пацієнтів (9,8 %) – важкий ступінь перебігу ЦД 2 типу.

При поступленні на стаціонарне лікування проводилось детальне клінічне, лабораторне та інструментальне обстеження усіх хворих. Поряд із загальноприйнятими клініко–лабораторними методиками обстеження визначалися глікемічний і глюкозуричний профілі, рівень глікозильованого гемоглобіну, проводилась електрокардіографія, реовазографія судин нижніх кінцівок.

Оцінка функціональної здатності печінки проводилася за показниками білкового обміну (за вмістом у крові загального білка), наявністю холестатичного (за рівнем загального білірубіну) та цитолітичного (за активністю трансфераз – АСТ і АЛТ) синдромів.                                                                                                                                                     

6

Стан ліпідного обміну оцінювали за показниками ЗХС і його фракцій – холестерину ліпопротеїдів високої густини (ХС ЛПВГ), холестерину ліпопротеїдів низької густини (ХС ЛПНГ) і холестерину ліпопротеїдів дуже низької густини (ХС ЛПДНГ), тригліцеридів (ТГ), вільних жирних кислот (ВЖК), коефіцієнта атерогенності (КА). Рівень ВЖК в крові визначався колориметричним методом.

Для оцінки активності ПОЛ та АОСЗ використовували показники малонового диальдегіду (МДА) (тест із тіобарбітуровою кислотою за методикою Тимирбулатова Р.А., Селезнева Е.М., 1981), дієнових кон’югат (ДК) (методика Гаврилова В.Б., Гаврилової А.Р., Хмари І.Ф., 1988), активність церулоплазміну (ЦП), насичення трансферину (ТР) залізом вивчались фотоколориметрично та спектрофотометрично (методики Бабенка Г.О., 1968).

Для встановлення ІР, ГЛ та гіперкортизолемії визначали рівні ІРІ, лептину, кортизолу за допомогою імуноферментного методу. Оцінка ступеня вираженості ІР встановлювалась за показником HOMA-IR. Визначали також наявність абдомінального ожиріння, ріст, масу тіла, ІМТ, який обчислювали за відповідною формулою                         (G. Brey, 1978). Використовуючи показники ІМТ, ступінь загального ожиріння оцінювали згідно з рекомендаціями ВООЗ (1997) та Міжнародної діабетичної федерації (2005).

Для визначення наявності структурних змін печінки застосовували ультразвукове дослідження на апараті «LOGIQ-100» (GE, 2004), оцінку ступеня стеатозу печінки здійснювали за класифікацією С.С. Бацкова (1995). З метою діагностики ускладнень ЦД і супутніх захворювань проводилися консультації офтальмолога, невропатолога, ангіолога, при потребі – інших спеціалістів.

            Усі хворі отримували дієту № 9 з обмеженням вживання легкозасвоюваних вуглеводів та тваринних жирів. Для зниження рівня глюкози крові застосовували пероральні цукрознижуючі препарати, частіше з групи бігуанідів (метформін) та похідні сульфонілсечовини (глібенкламід) залежно від ступеня важкості та стану компенсації захворювання. Крім цього, курс стандартної терапії включав призначення ангіопротекторів, дезагрегантів, інгібіторів АПФ чи сартанів у дозах, необхідних для нефропротекторного та адекватного антигіпертензивного ефекту.

Базову терапію отримували 30 хворих контрольної групи. Досліджувані хворі були поділені на три групи. Комплексну терапію з включенням вітчизняного симбіотику біфтопу (пробіотик – біфідобактерин 5 х 10⁷ та пребіотик – топінамбур 10 г) два рази на добу, всередину після їжі протягом 14 діб отримували 30 хворих першої групи. Друга група хворих, які отримували двохтижневий курс комплексного лікування із включенням гіполіпідемічного препарату епадол (комплекс ω–3 поліненасичених жирних кислот, виробництва „Київський вітамінний завод”) по 4 г/добу, складалася із 31 особи. 32 пацієнтам третьої групи, що лікувались з приводу ЦД 2 типу, до лікувального комплексу було додано два досліджуваних препарати біфтоп та епадол протягом 14 діб.

7

Статистичний аналіз результатів дослідження здійснювався за допомогою програмного пакету «Statistica», Ver 6.0. і таблиць Exsel 2000 для Windows XP (Microsoft, USA) із застосуванням параметричних та непараметричних статистичних методів. Нормальність розподілу перемінних у вибірках менше 30 дат оцінювали за допомогою тесту Шапіро-Уїлка, для більш численних вибірок використовували критерій χ². Ненормальність розподілу дозволила для аналізу зв'язку використовувати коефіцієнт кореляції Спірмена r. Залежність показників від виду терапії перевіряли за допомогою непараметричного дисперсійного аналізу (тесту Краскалла-Уолліса). Порівняння між групами проведено за допомогою критерія Манна-Уітні.

