Прогноз та профілактика випадіння внутрішніх статевих органів у жінок, хірургічна реабілітація : Прогноз и профилактика выпадения внутренних половых органов у женщин, хирургическая реабилитация

Краткое описание

Міністерство охорони здоров’я України
Вінницький національний медичний університет ім. М.І.Пирогова

На правах рукопису

Григоренко Анатолій Петрович
УДК: 618.1-007:616.018.2

Прогноз та профілактика випадіння внутрішніх статевих органів у жінок, хірургічна реабілітація

14.01.01 акушерство та гінекологія
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Науковий консультант:
заслужений лікар України,
доктор медичних наук, професор,
Вдовиченко Юрій Петрович

Вінниця 2008

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ... 5
ВСТУП .... 6
РОЗДІЛ 1. ВИПАДІННЯ ВНУТРІШНІХ СТАТЕВИХ ОРГАНІВ
У ЖІНОК (огляд літератури) ...........................................................15
1.1. Сучасні аспекти патогенезу урогенітального пролапсу . 15
1.2. Критерії визначення пролапсу у жінок ......... 35
1.3. Хірургічне лікування пролапсу ............................................ 40
РОЗДІЛ 2. ОБ’ЄКТ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ ...... 54
2.1. Об’єкт дослідження .................. 54
2.2. Методи дослідження .................... 67
2.2.1. Алгоритм обстеження жінок........................................................... 67
2.2.2. Гінекологічний та урологічний статус .......................................... 67
2.2.3. Лабораторні методи дослідження ............................................... 71
2.2.4. Визначення об’єму крововтрати..................................................... 72
2.2.5. Ультразвукове дослідження внутрішніх статевих органів ..........72
2.2.6. Генетичні методи дослідження........................................................73
2.2.7. Оцінка функціональної активності фібробластів ......................... 74
2.2.8. Імунологічні методи дослідження.................................................. 76
2.2.9. Гормональні методи обстеження ................................................... 77
2.2.10. Гістологічне та електронномікроскопічне дослідження ........... 77
2.2.11. Методи хірургічного лікування пролапсу тазових органів ........78
2.2.12. Методи статистичного аналізу ..................................................... 92
РОЗДІЛ 3. ФУНКЦІОНАЛЬНА АКТИВНІСТЬ ФІБРОБЛАСТІВ, МЕТАБОЛІЗМ ПРОТЕОГЛІКАНІВ ТА КОЛАГЕНІВ (I-IV типів) У ЖІНОК З ВИПАДІННЯМ ТАЗОВИХ ОРГАНІВ .............................................................. 95
3.1. Функціональна активність фібробластів в фрагментах круглих маткових зв’язок.............................................................................................................95
3.2. Протеоглікани та колагени у жінок з випадінням матки. 99
РОЗДІЛ 4. ІМУНОЦИТОКІНОВІ ВЗАЄМОВІДНОСИНИ У ЖІНОК З ВИПАДІННЯМ МАТКИ .................................................................................. 107
4.1. Стан імунної системи у жінок з пролапсом матки. 107
4.2. Рівень інтерлейкінів у жінок з випадінням матки, кореляційна залежність з показниками клітинного та гуморального імунітету................................... 111
