ЛІСНЯНСЬКА ІРИНА СТЕПАНІВНА ОБҐРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ ЦИНКУ СУЛЬФАТУ У КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ПІЄЛОНЕФРИТ

Краткое содержание

Матеріали й методи дослідження. В основу дослідження покладено результати комплексного обстеження 120 жінок, хворих на ХПН в стадії загострення, які перебували на стаціонарному лікуванні в нефрологічному відділенні Івано-Франківської ОКЛ протягом 2010-2013 рр. Верифікацію діагнозу ХПН здійснювали за допомогою клінічних, лабораторних та інструментальних методів дослідження згідно наказу МОЗ України № 593 від 02.12.2004 р. та адаптованої клінічної настанови з кращої практики діагностики, лікування та профілактики інфекцій сечової системи у жінок (ДУ «Інститут нефрології НАМН України», 2012 р.).
Під час виконання роботи дотримані правила безпеки пацієнтів, збережені права та канони людської гідності, а також морально-етичні норми у відповідності до основних положень конвенції Ради Європи про права людини та біомедицину (від 04.04.1997 р.), Гельсинської декларації Всесвітньої медичної асоціації про етичні принципи проведення наукових медичних досліджень за участю людини (1964-2000 рр.) і наказу МОЗ України № 281 від 01.11.2000 р., етичного кодексу вченого України (2009 р.).
Критеріями включення хворих у дослідження були: вік понад 18 років; швидкість клубочкової фільтрації >60 мл/хв/м2; наявність ізольованої бактеріальної інфекції та вагомої бактеріурії; інформована згода хворого прийняти участь у дослідженні. Критеріями виключення з дослідження вважались: вагітність, лактація; наявність у хворих молікулітів, вірусних інфекцій, токсоплазмозу, хламідіозу; обструкція сечової системи; пухлини нирок та сечових шляхів; наявність супутніх декомпенсованих захворювань.
Вік обстежених коливався від 18 до 72 років та у середньому становив 35,6±4,8 років. Найбільша кількість 65 (54,2%) пацієнток були молодого віку, 43 (35,8%) хворих були середнього віку, 12 (10,0 %) пацієнток були похилого віку. Тривалість захворювання ХПН була від 2 до 26 років, в середньому – 12,6±3,17 років. У більшості пацієнток (37,5%) ХПН тривав 5-10 років. Тривалість анамнезу ХПН менше 5 років зустрічалась у 27,5 % хворих, а більше 10 років – у 35,0 % хворих.
Усім хворим проводилось загальноклінічне обстеження, лабораторні (аналізи крові та сечі), інструментальні (ультразвукове дослідження нирок, комп'ютерна томографія нирок) методи дослідження. Окрім того, вивчали рівень добової протеїнурії, підраховували швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) за формулою MDRD.
З метою виключення екстраренальної лейкоцитурії, яка могла б бути обумовлена наявністю урогенітальної патології (уретриту, вагініту), усі пацієнтки були оглянуті гінекологом, а також обстежені на предмет урогенітальних інфекціїй (трихомоніазу, хламідіозу, мікоплазмозу, уреаплазмозу). Виявлення вказаної патології слугувало критерієм виключення пацієнтки з дослідження.
Для уточнення етіології пієлонефриту проводилось мікробіологічне дослідження шляхом посіву сечі на тверді поживні середовища. Кількісні показники мікробного навантаження в досліджуваному матеріалі визначали, враховуючи наступні градації: «вагома» бактеріурія – ≥105 колонієутворюючих одиниць в 1 мл сечі (КУО/мл) та «порогова» – 102 - 104 КУО/мл.
Загальноприйняті клініко-лабораторні, біохімічні дослідження проводилися за допомогою стандартизованих методик, які оцінювалися в активній стадії на початку лікування, 14-й день лікування та через 1 місяць після призначеного лікування. Визначення рівня СРП у сироватці крові і у сечі проводили за допомогою діагностикуму латексного для виявлення СРП "СРП — латекс-тест" ТОВ НВЛ "Гранум", м. Харків. Державний реєстраційний номер №1248/2002. Постановку тесту при дослідженні сироватки крові здійснювали згідно інструкції. Для дослідження сечі збирали ранкову порцію, центрифугували (1500 об/хв.) протягом 10 хвилин і використовували для визначення СРП 1-2 мл супернатанта.