Результати дослідження та їх обговорення. На основі проведених нами досліджень у хворих на ЦД 2 типу у 78,0 % випадків діагностовано стеатогепатоз. При порівняльному аналізі клінічної картини, даних лабораторних та інструментальних ознак стеатогепатозу у всіх обстежених пацієнтів статистично достовірних відмінностей до лікування не було (p < 0,001). Після проведеного курсу базової терапії у контрольної групи пацієнтів спостерігався помірний регрес суб’єктивної симптоматики ураження печінки. Водночас, позитивна динаміка об’єктивних проявів ураження печінки була менш виражена. Так, зменшення розмірів печінки спостерігали лише у 5,0 % пацієнтів, а разом зі зникненням чутливості при пальпації і нормалізації консистенції за УЗД лише у 3,5 %.

Враховуючи це, частині пацієнтів, що знаходились під спостереженням, до лікувального комплексу було додано вказані вище досліджувані препарати. У хворих першої групи, які отримували симбіотик біфтоп, виявлена позитивна динаміка суб’єктивних і об’єктивних проявів ураження печінки, зокрема зменшення перкуторних розмірів печінки та нормалізація її консистенції за УЗД у 39,3 % та зникнення чутливості при пальпації – у 39,1 % пацієнтів.

При додаванні до базової терапії гіполіпідемічного препарату епадолу у хворих другої групи досягли покращення структурно–функціональних змін печінки: зменшення розмірів печінки відмічено у 37,5 %, зникнення чутливості при пальпації у 25,0 %, нормалізація її консистенції за УЗД у 29,2 % хворих, проте у меншій мірі, ніж у пацієнтів першої групи. Ймовірність статистичних розбіжностей складала р < 0,05.  

Для досягнення більш вираженого клінічного ефекту третій групі пацієнтів до базового лікування було додано обидва препарати. В результаті через два тижні після лікування спостерігалось суттєве зменшення об’єктивних проявів діабетичного стеатогепатозу: зникнення чутливості при пальпації – у 46,5 %, нормалізація консистенції печінки за УЗД – у 42,8 %, а перкуторно зменшення розмірів печінки виявлено у 43,5 % обстежених.

8

Важливу роль у розвитку стеатогепатозу у хворих на ЦД 2 типу відіграє дисліпідемія, яка характеризується зростанням рівнів ТГ, ХС ЛПНГ, ХС ЛПДНГ та зниженням ХС ЛПВГ. Нами встановлено, що у досліджуваних пацієнтів відмічались виражені зміни обміну ліпідів, які обумовлені не лише значним зростанням рівня ЗХС і ТГ, але й перерозподілом холестерину з переважним його збільшенням в складі атерогенних фракцій ліпопротеїдів. Порушення показників ліпідограми, зокрема гіперхолестеринемія (ГХС) і гіпертригліцеридемія (ГТГ), були більш виражені  у хворих з ознаками стеатогепатозу (90,0 %), ніж у пацієнтів без ураження гепато - біліарної системи (60,0%) (р < 0,05). Виявлено зростання вмісту загального ХС на 23 - 25 %, ТГ у (1,8–2) рази, ХС ЛПНГ та ВЖК у (1,5–1,6) рази, ХС ЛПДНГ – у (1,8–2) рази та зниження вмісту ХС ЛПВГ на (43–47) % з відповідним підвищенням КА (1,6-1,8) рази.

При збільшенні маси тіла погіршувався перебіг ЦД, внаслідок ІР знижувалось поглинання глюкози гепатоцитами, у пацієнтів була наявна гіперглікемія натщесерце. При порівнянні глікемічного контролю, після проведеного лікування була виявлена достовірна різниця між хворими усіх груп, проте кращої компенсації ЦД (зниження глікемії натщесерце) досягнуто у пацієнтів третьої групи (р = 0,01), що свідчить про сприятливий ефект на вуглеводний обмін поєднаного застосування досліджуваних препаратів (табл. 1, табл. 2, табл.3).

Вираженість порушень ліпідного спектру крові (вміст загального ХС і ТГ) корелювала із ступенем АО (r = 0,56, r = 0,63; p = 0,001) та діабетичного стеатогепатозу (r = 0,66; r = 0,68; p = 0,001), а також між тривалістю ЦД і розвитком АО (r = 0,71; r = 0,59; p = 0,001), що узгоджується з даними інших авторів (Goldberg I.J., 2001; Лутай М.І., 2003; Ляшенко В.П., Політаєва В.І., 2003). Згідно з результатами проведених нами досліджень, у хворих, що знаходились під спостереженням після проведеного базового лікування, зміни дисліпідемії були незначними.