РОЗДІЛ 5. ГОРМОНАЛЬНИЙ ГОМЕОСТАЗ У РІЗНИХ ВІКОВИХ ГРУПАХ ЖІНОК З ВИПАДІННЯМ ТАЗОВИХ ОРГАНІВ........................................... 118
РОЗДІЛ 6. ОСОБЛИВОСТІ ГІСТОЛОГІЧНОЇ ТА ЕЛЕКТРОННОМІКРОСКОПІЧНОЇ СТРУКТУРИ МАТКИ, ЗВ’ЯЗКОВОГО АПАРАТУ МАТКИ ТА СТІНОК ПІХВИ У ЖІНОК З УРОГЕНІТАЛЬНИМ ПРОЛАПСОМ. МАТКОВО-ЯЄЧНИКОВИЙ КРОВОПЛИН .. 127
6.1. Гістологічна структура матки, круглих маткових зв’язок та передньої стінки піхви у жінок з пролапсом тазових органів......................................... 127
6.2. Ультраструктурні зміни в круглих маткових зв’язках у жінок з пролапсом матки.................................................................................................................... 151
6.3. Оцінка мікроциркуляції в матці та яєчниках у жінок з сечостатевим пролапсом............................................................................................................ 161
РОЗДІЛ 7. РОЛЬ СПАДКОВИХ ФАКТОРІВ РИЗИКУ УРОГЕНІТАЛЬНОГО ПРОЛАПСУ У ЖІНОК ......................................................................................168
7.1. Дерматогліфічні та генеалогічні фактори ризику маткового
пролапсу...............................................................................................................168
7.2. Цитогенетичні фактори ризику маткового пролапсу................................174
РОЗДІЛ 8. ОСОБЛИВОСТІ ГОМЕОСТАЗУ ТА ГЕМОСТАЗУ У ЖІНОК З УРОГЕНІТАЛЬНИМ ПРОЛАПСОМ .............................................................. 179
8.1. Внутрішньосудинний гомеостаз у жінок з урогенітальним
пролапсом .......................................................................................................... 179
8.2. Показники внутрішньосудинного гомеостазу у жінок з пролапсом статевих органів, поєднаним з фіброміомою................................................... 183
8.3. Особливості гемостазу у жінок з сечостатевим пролапсом до та після оперативного лікування .................................................................................... 185
8.4. Прогноз тромбоемболічних ускладнень у жінок з пролапсом геніталій в післяопераційному періоді.................................................................................189
РОЗДІЛ 9. АНАЛІЗ ХІРУРГІЧНОГО ЛІКУВАННЯ ЖІНОК З ВИПАДІННЯМ МАТКИ, КУКСИ ШИЙКИ МАТКИ, КУПОЛА ТА СТІНОК ПІХВИ. ПІСЛЯОПЕРАЦІЙНА РЕАБІЛІТАЦІЯ, ПРОГНОЗ ТА ПРОФІЛАКТИКА ..............................................................................................218
9.1. Аналіз хірургічного лікування сечостатевого пролапсу та рецидивуючого пролапсу тазових органів................................................................................... 218
9.2. Післяопераційна реабілітація жінок, які перенесли реконструктивно-пластичні операції на тазовому дні................................................................... 246
9.3. Прогноз та профілактика випадіння матки та стінок вагіни.................. 247
АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ........... 250
ВИСНОВКИ........ 285
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ. 289
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ............. 292

