ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ В АКУШЕРСКОЙ ПРАКТИКЕ : ПРОГНОЗУВАННЯ І ПРОФІЛАКТИКА тромботичних ускладнень в акушерській практиці

Краткое описание

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ
ДОНЕЦКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМ. М. ГОРЬКОГО

На правах рукописи

Чайка Кирилл Владимирович

УДК 618.2/.7-06+616.15/.5-037-084

Прогнозирование и профилактика тромбоТических осложнений в акушерской практике

14.01.01 — Акушерство и гинекология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
демина татьяна николаевна

Донецк — 2007

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК условных сокращений 3
Введение 4
Глава 1. прогнозироваНие и профилактика тромботических осложнений 11
1.1. Физиологические изменения гемостаза во время беременности 11
1.2. Этиология тромбозов и тромбоэмболий в акушерской практике 15
1.3. Возможности прогнозирования тромбозов 18
1.4. Методы профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений в акушерстве 20
Глава 2. материалы и методы исследования 30
2.1. Материалы исследования 30
2.2. Методы исследования 34
2.2.1. Клинические методы обследования 36
2.2.2. Методы исследования гемостаза 37
2.2.3. Методы определения антител к фосфолипидам 41
2.2.4. Гормональное обследование 42
2.2.5. Ультразвуковые методы исследования 44
2.2.6. Рентгенологические методы исследования 45
2.2.7. Морфологические методы исследования 46
2.3. Статистические методы исследования 46
2.4. Метод математического прогнозирования риска тромбоза 48
2.5. Методы профилактики тромбозов в акушерстве 51
Глава 3. клиническая характеристика обследуемых пациенток 57
3.1. Клиническая характеристика беременных с развившимися венозными тромбоэмболическими осложнениями (ретроспективное исследование) 57
3.2. Факторы риска и оценка их информативной значимости по данным ретроспективного исследования 63
3.3. Клиническая характеристика беременных группы риска (проспективное исследование) 79
Глава 4. состояние системы гемостаза у женщин обследуемых групп 84
4.1. Некоторые показатели системы гемостаза при физиологическом течении беременности 84
4.2. Особенности системы гемостаза у беременных группы риска развития тромботических осложнений 89
4.3. Значение антител к фосфолипидам в развитии тромбозов 96
Глава 5. состояние фетоплацентарного комплекса у беременных группы риска развития тромботических осложнений 111
Глава 6. Оценка эффективности прогностических и профилактических мероприятий у беременных и родильниц группы риска развития тромботических осложнений 124
Анализ и обсуждение результатов исследования 142
Выводы 156
Практические рекомендации 158
Список литературы 160