Для кращої корекції порушень жирового обміну, хворим першої групи в лікувальний комплекс був включений симбіотик біфтоп. При його застосуванні у них виявлено більш виражений гіполіпідемічний ефект за рахунок зниження рівня ЗХС (різниця між вихідними даними і показниками після лікування складала ∆ (0,55 ± 0,12); р < 0,05) та ВЖК (∆ 211,02 ± 95,56); р < 0,001), ніж у пацієнтів контрольної та другої  груп, відповідно ЗХС (∆ (0,05 ± 0,01); p > 0,05 і ∆ (0,36 ± 0,08); р < 0,05) і ВЖК (∆ (36,35 ± 11,80); p > 0,05; ∆ (165,86 ± 36,68); р > 0,05) (див. табл. 1, табл. 3).

Гіполіпідемічна дія комплексного лікування з біфтопом була достатньою у хворих першої групи, що проявилося зниженням вмісту ВЖК на 19,1 %, ЗХС на 8,6 %, ТГ – на 17,9 %, ХС ЛПНГ - на 11,2 %, ХС ЛПДНГ – на 17,5 % та КА на 29,1 %. Ефективність біфтопу була високою у пацієнтів з ожирінням та з ознаками ураження печінки, оскільки клітковина,  яка міститься в ньому,  здатна адсорбувати глюкозу,                а біфідобактерії розселяються в кишечнику за рахунок поживного середовища інуліну, який входить до складу топінамбура.  Ця корисна флора витісняє умовно-патогенну і патогенну флору кишечника,   що суттєво впливає на функціональний стан печінки.

9

Одночасно інулін під впливом біфідобактерій розкладається до фруктози, яка не потребує інсуліну, вона сповільнює процеси глюконеогенезу та потенціює утворення глікогену в печінці (Боцюрко В. І., Сухолитка О. М., Бабенко І.Г., 2003). 

Нами також відмічена висока ефективність гіполіпідемічного препарату епадол щодо параметрів ліпідного обміну у хворих з ознаками діабетичного стеатогепатозу. Виявлено достовірне зниження вмісту атерогенної фракціїї ліпопротеідів (ЗХС, ТГ,            ХС ЛПДНГ та КА) і зростання рівня ХС ЛПВГ на 23,5 % в порівнянні з пацієнтами контрольної групи (р = 0,001). Отримані результати співпадають з даними літературних джерел (Фещенко Ю.І., Гаврисюк В.К., 1997; Шарафетдінов Х. Х. та співавт., 2003).

Пацієнти третьої групи, які у лікувальному комплексі отримували два досліджуваних препарати, мали кращу компенсацію жирового та вуглеводного обмінів. Рівень ВЖК сироватки крові зменшився на 20,6 %, ЗХС – на 9,7 %, ТГ – на 20,7 %,      ХС ЛПНГ – на 13,1 %,  ХС ЛПДНГ – на 20,8 %, КА – на 36,7 %, а вміст ХС ЛПВГ зріс відповідно на 42,9 % (р=0,001) (див. табл. 1, табл. 3).

Таким чином, дані препарати при їх одночасному застосуванні у хворих на ЦД з ознаками стеатогепатозу дають кращий ефект щодо показників вуглеводного (глікемія натщесерце) та жирового обмінів в порівнянні з пацієнтами, які застосовували біфтоп та епадол кожний окремо.

Зауважимо, що у обстежених пацієнтів в порівнянні із практично здоровими особами діагностовано активацію процесів ПОЛ, зокрема виражене підвищення рівнів МДА у 1,6 рази та ДК у два рази. У хворих на ЦД 2 типу перекисна модифікація ліпідів була більш виражена з відповідно глибшими порушеннями ліпідограми та суттєвим прогресуванням жирової інфільтрації печінки (табл. 2).

Після курсу базового лікування не відмічено статистично значимої динаміки маркерів АОЗС та ПОЛ (р > 0,05), тоді як у пацієнтів, що отримували досліджувані препарати наявне зниження концентрації МДА і ДК, рівень ТР зріс, а вміст ЦП у обстежуваних груп пацієнтів наближався до меж норми. У пацієнтів першої групи антиоксидантна дія біфтопу була достатньо вираженою. Вміст МДА зменшився на              9,7 %, концентрація ДК – на 23,9 %, рівень ЦП знизився до норми, а ТР зріс на 9,9 % (p < 0,05 за всіма досліджуваними показниками).

При аналізі дії епадолу на ПОЛ відмічено його антиоксидантну активність, що супроводжувалось достовірним зниженням концентрації МДА, ДК (p < 0,05) та зменшенням вираженості синдрому пероксидації. За даними Амосової К.М., Кротенко О.В. та співавт. (2000) застосування епадолу при серцево–судинній патології дозволяє нормалізувати жировий обмін, проте у доступній нам літературі не було знайдено відомостей щодо вивчення гепатопротекторної активності препарату у хворих на ЦД             2 типу з ознаками стеатогепатозу.