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ДСТ дисплазія сполучної тканини
ГАГ глікозаміноглікани
АЧТЧ активований частковий тромбіновий час
ОЦК об’єм циркулюючої крові
ОЦЕ об’єм циркулюючих еритроцитів
ОЦП об’єм циркулюючої плазми
ЦІК циркулюючі імунні комплекси
ОК об’єм крововтрат
CD кластери диференціровки
CD3+ Т - лімфоцити
CD4+ Т - хелпери
CD8+ Т - супресори
CD16+ натуральні кілери
CD22+ В - лімфоцити
ІРІ імунорегуляторний індекс
IgA імуноглобулін А
IgM імуноглобулін М
IgG імуноглобулін G
ІЛ-1β інтерлейкін-1β
ІЛ-2 інтерлейкін-2
ІЛ-6 інтерлейкін-6
ФНП-α фактор некрозу пухлин-α
ІЛ-4 інтерлейкін-4
ПІ пульсаційний індекс
ІР індекс резистентності
С/Д систоло-діастолічне співвідношення

ВСТУП

Сечостатевий пролапс недостатньо вивчений патологічний стан, який потенційно вражає мільйони жінок у світі [1]. Пролапс це зміщення тазових органів в просвіт вагіни або за її межі і в загальній популяції жінок спостерігається в 2,0-2,6 % [2], а серед гінекологічних захворювань, які потребують хірургічного лікування, досягає 30,0 % [2; 3]. Із них до 30 років 10,1 %, до 45 37,5 % [4]. Ризик оперативного втручання у 80-річних жінок складає 11,0 % [5]. В структурі планових оперативних втручань випадіння матки та стінок піхви займає третє місце після доброякісних пухлин та ендометріозу [6]. Оперативне лікування розладів тазового дна є найбільш ефективним [7; 8; 9] і по прогнозам збільшиться в 2 рази в найближчі 30 років в зв’язку із старінням жіночого населення [10]. На сьогоднішній день загальна кількість оперативних втручань з приводу генітального пролапсу в США щорічно складає 250 тис. випадків [5].
На даний час відомо біля 400 способів корекції пролапсу статевих органів, в тому числі з використанням нових технологій [11], що з одного боку свідчить про пильну увагу до даної проблеми, але разом з тим і про незадовільні результати хірургічного лікування [12; 13].
Ентероцеле після вагінальних та абдомінальних екстирпацій матки складає 0,2-1,0 % і кожного року в США діагностується 900-1200 випадків [14]. Рецидиви випадіння стінок піхви після вагінальної екстирпації спостерігаються від 2,3-9,6 % до 10,3-26,0 % [15; 16].
Крім пологової травми, яка є провідною причиною формування сечостатевого пролапсу, є інші фактори, а саме: спадковість, неврологічні хвороби, вік та хронічні закрепи [17; 18], пошкодження сфінктера, яке пов’язане з кількістю пологів та способу розродження [19], дефект м’язів леваторів [20]. У багатонароджуваних жінок спостерігається денервація леваторів [21]. По даним МРТ у жінок з урогенітальним пролапсом атрофічні зміни в m. Levator ani прямо пропорційні ступеню випадіння матки [22; 23]. До факторів ризику пролапсу відносять естрогенну недостатність, вікові зміни в м’язовій та сполучній тканині, а також ряд екстрагенітальних захворювань та несприятливі соціальні умови [24]. Також, фактором ризику виникнення пролапсу геніталій є дисплазія сполучної тканини (ДСТ), прояви якої з’являються після перших пологів [25]. ДСТ це генетично детермінований системний проградієнтний процес, який формує фенотипові ознаки спадкової патології та служить фоном при асоційованих захворюваннях. ДСТ зумовлені мутаціями в генах, які відповідальні за формування первинних структур колагенів, компонентів екстрацелюлярного матрикса, численних ферментів їх кофакторів, які беруть участь у внутрішньому та позаклітинному дозріванні колагену [26; 27]. Критерії визначення урогенітального пролапсу не досить чіткі, і це являє собою велику прогалину в науковій базі сучасної гінекології [28]. Американською колегією акушерів-гінекологів пролапс тазових органів визначається як випадіння тазових органів у вагінальний канал або за його межі [29]. Вважається, що таке визначення не досконале, тому що охоплює широкий ряд жінок: від тих, у яких спостерігається деяка рухливість вагінальних стінок, до тих, які мають повний матково-вагінальний виворіт. Під таке суперечливе визначення підпадають більше 95,0 % дорослого жіночого населення і практично кожна жінка, яка народила дитину [30]. Вважається [31], що Pelvic Organ Prolaps (РОР) ІІ степені (провідний край пролапсу знаходиться на рівні 1 см) без наявності суб’єктивних симптомів представляється як один із варіантів норми. Крім того, випадіння геніталій в більшості випадків супроводжується дисфункцією тазових органів, сечового міхура та прямої кишки, що пов’язано з загальним ембріональним походженням та анатомічною близькістю [32; 33; 34]. Найбільш частий симптом генітального пролапсу є стресове нетримання сечі, яке спостерігається в 50,0 % випадків [35; 36]. Дана патологія рідко спричиняє до значного розвитку важкості захворювання або смерті, тому дуже важливим є зважити на потенційну користь та ризик, які несуть в собі оперативні втручання [37]. Разом з тим, пролапс, поєднаний з стресовою інконтиненцією, знижує працездатність, погіршує якість життя, що супроводжується фізичним та моральним стражданням і приводить пацієнток до соціального остракізму [38].