Введение

Актуальность.
Актуальность проблемы тромбозов в практическом здравоохранении обусловлена распространенностью тромботических поражений, а также их значимостью как осложнений, которые могут стать непосредственной причиной смерти [1, 2, 3, 4]. В последние годы в индустриально-развитых странах отмечен значительный рост тромбоэмболических осложнений.
Частота тромбозов глубоких вен во время беременности, по данным литературы, колеблется от 0,018 до 0,8%, составляя, в среднем, 0,42%, в послеродовом периоде — 3,5-5,0% [5, 6, 7].
В европейских странах удельный вес тромбозов и эмболий в структуре материнской смертности варьирует от 8% (Германия), 15% (Швеция) до 26,3% (Швейцария) [2, 6]. В экономически развитых странах тромбоэмболические осложнения являются одной из наиболее частых причин материнской летальности, занимая 1-3-е место в ее структуре [8-10]. Для сравнения: в развивающихся странах тромбоэмболические осложнения в структуре материнской смертности занимают 5-8 место; их удельный вес колеблется от 2 до 11,6% [11-13].
Заслуживает внимания тот факт, что частота тромбоэмболических осложнений среди беременных в 5-6 раз выше, по сравнению с небеременными женщинами, а в послеродовом периоде тромбозы возникают в 3-6 раз чаще, чем у беременных [6, 10, 11, 14].
У беременных старше 40 лет тромботические осложнения встречаются в 10 раз чаще, чем у 20-летних и составляют 7-10%. Риск тромбоэмболических осложнений значительно возрастает при наличии у пациентки варикозной болезни нижних конечностей, ожирения, хронических или острых инфекций, артериальной гипертензии, заболеваний сердца, анемии, а также осложнений беременности (ранний токсикоз, преэклампсия, многоводие, многоплодие, крупный плод) [14, 15].
Смертельные тромбоэмболии легочной артерии после нормальных родов составляют 0,03% случаев, при применении влагалищных операций — 0,18, после кесарева сечения — 1,3-1,7% [2, 14].
Понимая большую опасность тромбоэмболических осложнений, многие исследователи пытались прогнозировать возможность данных осложнений. Для выявления тромбоопасных больных предложены различные формулы, индексы и схемы [15, 16, 18].
Описаны схемы профилактики применения антикоагулянтов в послеоперационном периоде у хирургических больных [5, 11, 14, 17], у тромбоопасных беременных [17-19]. Однако данные схемы профилактической терапии не исчерпывают проблему и требуют дальнейшего усовершенствования [16, 20, 21].
Таким образом, актуальность проблемы тромбозов, занимающих большой удельный вес среди непосредственных причин гибели больных в акушерской практике, отсутствие единого подхода, к выявлению тромбоопасных пациенток и эффективных методик профилактики данных осложнений диктуют необходимость разработки специальной программы по прогнозированию и профилактике этого грозного осложнения.
Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФПО Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького и является фрагментом комплексной темы «Розробити, науково обґрунтувати та впровадити лікувально-профілактичні заходи зі зниження ускладнень у перинатальному періоді у жінок щодо збереження репродуктивного здоров’я сім’ї» (№ гос. регистрации 0101U009004) МОЗ Украины. Автор является соисполнителем данной темы.
Цель исследования: Снижение частоты тромбоэмболических осложнений у беременных и родильниц на основании разработки и внедрения научно-обоснованной программы прогнозирования и профилактики данной патологии.
Задачи исследования.
1. На основании ретроспективного анализа архивного материала выделить группу беременных с наличием тромбоэмболических осложнений и по данным клинико-лабораторных исследований выявить ведущие факторы риска развития тромбоза
2. Разработать и внедрить модель прогноза риска развития тромбоэмболических осложнений у беременных и родильниц для более ранней их профилактики
3. Изучить особенности течения беременности и родов у женщин группы риска развития тромбоэмболических осложнений
4. Исследовать систему гемостаза и маркеры тромбофилии у беременных различной степени риска развития тромбоэмболических осложнений
5. Определить частоту выявляемости патологического уровня антифосфолипидных антител в развитии тромбоэмболических осложнений у беременных и родильниц
6. На основании полученных данных разработать, обосновать и внедрить в практику оптимальную последовательность диагностических и лечебно-профилактических мероприятий у тромбоопасных беременных и родильниц и оценить их эффективность
Объект исследования — тромботические осложнения у беременных и родильниц.
Предмет исследования — состояние гомеостаза у беременных и родильниц, входящих в группу риска развития тромботических осложнений, течение перинатального периода, морфо-функциональные особенности плацент.
Методы исследования: клинические, гемостазиологические, гормональные, иммунологические, морфологические, инструментальные, статистические.
Научная новизна полученных результатов.
На основании проведенных исследований определены основные причины возникновения венозных тромбозов в акушерстве, уточнены и научно обоснованы некоторые патогенетические механизмы нарушения гемостаза у беременных с различной соматической и акушерской патологией и доказано, что эти осложнения в сочетании с вирусной инфекцией и антифосфолипидными антителами являются причиной риска развития тромбозов у беременных.