Вміст ІЛ-6 та ФНП-α у сироватці крові та їх концентрацію у сечі визначали за допомогою імуноферментного аналізу з використанням набору реагентів «Вектор-Бест» (Росія). Постановку тесту проводили згідно інструкції до призначення антибактеріальної терапії та через 1 місяць після лікування.
Визначення продуктів ОМБ проводилось за методикою Е.Е. Дубініної (1995). Оптичну густину аліфатичних сполук альдегідо- і кетонопохідних динітрофенілгідразонів реєстрували на спектрофотометрі СФ-16 при довжинах хвиль: 356 нм, 370 нм, 430 нм, 530 нм.
Визначення рівня К проводили за методикою О.М. Баха і С.Р. Зубкової (1985), СОД – за методикою Fried R. (1975).
Визначення рівня Zn та Cu проводили методом атомно-абсорбційної спектрофотометрії на апараті С-115 ПК.
Отримані при обстеженні хворих величини порівнювались із результатами аналогічних досліджень у 25 практично здорових осіб.
Проведений нами лікувальний комплекс передбачав організацію лікувально-охоронного режиму, дієтотерапію, скеровану на корекцію обмінних порушень і зменшення навантаження на транспортні системи тубулярного апарату нирок, антибактеріальну, дезінтоксикаційну, антиспастичну, фітотерапію.
Серед обстежених, за допомогою стратифікованої рандомізації, були виділені 2 групи. І група (n=58) – обстежувані отримували базову терапію ХПН, яка включала антибіотик в загальноприйнятих середньодобових дозах, уроантисептик, спазмолітик і дезінтоксикаціїну терапію. ІІ група (n=62) – пацієнткам до базової терапії ХПН було додано препарат цинку сульфату (Цинктерал, виробництво Тева, Польща № реєстраційного посвідчення UA/8359/01/01 від 36.08.2008 р.) в дозі 124 мг 2 рази на добу. Ефективність проведеної терапії оцінювали через 4 тижні від початку лікування.
Хворі були розподілені методом випадкової вибірки. Групи достовірно не відрізнялись за віком, етіологічними чинниками захворювання, його тривалістю.
Основними антибактеріальними препаратами, які використовувались для етіотропної терапії ХПН, були фторхінолони II, III генерацій та цефалоспорини ІІІ генерації.
Статистичне опрацювання отриманих результатів проводили з використанням стандартного пакету програм «Statistica 6.0 for Windows». На основі отриманих даних була створена база даних до якої вносились, як параметричні так і непараметричні критерії оцінки стану пацієнта. Для опису змінних із нормальним розподілом використовували середнє арифметичне значення (М) та його статистичну похибку (m). Опис змінних, розподіл яких відрізнявся від нормального, здійснено за допомогою медіани (Ме), нижнього та верхнього квартилів. Оцінка достовірності розбіжностей середніх велечин для вибірок із нормальним розподілом проведена з використанням критерію Ст´юдента. При порівнянні показників, розподіл яких не відповідав закону нормальності, у двох незалежних групах використано критерій Манна-Уітні. Проводили парний факторний кореляційний аналіз із обрахунком коефіцієнту кореляції Пірсона – r, для параметричних даних та коефіцієнту рангової кореляції Спірмена для непараметричних даних. Для порівняння частотних величин використовували 2-критерій Пірсона.
Результати дослідження та їх обговорення. При розпитуванні пацієнтів переважали прояви больового (100,0 % обстежених) і інтоксикаційного синдромів: загальна слабкість (100,0 % обстежених), підвищення температури тіла (81,7 % обстежених), головний біль (34,5 % обстежених), пітливість (30,0 % обстежених), погіршення апетиту (29,2 % обстежених), порушення сну (23,3 % обстежених). Дизуричний синдром спостерігався у 15,0 % хворих. Підвищення артеріального тиску діагностували у 35,0 % хворих.
