ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КЕТОРОЛАКА : Фармакокінетичні властивості І МЕТОДИ ВИЗНАЧЕННЯ кеторолаком

Краткое содержание

Для дослідження можливих фармакологічних ефектів кеторолаку використовували сучасну версію комп’ютерної системи передбачення спектра біологічної активності PASS C&T (Prediction of Activity Spectra for Substances: Complex & Training).

Наукові дослідження проведені з дотриманням вимог Європейської конвенції про гуманне поводження з тваринами, що використовуються для експериментальних і наукових цілей (Кожем’якин Ю. М., 2002).

Досліди з вивчення фармакокінетики кеторолаку проведені на 10 ненаркотизованих статевозрілих кролях обох статей породи шиншила масою 3,40–4,55 кг (у середньому 4,15 кг). Заздалегідь, за добу до введення препаратів, що вивчаються, тварин позбавляли їжі, вода — без обмеження. Кролики не отримували ніяких лікарських речовин та утримувались на стандартному раціоні віварію.

Пігулки кеторолаку вводили одноразово перорально по одній пігулці, що відповідало середній дозі 10 мг/тварину = 1,61 мг/кг у розрахунку по кеторолаку. Розчин кеторолаку для ін’єкцій вводили одноразово внутрішньом’язово в стегновий м’яз кроликів у дозі 1,66 мг/кг у розрахунку по кеторолаку.

Кров для аналізу відбирали з крайової вени вуха кроликів за наступною схемою: до введення препарату, через 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 4,0; 6,0 і 8,0 годин після введення.

Вибір часу відбору проб забезпечував на кривій «концентрація–час» не менше 3 точок на кожному фрагменті фармакокінетичної кривої. Кров центрифугували при 3 000 об./хв. протягом 5 хв. Отриману плазму зберігали за температури мінус 22 °С до проведення аналітичних процедур.

Дослідження фармако-токсикологічних властивостей кеторолаку проведене відповідно до рекомендацій Державного фармакологічного центру МОЗ України «Доклінічне вивчення фармакокінетики лікарських засобів» (Стефанов О. В., 2001).

Для аналітичного визначення концентрацій кеторолаку в плазмі крові використовували модифікований метод ВЕРХ з попередньою твердофазною екстракцією та концентрацією речовини, що тестується. Кількісне визначення вмісту кеторолаку в плазмі проводили з використанням ВЕРХ-системи «Perkin Elmer» Series 200 з діодно-матричним детектором.

Для виявлення кеторолаку у витяжках з продуктів тваринного походження застосовували метод ТШХ з використанням пластинки Silicagel 60 F254 («Merck») і Сорбфіл розміром 10×10.

УФ-спектрофотометричне визначення кеторолаку у витяжках з продукції тваринництва проводили на спектрофотометрії фірми «Hewlett Packard» НР 8453 (США) у діапазоні довжини хвиль 220–400 нм при л = 318 ± 2 нм, в кюветі з товщиною шару 10 мм.

Фармакокінетичні параметри кеторолаку розраховували методом статистичних моментів з використанням прикладної програми M‑IND.

Розраховані наступні константи: С_max — максимальна концентрація в крові; t_max — час досягнення максимальної концентрації; T_½ — період напіввиведення; K_el — константа швидкості елімінації; Vz — кінетичний об’єм розподілу; MRT — середній час утримання; C_lро — загальний кліренс введення; АUС ^0®t — площа під фармакокінетичною кривою «концентрація–час» від нуля до останньої точки відбору крові, при якій концентрація кеторолаку вища за нижню межу кількісного визначення; АUС ^0®¥ — площа під фармакокінетичною кривою «концентрація–час» (від нуля до нескінченності); F’ — ступінь відносної біодоступності.

Регресійний аналіз, розрахунок результатів визначення концентрації кеторолаку в плазмі крові кроликів, статистична обробка даних виконані за допомогою програми Microsoft Office Excel 2003. Для кожного отриманого показника розраховували: середнє арифметичне значення (Mean), стандартну похибку для середнього (S. e.), стандартне відхилення середнього результату (S. d.).

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ

Комп’ютерне прогнозування фармакологічних ефектів кеторолаку. У результаті проведеного комп’ютерного прогнозу (табл. 1) виявлено, що кеторолак має потенційно широкий спектр біологічної активності з Ра < 0,7 і Рi у більшості випадків < 0,4, що свідчить про високу прогностичну можливість прояву фармакологічної активності препарату за відсутності близьких хімічних аналогів, що, у свою чергу, дозволяє рекомендувати кеторолак як препарат, що має високі потенційні можливості для використання його як високоефективного лікарського засобу з новими можливостями. У той же час різноманіття прояву можливої активності свідчить про значну вірогідність виникнення небажаних побічних ефектів у разі потрапляння препарату до харчового ланцюга людини.

Дослідження фармакокінетичних параметрів кеторолаку. Фармакокінетичні дослідження були проведені для пероральної і парентеральної лікарських форм кеторолаку. Як видно з отриманих даних, за перорального введення кеторолаку фармакокінетична крива описується двочастковою моделлю зі всмоктуванням. Плазмова концентрація кеторолаку наростає протягом перших 45 хвилин і досягає в даній точці максимальних значень: С_max = 2678 нг/см³. Надалі короткочасно спостерігається достатньо швидке зниження концентрації: через 2 години після введення кеторолаку у формі  пігулки рівень препарату складає в середньому 1294,69 нг/см³, тобто у 2 рази нижче С_max. Починаючи з цього моменту спостерігається триваліша друга фаза елімінації. До кінця періоду реєстрації (через 8 годин після введення) концентрація кеторолаку в крові складає 447,7 нг/см³, що відповідає 17 % від максимально реєстрованого рівня на 45 хвилині (рис. 1).