Впервые с целью прогнозирования риска развития тромбоэмболических осложнений у беременных предложена бальная шкала оценки, включающая клинико-анамнестические особенноститечения беременности, длительность и характер родоразрешающих операций и на этом основании выделены 3 степени риска: легкая (I) до 5 баллов, средняя (II) от 6 до 11 балов и тяжелая > 11 баллов, что дает возможность индивидуально назначить адекватный объем лечебно-профилактических мероприятий (Патент Украины №67672А, МКИ G01N33/53 «Спосіб прогнозування розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень у вагітних, роділь та породіль» / ЧайкаВ.К., ДеминаТ.Н., ЧайкаК.В.).
Установлено, что у беременных с риском тромбоэмболических осложнений наиболее чувствительными в прогностическом отношении маркерами являются растворимые мономерфибриновые комплексы (РМФК) и D-димер, при увеличении которого в 2-2,5 раза от нормальных показателей необходимо включить пациентку в группу риска и проводить ей антитромботическую терапию.
Установлено, что научно обоснованный метод прогнозирования и профилактики тромбоза путем комплекса неспецифической терапии (двигательный режим, диета, эластическая компрессия ног и др.) и коррекции систем гемостаза и иммунитета позволяет улучшить реологические свойства крови, кровообращение в сосудах малого таза и нижних конечностях, а также удлинить ремиссию аутоиммунного статуса и течения вирусных заболеваний, что значительно снижает риск развития тромбоэмболических осложнений.
Практическое значение полученных результатов.
Выявление группы риска среди беременных, рожениц и родильниц, использование разработанных критериев прогнозирования и применения новых схем профилактического лечения позволяют оптимизировать ведение беременности, родов и послеродового периода у тромбоопасных пациенток. При применении разработанных нами схем профилактики венозных тромбозов среди беременных и родильниц не возникало. Внедрение в практику женских консультаций, родильных домов, акушерских и перинатальных центров разработанных методов прогнозирования и профилактики тромбозов способствует снижению материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, вызванной данной патологией.
Результаты исследования внедрены в Донецком региональном центре охраны материнства и детства, НИИ медицинских проблем семьи, в гинекологических отделениях и женских консультациях городских больниц г.Донецка и Донецкой области. Данные, полученные в научной работе, используются в учебном процессе на кафедре акушерства, гинекологии и перинатологии факультета последипломного образования Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького при подготовке врачей интернов и врачей-курсантов, а также на тематических курсах повышения квалификации по антенатальной охране плода и экстракорпоральным методам гемокоррекции в акушерской и гинекологической практике.
Личный вклад соискателя.
Диссертантом самостоятельно проанализированы источники научной литературы и патентная документация по проблеме тромботических осложнений в акушерской практике.
Автором определены цель и задачи научной работы, сформулирована концепция исследования. Разработана методология исследования и специальные карты учета, по которым были обследованы пациентки. Разработаны и апробированы прогностические таблицы для выявления риска возникновения тромбоза. Соответственно цели и задачам выбраны методы исследования и обследования пациенток до и после лечения. Автором лично проведены клиническое, инструментально-лабораторное обследование женщин с дальнейшей интерпретацией данных. Разработана комплексная программа реабилитации беременных и родильниц с риском возникновения венозных тромбозов. Самостоятельно проведена статистическая обработка и анализ полученных результатов исследования.
Самостоятельно описаны результаты исследования, сформулированы выводы и практические рекомендации, а также обеспечено их внедрение в практику здравоохранения и публикация в научных изданиях.
Апробация результатов диссертации.
Основные положения диссертации и результаты научных исследований доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Акуальні питання сучасного акушерства» (г.Тернополь, Украина, 2002); международной научно-практической конференции «Экстракорпоральные методы гемокоррекции в акушерстве, гинекологии и неонатологии» (г.Донецк, Украина, 2004), I Евро-Азиатском конгрессе акушеров-гинекологов (г.Санкт-Петербург, Россия, 2004); международной конференции «Здоровье семьи ХХI век» (г.Пекин, Китай, 2004); пленумах Ассоциации акушеров-гинекологов Украины (г.Харьков, Украина, 2004; г.Львов, Украина, 2005); на заседаниях общества акушеров-гинекологов Донецкой области (г.Донецк, Украина, 2005, 2006); ХII съезде Ассоциации акушеров-гинекологов Украины с международным участием «Репродуктивное здоровье в ХХI веке» (г.Донецк, Украина, 2006); совместном заседании Ученого совета НИИ медицинских проблем семьи и кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии с курсом детской гинекологии ФПО ДонГМУ (г.Донецк, Украина, 2006); областных научно-практических конференциях акушеров-гинекологов.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 181 странице компьютерного текста. Объем основного текста составляет 159 страниц и включает вступление, обзор литературы, описание методов исследования, три главы собственных исследований, анализ полученных результатов, выводы, практические рекомендации. Библиографический указатель включает 200 научных публикаций, в том числе 148 на русском и украинском и 52 на иностранных языках.
Работа иллюстрирована 25 таблицами и 12 рисунками.