Помірно виражений лейкоцитоз (10-12*109/л) зустрічався у 70,8 % обстежених, виражений лейкоцитоз (>12*109/л)– 14,2 % хворих. ШОЕ до 30 мм/год виявили у 45,0 % обстежених, більше 30 мм/год – у 37,5 %.
Лейкоцитурію ми виявили у всіх обстежених хворих. У загальному аналізі сечі до 40 лейкоцитів у полі зору було у 31,6 % хворих, 41-100 лейкоцитів у полі зору виявлено у 51,7 %, а на все поле зору – у 16,7 %. Добова протеїнурія до 1 г була виявлена у 81,7 % хворих, понад 1 г – у 18,3 %.
Отже, за критеріями визначення активності пієлонефриту І ст. активності встановлено у 21 пацієнтки (17,5%), ІІ ст. – у 79 жінок (65,8%), ІІІ ст. – у 20 пацієнток (16,7%).
Клубочкова фільтрація була збережена у 66 пацієнтів; її показник склав (108,4±5,5) мл/хв/м2. У 54 хворих діагностували зниження рівня клубочкової фільтрації; її показник склав (78,3±4,3) мл/хв/м2.
У 54 (45,0 %) був діагностований хронічний неускладнений пієлонефрит (ХНПН), а у 66 (55,0 %) хворих хронічний ускладнений пієлонефрит (ХУПН). Серед ускладнюючих факторів у хворих на ХУПН переважали – нефроптоз у 29 (43,9 %) пацієнтів, солітарні кісти нирок та/або дрібні конкременти 25 (37,9 %), похилий вік (>65 років) – 12 (18,2 %).
Рецидивуючий перебіг захворювання констатовано у 24 (20,0 %) хворих на ХПН, у яких спостерігалось 3 і більше рецидивів на рік або 2 рецидиви протягом 6 місяців.
Оскільки ми включали в наше дослідження хворих з вагомою бактеріурією, то мікробне число 105 КУО/мл виявляли у 100 % пацієнтів.
При бактеріологічному дослідженні сечі виявлено бактерії різних таксономічних груп. В більшості випадків 110 (91,7 %) збудники виділялись в монокультурі, в мікробних асоціаціях – 10 (8,3 %) (р<0,001).
Серед збудників запальних захворювань нирок переважала Esherichia coli, частота висівання якої з сечі склала 49,2 %. Streptococcus feacalis виявляли у 10,0 %, P. mirabilis – у 8,3 % хворих. Enterobacter saprophyticus висівали у 7,5 % , Staphylococcus epidermidis виявляли у 6,7 % хворих. Staphylococcus saprophyticus виявляли у 5,8 % обстежених, Proteus vulgaris – 4,2 % хворих. Частота виділення монокультури грамнегативної флори переважала над грампозитивною і становила відповідно 69,2 % і 22,5 %.
Аналіз розподілу виявлених збудників залежно від віку пацієнтів не виявив достовірних розбіжностей, оскільки майже всі основні мікроорганізми були присутні в тій чи іншій віковій категорії.
Для дослідження активності запального синдрому, нами було проведено визначення рівнів СРП, ІЛ-6 і ФНП-α у сироватці крові і у сечі, хворих на ХПН.
У контрольній групі практично здорових осіб середній рівень СРП у сироватці крові складав 1,12±0,15 ум.од., а у сечі – 0,25±0,08 ум.од. У сироватці крові хворих на ХПН при поступленні реєстрували достовірне підвищення рівня СРП (р<0,05). Рівень СРП у сечі хворих на ХПН в стадії загострення теж достовірно був вищий в порівнянні з групою контролю і становив в середньому 5,32±0,45 ум.од. (р<0,05).
Проведений кореляційний аналіз між СРП в сечі та ШКФ обстежених пацієнтів показав наявність зворотної кореляційної залежності між вказаними показниками - r=-0,446 (р<0,05) (середньої сили зворотній кореляційний зв'язок).
