ВИВЧЕННЯ ЗВ’ЯЗКУ «СТРУКТУРА-ДІЯ» ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНИХ ЗАСОБІВ – ПОХІДНИХ α-, β-, γ-ПІРИДИНКАРБОНОВИХ КИСЛОТ МЕТОДАМИ КВАНТОВОЇ ХІМІЇ : ИЗУЧЕНИЯ СВЯЗИ «СТРУКТУРА-ДЕЙСТВИЕ» противотуберкулезных средств - производных α-, β-, γ-пиридин карбоновых кислот методы квантовой химии

Краткое содержание

У вступі обґрунтовується вибір теми та її актуальність, формулюються завдання досліджень та основні положення, що виносяться на захист, відмічаються наукова новизна і практична значимість отриманих результатів.

У першому розділі проведено короткий огляд сучасних уявлень про класифікацію, хімічну будову, молекулярні механізми дії та побічні ефекти протитуберкульозних засобів. Аналізується залежність «структура-дія» похідних α-, β-, γ-піридинкарбонових кислот. Окреслюються сучасні тенденції пошуку протитуберкульозних засобів – похідних піридинкарбонових кислот та основні напрямки підвищення їх активності і зниження побічних ефектів.

У другому розділі обґрунтовано вибір об’єктів і методів дослідження.

Об’єктами дослідження в даній роботі були похідні α-, β-, γ- піридинкарбонових кислот, які виявляють протитуберкульозну активність. Досліджувалися гідразиди піколінової, нікотинової та ізонікотинової кислот, похідні ізоніазиду із різними субституентами в різних положеннях, а також гідразони, заміщені гідразиди, аміди, гідроксиаміди, тіоаміди ізонікотинової кислоти. Як показник протитуберкульозної активності використана величина рС_МІК, де С_МІК – значення мінімальної молярної інгібуючої концентрації речовин.

Молекулярне моделювання досліджуваних сполук проводилось методами молекулярної механіки (ММ+) та напівемпіричними квантово-хімічними методами АМ1, з використанням програмного пакету HyperChem 7.5. Молекулярні дескриптори досліджуваних сполук були одержані з використанням програми HyperChem та Dragon. Прогнозування параметра ліпофільності logP проводилось з використанням комп’ютерних програм HyperChem, Pallas, Chem Office, ACD_Labs, Dragon, Molinspiration. Докінгові дослідження здійснювали за допомогою програмного пакету “Quantum 3.3.0.Demo”. Для протеїн-лігандних докінгових експериментів 3D структури біологічних мішеней отримували з Protein Data Bank (PDB). Побудова математичних QSAR-моделей проводилась за методикою GA-MLRA з використанням програми BuіldQSAR, що дозволяє вибрати одно- або багатопараметричну модель з максимальним значенням коефіцієнта кореляції (r), мінімальною величиною стандартного відхилення (s) та суми квадратів похибки прогнозування (SРRESS) методом кросс-валідації. Адекватність моделей оцінювали на основі критерію Фішера (F).

Ліпофільність синтезованих похідних піридинкарбонових кислот була визначена методом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) у Львівському державному науково-дослідному контрольному інституті ветпрепаратів та кормових добавок. Дослідження проводилось на рідинному хроматографі марки ALLIANCE 2690 WATERS з діодноматричним детектором PAD 996, що дозволяє знімати спектри досліджуваних речовин в діапазоні 192-800 нм. В якості нерухомої фази була використана колонка Partisil ODS3 довжиною 250 мм та діаметром 4 мм з розміром частинок нерухомої фази 0,45 мкм. Рухома фаза - суміш метанолу і води у співвідношенні 70:30, швидкість проходження рухомої фази через колонку 0,5 мл/хв. Дослідження проводилось при температурі колонки 25°С.

У третьому розділі проведено розрахунок дескрипторів похідних піридинкарбонових кислот. Було визначено електронні, електростатичні, геометричні, стеричні, топологічні, конституційні та енергетичні параметри. Зокрема було розраховано величини зарядів на окремих атомах досліджуваних сполук: ізонікотиноїлгідразидної групи – кисню (Ch_O), азоту піридинового циклу (Ch_N), атомів азоту гідразидної групи (Ch_N₁, Ch_N₂). Відповідно до отриманих величин зарядів - ефективні заряди на атомах кисню досліджуваних сполук мають значення від –0,217 до -0.406. Величини ефективних зарядів на атомі азоту піридинового циклу для всіх сполук характеризуються значеннями від –0,072 до –0,276. Значення величини заряду на атомі N₁ гідразидної групи знаходиться в межах від –0,137 до –0,413, а на атомі N₂ змінюється від –0,001 до +0,11. За величиною  дипольного моменту усі досліджувані сполуки є малополярними, причому дипольні моменти мають величину від 1,006 до 7,196. Було проведено розрахунок стеричних та геометричних параметрів: площа поверхні (S), об’єм (V), рефрактивність (R), поляризованість (P), відстані між атомами азоту піридинового циклу, кисню та азоту гідразидної групи (Dist_N-N₁, Dist_N-N₂, Dist_N₁-N₂, Dist_O-N₂). Розраховані конституційні та топологічні дескриптори: сума атомних вандервальсових об'ємів (Sv), сума атомних електронегативностей (Se), сума атомних поляризованостей (Sp), число зв’язків (nBT), ароматичне співвідношення (ARR), кількість поворотних зв’язків в молекулі (RBN), топологічна відстань між атомами азоту та азоту і кисню (T(N..N), T(N..O).

Були проведені розрахунки енергетичних параметрів досліджуваних сполук: загальна енергія молекули (TЕ), енергія зв’язків (ЕЗ), електронна енергія (ЕЕ), енергія ізольованих атомів (ЕІА), енергія між’ядерних взаємодій (ЕМВ), енергія деформації (ЕД), енергія гідратації (ЕГ), енергії вищої зайнятої та нижчої вакантної молекулярних орбіталей (ВЗМО, НВМО). При порівнянні даних щодо локалізації ВЗМО визначено, що в досліджуваних сполуках вона утворена атомними орбіталями атомів азоту гідразидної групи або атомними орбіталями атомів, що входять до структури замісника.

Проведений теоретичний розрахунок величини значень logP досліджуваних сполук за допомогою різних комп’ютерних програм показав, що величини logP для досліджуваних сполук мають значення logP≤5, що відповідає вимогам відомого «правила п’яти» Ліпінського. Відмічається деяке розходження між значеннями коефіцієнта logP, розрахованими різними комп’ютерними програмами, що зумовлено різними алгоритмами розрахунку. Встановлено, що найбільше корелюють між собою значення прогнозованого коефіцієнта ліпофільності, визначеного за допомогою програм Pallas, Chem office та ACD_Labs.

У четвертому розділі виявлено деякі закономірності зв’язку «структура-дія» похідних α-, β-, γ- піридинкарбонових кислот. На основі розрахованих дескрипторів та параметру активності проведено QSAR-аналіз.