Публикации. По теме работы опубликовано 14 робот, в том числе: 10 статей в журналах и сборниках, зарегистрированных ВАК Украины, 3 из которых самостоятельные; изданы 1 методические рекомендации, утвержденные МЗ Украины; получен 1 патент Украины на изобретение, 1 тезисы.

Список литературы

выводы

В диссертации приведено теоретическое обобщение и предложено новое решение актуальной задачи в акушерской практике прогнозирование и профилактика тромбоэмболических осложнений у беременных и родильниц. На основании изучения течения беременности и родов у женщин, имевших в анамнезе тромбоэмболические осложнения, разработана прогностическая шкала риска развития тромбоэмболических осложнений, выявлены наиболее информативные гемостазиологические показатели развития тромбоза и на основании полученных клинико-лабораторных данных предложена дифференцированная программа профилактики тромбоэмболических осложнений в зависимости от прогнозируемой степени риска.
1. Установлено, что частота тромбоэмболических осложнений во время беременности составила 1,64%. Основными ведущими факторами риска развития тромбоза являются осложнения беременности (преэклампсия 21,62%, анемия 59,46%), наличие ассоциированной вирусно-бактериальной инфекции 40,54%, угроза прерывания беременности 27,03%, оперативное родоразрешение 35,14% (р<0,05).
2. Доказано, что наиболее информативными и прогностически значимыми показателями гемостазиограммы во время беременности и после родов являются патологические маркеры ДВС синдрома: D-димер (>500 нг/мл), РМФК (>3,35 мг%), агрескрин-тест (>16 сек.), АТIII (<80%), протеин С (<1,1 у.е.), протеин S (<1,1 у.е.). D-димер коррелирует со степенью тяжести согласно балльной шкалы риска r=0,69 (р<0,05).
3. Выявлено, что наличие патологического уровня антифосфолипидных антител (>10 ед.) и наличие ВА (+) встречается у беременных в 13,7% и является фактором высокого риска развития тромбоза; в сочетании с обострением ВПГ и ЦМВ инфекций частота тромбозов увеличивается в 1,7 раза (р<0,05).
4. С целью оптимизации прогнозирования и определения степени риска тромбоэмболических осложнений у беременных и родильниц впервые предложена прогностическая балльная шкала риска, специфичность которой составила 0,85, чувствительность 0,89, р < 0,05.
5. Разработанная на основании полученных клинико-лабораторных данных программа диагностических и лечебно-профилактических мероприятий у женщин группы различного риска развития тромбоэмболических осложнений позволяет назначать дифференцированный комплекс мероприятий: при низкой степени риска (до 6 баллов) назначают неспецифическую профилактику (раннюю активизацию, после родоразрешения диету, эластичное бинтование ног. При средней (II) степени риска помимо мер неспецифической профилактики следует включать дезагреганты и антикоагулянты, при наличии сосудистой патологии препараты флебодинамического действия, при патологическом уровне АФЛА плазмаферез в сочетании с интравенозным иммуноглобулином. При снижении АТIII (<80%), протеина С и S (<1,1 у.е.) инфузия свежезамороженной одногруппной плазмы.
6. Комплексная патогенетически обоснованная профилактическая противотромботическая терапия, направленная на улучшение венозного кровотока, восстановление функционального состояния системы гемостаза и реологических свойств крови, позволяет снизить частоту тромбоэмболических осложнений с 1,64% до 0,08% в 20,5 раза (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Прогнозирование и профилактику венозных тромбозов у беременных следует начинать в женской консультации. Для оценки имеющихся у пациенток клинических факторов риска и их сочетаний может быть применена разработанная нами шкала риска развития тромбоза. Оценка степени тромбоопасности должна проводиться не реже 1 раза в триместр и обязательно — накануне родов (шкала прилагается).
Беременные группы риска должны быть госпитализированы для подготовки к родам и родоразрешению при сроке беременности 37-38 недель. Предпочтение следует отдавать ведению родов через естественные родовые пути с применением адекватного обезболивания и эластического бинтования обеих нижних конечностей.
2. Беременным группы риска следует проводить патогенетически обоснованную профилактическую противотромботическую терапию. Всем пациенткам до и после операции следует рекомендовать неспецифическую профилактику тромбозов (диета, двигательная активность, ЛФК, бинтование ног). При наличии изменений в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза беременным должна быть назначена дезагрегантная терапия длительностью 2-3 недели, состоящая из 1-3 препаратов, индивидуально подобранных для каждой беременной в зависимости от срока беременности и характера изменений агрегатограммы. В I триместре беременности целесообразно назначать курантил (по 25-50 мг 3 раза в сутки), во II-III триместрах, помимо курантила, могут быть рекомендованы аспирин (по 100 мг 1 раз в сутки), трентал (по 100 мг 3 раза в сутки). Для улучшения реологических свойств крови показано введение реополиглюкина из расчета 5 мл/кг внутривенно капельно с интервалом 48-72 часа. При выявлении патологической гиперкоагуляции беременным при любом сроке гестации следует назначать антикоагулянтную терапию препаратами низкомолекулярного гепарина. Фраксипарин назначают в дозе 75-80 МЕ/кг/сутки подкожно в течение 10-14 дней. При снижении активности антитромбина III и недостаточной активности фибринолитической системы с заместительной целью должна проводиться терапия свежезамороженной плазмой из расчета 5 мл/кг с интервалом в 48-72 часа. Беременным с антифосфолипидным синдромом, помимо дезагрегантной и антикоагулянтной терапии, для снижения титра антител и их активности могут быть назначены кортикостероиды, плазмаферез № 3 и интравенозный иммуноглобулин (25,0-50,0 мл + 150 мл физиологического р-ра) №3. Всего за беременность 3 курса.
3. В послеродовом периоде профилактическая противотромботическая терапия должна быть продолжена под контролем гемостазиограммы: в группе легкой степени риска на 1, 4 сутки, в группе средней степени риска на 1, 4, 8 сутки, в группе высокого риска на 1, 4, 8, 13 сутки. При отклонении в коагулограмме профилактика антикоагулянтами или должна быть назначена (I степень риска), или продолжена (II-III степень риска) до нормализации показателей гемостазиограммы.