Аналізуючи рівні ІЛ-6 і ФНП-α ми виявили достовірне підвищення даних цитокінів і у сироватці крові, і у сечі в порівнянні з групою контролю (р<0,05). Проте, середні значення даних цитокінів в сироватці крові у хворих на ХПН були у 2-4 рази вищими ніж у групі здорових осіб (p<0,05), тоді як їх концентрація у сечі більше ніж у 1000 разів перевищувала значення групи норми (p<0,001).
Нами встановлено сильний прямий кореляційний зв'язок між рівнями ІЛ-6 і СРП у сечі (r=0,752 (p<0,001)) і середньої сили прямий кореляційний зв'язок між рівнями ФНП-α і СРП у сечі (r=0,564 (p<0,05)).
Встановлено, що у хворих на ХПН відбувається вірогідне зростання інтенсивності ОМБ. Ми виявили, достовірне зростання рівня аліфатичних альдегідо- і кетонопохідних динітрофенілгідразонів основного та нейтрального характеру при різних довжинах хвиль (ОМБ356 та ОМБ370 –в 1,62 та в 1,66 рази, ОМБ430 та ОМБ530 – в 2,22 та 1,67 рази в порівнянні з контролем (р<0,05)).
Ми встановили достовірне зниження ферментів АОС у хворих на ХПН. Так, рівень К був нижчий у 1,46 разів, а СОД – у 2 рази в порівнянні з контролем (р<0,05).
Ми виявили зростання вмісту продуктів ОМБ з прогресуванням ХХН. Так при ХХН І стадії продукти ОМБ356 і ОМБ430 зростали відповідно на 54,0 % і 104,4 % порівняно з групою контролю (р<0,05), то вже при ХХН ІІ стадії ми відмітили підвищення ОМБ356 і ОМБ430 відповідно на 65,1 % і 127,2 % в порівнянні з групою контролю (р<0,01). Аналізуючи зміни ферментів АОС в залежності від стадії ХХН, ми виявили достовірне зниження К та СОД в обох групах хворих, проте коли К і СОД у хворих без порушення азотовидільної функції нирок знижувалась відповідно на 27,50 % та 30,55 %, то у хворих з ХХН ІІ стадії вона знизилась відповідно на 46,27 % та 53,44 % в порівнянні з групою контролю (р<0,05).
Ми проаналізували залежність рівня продуктів окисної модифікації білків від тривалості захворювання ХПН. Отримані результати вказують, що вміст продуктів ОМБ найбільше зростав у хворих протягом перших 5 років захворювання(р<0,05). Аналізуючи активність системи АОЗ залежно від тривалості ХПН, можна стверджувати, що при тривалому перебігу недуги відбувається зниження рівнів антиоксидантних ферментів. Так, порівняно з контролем, рівень К і СОД у хворих із тривалістю недуги до п’яти років достовірно був вищим в порівнянні з іншими групами (р<0,05). Рівень К і СОД також достовірно відрізнявся у всіх групах (р<0,05) і зменшувався із збільшенням тривалості захворювання. Безумовно, це є реакцією на тривале підвищення вільнорадикальних процесів, яке призводить до виснаження ферментів антиоксидантного захисту організму.
Ми виявили достовірне зниження цинку у крові хворих на ХПН. Так, середній рівень цинку у крові хворих на ХПН становив 5,67±0,37 мг/л, у порівнянні, у здорових осіб – 7,32±0,24 мг/л (р<0,01). Показники рівня міді достовірно не відрізнялись від значень контрольної групи (р>0,05).
Нами простежено залежність рівня цинку від тривалості захворювання. Достовірне зниження рівня цинку в крові спостерігається вже після 1-го року захворювання і при тривалості хронічного пієлонефриту 1-5 років становить 6,38±0,21 мг/л, що достовірно відрізнявся від групи контролю (р<0,05). Із подовженням тривалості захворювання рівень цинку динамічно знижувався до 5,17±0,18 мг/л (p<0,001) при анамнезі довше 10 років.