Список литературы

1. КулаковВ.И., ЧернаяВ.В., БалудаВ.П. Острый тромбофлебит нижних конечностей в акушерстве. — М., 1992. — 168 с.
2. СавельевВ.С., ЯблоковЕ.Г., КириенкоА.И. Тромбоэмболия легочных артерий. — М.: Медицина, 1979. — 263 с.
3. Виговська Я.І. Тромботичні мікроангіопатії: Лекція // Укр. журн. гематол. та трансфузіол. 2002.. № 4. С. 65 68.
4. Таран Л.Д. Тромболизис: Достижения проблемы, перспективы // Укр. біохім. журн. - 2004. Т. 76, № 3. С. 25 35.
5. The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome / M.A.Khamashta, M.J.Cuadrado, F.S.Mujic et al. // N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 13, N. 332 (15). — P. 993-997.
6. Lived reticularis associated with hereditary protein С deficiency and recurrei thromboembolism / N.U.Weir, J.A.Snowden, M.S.Greaves, G.A.Davies-Jones // Br-J-Dermatol. — 2001. — Vol. 132 (2). — P. 283-285.
7. Моисеев В.С. Перспективы лечения и профилактики тромбозов // Клинич. фармакол и терапия. 2004. № 1. С. 65 67.
8. Bouvier-ColleM.H., VarnouxN., BreartG. Maternal deaths and substandard care: the results of a confidential survey in France. Medical Experts Committee // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2002. — Vol. 58, N.1. — P.3-7.
9. KonS.P., KwanJ.T., RafteryM.J. Reversible renal failure due to the antiphospholipid antibody syndrome, pre-eclampsia and renal thrombotic microangiopathy // Clin-Nephrol. — 2002. — Vol. 44, N 4. — P. 271-273.
10. Prevalence and patient profile in activated protein С resistance / M.Samaha, M.Trossaert, J.Conard et al. // Am-J-Clin-Pathol — 2002. — Vol. 104, N4 — P.450-454.
11. MoseleyP., KersteinM.D. Pregnancy and thrombophlebitis // Am. J Obstet. Gynecol. — 1965. — Vol. 93. — P.142-160.
12. Second—trimester pregnancy loss is associated with activated С resistance / R.Rai, L.Regan, E.Hadley, M.Dave, H.Cohen // Br-J-Haematol. — 2003. — Vol. 92, N 2 — P. 489-490.
13. Septische Ovarialventhrombose bei Infektion mit Ureaplasma urealyticum und Mycoplasma hominis nach Sectio caesarea / M.Rofsen, E.A.Dumler, N.Lehn, W.Loos // Geburtshilfe-Frauenheilkd. — 2004. — Vol.54, N1. — P. 55-58.
14. Физиология системы гемостаза / В.П.Балуда, М.В.Балуда, И.И.Деянов, И.К.Тлепшуков. — М., 1995. — 244 с.
15. БалудаМ.В. Тромбограмма — показатель риска возникновения тромбоза и внутрисосудистого свертывания крови, обусловленного нарушением функции системы гемостаза // Патология гемокоагуляции. — М., 1995. — ч. 3. — С. 12-14.
16. Предварительные данные о частоте тромбофилии, обусловленной резистентностью к активированному протеину С в российской популяции региона Сибири / З.С.Баркаган, Л.П.Цывкина, А.Н.Мамаев, И.Я.Цеймах // Тромбозы и геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения. — М., 1997. — С.16-17.
17. ПросвиряковаИ.Г., МакацарияА.Д. Синдром Педжета-Шреттера и сочетанный дефицит ингибиторов свертывания крови — антитромбина III и протеина С. // Акушерство и гинекология. — 2000. — № 3. — С. 61-63.
18. Studies on phospholipid antibodies, APC-resistance and associated mutation in the coagulation factor V gene / M.I.Bokarewa, K.Bremme, M.Sten-Linder et al. // Thromb-Res. — 1999. — Vol.78, N.3. — P.193-200.
19. Лінніков В.І., Рачок Т.Ю., Іонка І.В. Синдром утрати плоду і тромбофілія // Вісн. наук. дослідж. 2003. № 1. С. 151 152.
20. ЧайкаВ.К., ДеминаТ.Н. Антифосфолипидный синдром. — Донецк: Норд-Пресс, 2004. — 236с.
21. Макацария А.Д., Гениевская М.Г. Тромбофилия и синдром потери плода // Вестн. Рос. АМН. 2001. № 1. С. 35 40.
22. ШалинаР.И., ЕфимовВ.С., МосквинаС.П. Коррекция гемокоагуляции как способ предупреждения преэклампсии у беременных // Тромбозы и геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения. — М., 1997. — С. 167-168.
23. Development of resistance to activated protein С during pregnancy / A.M.Cumming, R.C.Tait, S.Fildes et al. // Br-J-Haematol. — 2003. — Vol.90, N3. — P. 725-727.
24. HellgrenM., SvenssonP.J., DahlbackB. Resistance to activated protein C as a basis for venous thromboembolism associated with pregnancy and oral contraceptives. // Am-J-Obstet-Gynecol. — 2002. — Vol.173, N l. — P. 210-213
25. Прогнозирование тромбоэмболических осложнений при беременности / О.В.Макаров, А.И.Кириенко, Т.А.Краснова и др. // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекоологов. — 2002. — № 2. — С. 52-56.
26. МакацарияА.Д. Тромбофилии и беременность // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекоологов. — 2000. — № 1. — С. 76-85.
27. Невынашивание беременности: проблемы и тактика лечения / под ред. профессора Т.Н.Деминой. — 2-е изд., испр.и доп. — Севастополь: «Вебер», 2003. — 261 с.
28. СеровВ.Н., СтрижаковА.Н., МаркинС.А. Руководство по практическому акушерству. — М.: Медицинское информационное агентство, 1997. — 440 с.
29. Вопросы патогенеза, диагностики и терапии осложнений беременности, связанных с циркуляцией волчаночного антикоагулянта / А.Д.Макацария, А.Б.Раскуражев, А.Л.Мищенко, Е.В.Табакова // Акушерство и гинекология. — 2003. — № 3. — С. 6-9.
30. НазаровВ.Г. Значение тканевых коагуляционных и фибринолитических соединений в физиологии и патологии женских половых органов // Акушерство и гинекология. — 1999. — № 11. — С. 6-8.
31. Антитромбин в механизме регуляции тромбоза и гемостаза / Нобуо Сакурагава, Кенжи Ниия, Тецуо Озава, Йомико Хайакава. // Патология гемокоагуляции. — М., 1999. — ч. 4. — С. 137.
32. СкипетровВ.П. Аэроны и гемостаз // Тромбозы и геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения. — М., 1997. — С.147.
33. Максименко А.В. Современные тенденции изучения экспериментального и клинического тромболизиса: Обзор// Вопр. биол. мед и фармац. хим.- 2001.-№1.- С. 3-10.
34. Activated protein C resistence: molecular echanisms / J.H.Griffin, M.J.Heeb, K.Yjima et al. // Thromb-Haemost — 2001. — Vol.74, N.l. — P. 444-448.
35. BokarewaM.I., BlombackM., BremmeK. Phospholipid antibodies and resistance to activated protein C in women with thrombophilia // Blood-Coagul-Fibrinolysis. — 2001. — Vol. 6, N.5. — P.417-422.
36. FanS.Z., YehM., TsayW. Caesarean section in a patient witn protein S deficiency.// Anaesthesia. — 2002. — Vol.50, N.3. — P.251-253.
37. Баркаган З.С., Белых С.И. Дефицит протеина С и политромботический синдром, сцепленный с беременностью и невынашиванием плода// Гематология и трансфузиология.-1992.-№9-10.- С.35-37.
38. КузинМ.И., ДрейзинаА.М., ДобровольскийВ.И. Эффективность неспецифической профилактики тромбоэмболических осложнений у оперированных больных // Поражение сосудистой стенки и гемостаз. — М., 2000. — С. 296-297.
39. КузникБ.И., ВасильевН.В., ЦыбиковН.Н. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. — М.: Медицина, 1999. — 320 с.
40. DahlmanT.C., HellgrenM.S.E., BlombackM. Thromboprophylaxis in pregnancy with use of subcutaneous heparin adjusted by monitoring heparin concentration in plasma. // Am J Obstet Gynecol. — 1999. — Vol.161. — P.420-425.
41. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis / M.T.den-Heijer, T.Koster, H.J.Blom et al. // N-Engl-J-Med. — 2002. — Vol. 334, N.12. — P. 759-762.
42. Прогнозирование венозных тромбозов в гинекологии с использованием искуственных нейронных сетей / Л.А.Озолиня, А.Л.Лазарев, А.М.Алимирзаева и др. // Наука и технология в России. — 2001. — № 6. — С. 13-14.
43. ВасилюкМ.Д., ШевчукМ.Г. Варикозная болезнь нижних конечностей у женщин. — Киев, 1992. — 48 с.
44. ПрудниковаЛ.З., АлекбероваЗ.С., НасоновЕ.Л. Роль антител к фосфолипидам в развитии тромботических осложнений в акушерской патологии // Клиническая медицина. — 1999. — № 6. — С. 59-61.
45. Endothelium-derived haemostatic factors and the antiphospholipid syndrome / C.G.Mackworth-Young, F.Andreotti, I.Harmer et al. // Br-J-Rheumatol. — 1999. — Vol.34, N.3. — P.201-206.
46. ФедороваЗ.Д., РепинаМ.А., КацадзеЮ.Л. Диагностика и лечение тромбофилии в процессе беременности и родов // Актуальные проблемы гемостаза в клинической практике. — М., 2001. — С. 194-195.
47. Оценка вероятности развития тромбоэмболических осложнений при беременности / А.И.Кириенко, О.В.Макаров, Л.А.Озолиня и др. // Наука и технология в России. — 2000. — № 6. — С. 18-19.
48. Зайнулина М.С. Маркеры дисфункции эндотелия и тромбофилии в диагностике преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты // Журнал акушерства и женских болезней. 2005. Т. 54, вып.2. С. 9 16.
49. Керчелава С.Б., Озолиня Л.А. Комплексные схемы профилактики тромбоэмболитических осложнений в акушерстве с использованием низкомолекулярного гепарина // проблемы беременности. 2002. - № 5. С. 28 33.
50. Макаров О.В., Озолиня Л.А., Керчелава С.Б. Профилактика тромбоэмболических осложнений в гинекологии // Рос. вестник акушера гинеколога. 2005. Т. 5, № 4. С. 41 45.
51. Владимирская Е.Б., Румянцев А.Г. Роль ростовіх факторов в регуляции кроветворения// Гематол. и трансфузиол.-2000.-Т.45, № 6.- С.4-8.
52. МалиновскийН.Н., КозловВ.А. Опасности и осложнения антикоагулянтной и тромболитической терапии // Современные проблемы тромбозов и эмболий. — М., 1998. — С. 74-76.
53. МальцеваЛ.И. Реакции системы гемостаза на персистенцию урогенитальных микоплазм женщин // Тромбозы и геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения. — М., 1997. — С. 104-105.
54. Characterization and specificity of anti-endothelial cell membrane antibodies and their relationship to thrombosis in primary antiphospholipid syndrome (APS) / M.B.Hill, J.L.Phipps, R.G.Malia, M.S.Greaves, P.Hughes // Clin-Exp-Immunol. — 2003. — Vol.102, N.2. — P.368-372.
55. Связь илео-кавальных тромбозов в области имплантации кава-фильтров с гематогенными тромбофилиями / В.Б.Гервазиев, З.С.Баркаган, А.А.Карпенко и др. // Тромбозы и геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения. — М., 1997. — С. 45-46.
56. ДедковаЕ.М., ЛукомскийГ.И. Профилактика послеоперационных тромбоэмболий. — М., 1969. — 167 с.
57. СольскийЯ.П. Профилактика, диагностика и лечение токсико-инфекционного шока в акушерско-гинекологической практике: методические рекомендации. — Киев, 1979. — 12 с.
58. СумскаяГ.Ф., КацадзеЮ.Л., КрасовскаяГ.А. Применение низкомолекулярного гепарина в комплексном лечении беременных и родильниц // Тромбозы и геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения. — М., 1997. — С.153.
59. ТитоваГ.П., ТихомироваН.И. Тромбогеморрагический синдром в неотложной гинекологии // Архив патологии. — 2002. — № 2. — С. 46-52.
60. Гормональная контрацепция и тромбоэмболические состояния/ А.Д. Макацария, М.А. Джангидзе, В.О.Бицадзе и др.// Пробл. репрод.-2001.-Т.7,№5.-С.39-43.
61. CheffyN., AtkinsonP.M., BradlowB.A. Long-term ultra-low dose aspirin therapy and platelet function.//South Afr Med J — 1985. — Vol.68, N5. — P.307-310.
62. Placental pathologic features of preterm preeclampsia / С.М.Salafia, J.C.Pezzullo, J.A.Lopez-Zeno et al. // Am-J-Obstet-Gynecol. — 2003. — Vol.173, N.4. — P.1097-1105.
63. Калашникова Л.А. Нарушения мозгового кровообращения и другие неврологические проявления антифосфолипидного синдрома // Журнал неврологии и психиатрии. 1997. Т. 97, № 10. С. 65 73.
64. Variables associated with postoperative deep venous thrombosis: a prospective study of 411 gynecology patients and creation of a prognostic model / D.L.Clarke-Pearson, E.R.Delong, I.S.Synan et al. //Obst Gynecol. — 2003. — Vol.69, N2. — P.146-150.
65. ВинаццарХ. Применение концентратов антитромбина III при шоке и ДВС-синдроме // Патология гемокоагуляции. — М., 2001. — С. 44-46.
66. LechnerK., KyrleP.A. Antithrombin III concentrates — are they clinically useful? // Tromb.-Haemost. — 1999. — Vol.73, N.3. — P.340-348.
67. ДиканбаеваС.А., ЕфимовВ.С. Аэрозольный метод введения гепарина в комплексной терапии первичного гломерулонефрита у детей // Педиатрия. — 2001. — Т.1. — С. 86-87.
68. Ингаляции гепарина для профилактики тромботических осложнений и ДВС-синдрома в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических больных / А.А.Еременко, Е.В.Ройтман, Н.И.Чаус и др. // Тромбозы и геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения. — М., 1997. — С. 55-56.
69. Ершова Ю.В. Антитела к кардиолипину и β2-гликопротеину I при невынашивании беременности: Автореф. дис....к.мед.н. (14.00.01) / Иван. Науч.-исслед. Ин-т материнства и детства им. В.Н. Городкова МЗ РФ. Иваново, 2002. 20 с.
70. BarbourL.A., SmithJ.M., MarlarR.A. Heparin levels to guide thromboembolism prophylaxis during pregnancy. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2003. — Vol.173, N.6. — P. 1869-1873.
71. Долгов В.В., Калинин Н.Л. Д-Димеры ранний тест диагностики тромбозов // Московский медицинский журнал. 1998. № 5. С. 38 39.
72. Ведение беременности и родов при венозных тромбоэмболических осложнениях/ О.В. Макаров, А.И. Кириенко, Т.А. Краснова и др.// Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов.- 1998.-№2.- С. 115-122.
73. Диагностическое и прогностическое значение Д Димера в клинике внутренних болезней: Обзор / Федоткина Ю.А., Добровольский А.Б., Кропачева Е.С. и др. // Терапевтический архив. 2003. Т. 77, № 12. С. 66 69.
74. Патоморфология почек при острой почечной недостаточности, обусловленной тромботической микроангиопатией у беременных рожениц и родильниц: Обзор литературы// Архив патологии.- 2001.-Т.63,№5.-С.57-60.
75. Пшеничникова Е.Б., Пшеничникова Т.Б., Макацария А.Д. Роль тромбофилии в развитии акушерской патологии у женщин с метаболическим синдромом // Акушерство и гинекология. 2006. - № 4. С. 15 19.
76. Di Micco P., D’ Uva M., Strina I et al. The role of d-dimer as first marker of trombophilia in women affected by sterility: implications in patophisiology and diagnosis of rombophilia induced sterility // J. Transl. Med. 2004. Vol. 2, № 38. P. 1 8.
77. Ходасевич Л.С., Перов Ю.Л., Хорева О.В. Патоморфология почек при острой почечной недостаточности, обусловленной тромботической микроангиопатией у беременных, рожениц и родильниц: Обзор лит. // Архив патологии. 2001. Т. 63, № 5. С. 57 60.
78. TakashimaM., MorikawaH., MochizukiM. A Trial of low-dose aspirin therapy in high-risk pregnancy // Nippon-Sanka-Fujinkahi. — 2002. — Vol.44. — P. 845-852.
79. Колесник М.О., Лапчинська І.І., Красюк О.А. Системний червоний вовчак і антифосфоліпідний синдром у вагітних: Огляд // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2001. №5. С.105-108.
80. НасоновЕ.Л., БарановА.А., ШилкинаН.П. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме: клиника, диагностика, лечение. — М.: Ярославль, 1995.
81. Дьоміна Т.М., Джеломанова С.О., Чайка К.В. Профілактика тромбофілічних ускладнень у вагітних з антифосфоліпідним синдромом // Медико-социальные проблемы семьи. — 2004. — Т. 9, № 1. — С. 46-50.
82. Демина Т.Н., Чайка К.В. Профилактика фетоплацентарной недостаточности и тромбофилических осложнений у беременных с антифосфолипидным синдромом // Репродуктивное здоровье женщины. 2005. № 2. С. 47-52.
83. AronA.L., GharaviA.E., ShoenfeldY. Mechanisms of action of antiphospholipid antibodies in the antiphospholipid syndrome. // Int-Arch-Allergy-Immunol. — 2000. — Vol.106, N.l. — P.8-12.
84. BickR.L., AncypaD. The antiphospholipid and thrombosis (APL-T syndromes) Clinical and laboratory correlates. // Clin-Lab-Mec. — 2003. — Vol.15, N.l. — P.63-84.
85. Демина Т.Н., Джеломанова С.А., Чайка К.В. Тромбофилические осложнения у беременных с антифосфолипидным синдромом: профилактика и лечение // Family health in the XXI century. Materials of IX International Scientific Conference. — Dalyan, China, 2005. — P. 101-104.
86. Бобровник С.А. Трансформация специфичных антител в полиреактивные иммуноглобулины и их связывание со стенками кровеносных сосудов// Укр. біохім. журн.- 2002. - Т.74, № 3. - С.133-141
87. Мальцева Л.И., Лобова Л.А. Клиническое значение антифосфолипидных антител у беременных с микст-инфекцией // Казан. Мед. журн. 2001. Т. 82, 3 2. С. 107 110.
88. Селиванов Е.В. Иммунные нарушения и особенности лабораторной диагностики антифосфолипидного синдрома: Автореф. дисканд. мед. наук. Барнаул, 1998. 33с.
89. Скатков С.А. Влияние фосфолипидов на фертильность // Проблемы репродукции. 2002. № 3. С. 57 60.
90. Венозные тромбоэмболические осложнения в акушерской практике: факторы риска, профилактика и интенсивная терапия: Методические рекомендации / Т.Н. Демина, В.И. Черний, Т.В. Джоджуа, А.Г. Левин, К.В. Чайка, А.А. Иваненко. — Донецк, 2003. — 32 с.
91. Верткин А.П., Ткачева О.Н., Гальперин В.А. Профилактика тромбозов и особенности антикоагулянтной терапии у беременных // Гинекология. 2003. Т. 5, № 6. С. 263 270.
92. Власова А.І. Ефективність застосування екстракорпоральних методів лікування (гемосорбції, плазмаферезу) у комплексній терапії хворих на системний червоний вовчак: Автореф. дисканд. мед. наук. Харків, 2000. 19с.
93. Грицан Г.В. Диагностика и особенности интенсивной терапии тромбогеморрагических осложнений в акушерско-гинекологической практике: Автореф. дис... канд. мед. наук: (14.00.37)/ Новосиб. гос. мед. акд..- Новосибирск, 2002.-26 с.
94. Демина Т.Н., Чермных С.В., Чайка К.В. Патогенетическое обоснование применения плазмафереза с целью профилактики кровотечений у беременных с АФС // Медико-социальные проблемы семьи. — 2004. — Т. 9, № 2. — С. 3-7.
95. Мамаев А.Н. Прокоагулянтная активность плазменных фосфолипидных мембран при тромбофилиях: Автореф. Дис канд. мед. наук. Барнаул, 1997. 20 с.
96. Плазмаферез в комплексной терапии гиперкоагуляционного синдрома при гематогенных тромбофилиях / С.А. Васильев, В.М. Городецкий,Н.Н. Калинин и др. // Терапевт. архив. 2002. Т. 74, № 7. С. 61 64.
97. Лабораторная диагностика волчаночного антикоагулянта / В.Е. Логинский, В.П. Руденко, А.В, Стасишин и др. // Лаб. диагн. 2000. №4. С.5-10.
98. ГублерЕ.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. — М.: «Медицина», 1978. — 294 с.
99. Патент Украины №67672А, МКИ G01N33/53 Спосіб прогнозування розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень у вагітних, роділь та породіль / Чайка В.К., Демина Т.Н., Чайка К.В.
100. Дьоміна Т.М., Чайка К.В., Мєжова О.К. Фактори ризику виникнення тромбофілічних ускладнень у вагітних та оцінка їхньої інформаційної значущості // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 2005. — № 2. — С. 75-78.
101. Чайка К.В. Тромбофилические осложнения у беременных: прогноз и факторы риска // Медико-социальные проблемы семьи. — 2005. — Т. 10, № 1. — С. 18-23.
102. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. М.:Ньюдиамед,1999. 217 с.
103. Мищенко А.Л. Диагностика нарушений свертывания крови и обоснование противотромботической терапии при ДВС синдроме в акушерстве: Автореф. дис... д-ра мед. наук: (14.00.01)/ Моск. мед. акад. им. И.М. Сеченова.- М., 2001.- 52 с.
104. Щербаков А.Ю. Состояние системы гемостаза при нормальном гестационном процессе и невынашивании беременности // Международный медицинский журнал. 2001. - № 2. С. 59 61.
105. Резистентность к активированному протеину С у беременных / А.Квасов, Н.Гусева, Л.Файзулин и др. // Тромбозы и геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения. — М., 1997. — С.74-75.
106. Severe perinatal thrombosis in double and triple heterozygous offspring of a family segregating two independent protein S mutations and a protein С mutation / C.J.Formstone, P.J.Hallam, E.G.Tuddenham et al. // Blood. — 2002. — Vol. 87, N.9. — P.3731-3737.
107. Аляддутина О.С., Смирнова Л.М., Брагинская С.Г. Значение исследования системы гемостаза при неосложненном течении беременности и прогнозировании тромбогеморрагических осложнений // Акушерство и гинекология. 1999. № 2. С. 18 23.
108. Чайка К.В. Тромбофілічні ускладнення та вагітність // Збірник наукових праць асоціації акушерів гінекологів України. К.: Интермед, 2006. С.708-711.
109. Горелюк Г.П., Горелюк В.І. Основні механізми виникнення тромбозу: Механизми тромборезистентності стінки судини: Огляд// Клін. хір.- 1998.-№7.-С.50-52.
110. Колодзийская М.В., Волкова Г.Л. Взаимосвязь между структурой тромбина и его стабильностью // Укр. біохімичній журнал. 2005. Т. 77, № 3. С. 104 112.
111. Профілактика тромбоемболічних ускладнень у вагітних з пізнім гестозом / М.П. Музичук, І.І. Гу