В доступній літературі недостатньо визначені патогенез та причини виникнення пролапсу, не повністю систематизована діагностика захворювання [39] та методи лікування. До цього часу спостерігається ізоляція суміжних спеціалістів (урологів та проктологів) в лікуванні урогенітального пролапсу, що служить причиною недооцінки окремих симптомів захворювання і суттєво впливає на якість лікування. Усе це визначало актуальність даного дослідження.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова, є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри акушерства та гінекології факультету післядипломної освіти „М’язово-зв’язкова дисплазія внутрішніх статевих органів, етіопатогенетичні механізми. Випадіння статевих органів, хірургічна реабілітація, прогноз та профілактика” (державна реєстрація №0104U003930). Автор був відповідальним виконавцем роботи.
Мета дослідження. Визначити патогенетичні механізми випадіння внутрішніх статевих органів у жінок. Обґрунтувати методи прогнозування і профілактики. Удосконалити способи хірургічного лікування та ЗГТ.
Задачі дослідження.
1. На основі клініко-анамнестичних даних з використанням інструментальних, біохімічних, морфологічних та статистичних методів виявити основні фактори ризику виникнення пролапсу внутрішніх статевих органів у жінок.
2. Вивчити функціональну активність фібробластів, метаболізм протеогліканів та колагену. Визначити ступінь автоімунізації до колагенів І, ІІ, ІІІ, IV типів у жінок з сечостатевим пролапсом.
3. Дослідити функціональний стан імунної системи та інтерлейкінів у жінок різних вікових груп з урогенітальним пролапсом.
4. Провести оцінку гормонального гомеостазу (гіпофізу, яєчників, щитоподібної залози, наднирників).
5. Проаналізувати гістологічні та ультраструктурні зміни в матці, зв’язковому апараті матки та стінках піхви з оцінкою мікроциркуляції в маткових та яєчникових артеріях у жінок з пролапсом внутрішніх статевих органів.
6. Визначити рівень спадкових факторів розвитку урогенітального пролапсу.
7. З’ясувати особливості внутрішньосудинного гомеостазу та гемостазу у жінок до та після оперативного лікування урогенітального пролапсу.
8. Напрацювати нові та удосконалити наявні методи хірургічного лікування, післяопераційної реабілітації, прогнозу та профілактики опущення, випадіння та рецидиву випадіння внутрішніх статевих органів у жінок різних вікових груп.
Об’єкт дослідження механізми розвитку сечостатевого пролапсу у жінок.
Предмет дослідження пролапс та рецидивуючий урогенітальний пролапс у жінок, ефективність напрацьованих методів діагностики, лікування та профілактики.
Методи дослідження ступінь опущення стінок піхви та випадіння матки оцінювали з використанням кількісної класифікації POP-Q та ICS, клінічний для оцінки загального стану хворих, лабораторний для моніторингу за біохімічними показниками гомеостазу, гемостазу та метаболізмом сполучної тканини (ГАГ, оксипролін), цитофлуориметричний для визначення функціональної активності фібробластів, гістологічний та електронномікроскопічний для оцінки змін в зв’язковому апараті матки та стінок піхви, ультрасонографічний для оцінки кровоплину в маткових та яєчникових артеріях, імунофлуорисцентний для оцінки імунної системи та інтерлейкінів, радіоімунний для визначення гормонів в плазмі крові, імуноферментний для оцінки рівня автоантитіл до колагенів І, ІІ, ІІІ, IV типів, статистично-аналітичний для визначення статистичної значимості отриманих результатів.
Наукова новизна отриманих результатів. Визначені соціально-побутові фактори ризику сечостатевого пролапсу у жінок.
Вперше:
- показано, що функціональна активність фібробластів та ступінь активації колагенази у жінок з пролапсом матки не залежить від віку та виявленої патології;
- установлено, що у жінок з пролапсом статевих органів спостерігається виражений клітинний та гуморальний імунодефіцит з проявами автоімунізації, який прогресує у пременопаузальному та менопаузальному віці;
- підтверджено виражену запальну реакцію цитокінів (ІЛ-1β, ІЛ-2, ФНП-α) з клітинним типом (Th-1) імунної відповіді у жінок репродуктивного віку та гуморальним (Th-2) в пременопаузальному та менопаузі;
- виявлено, що у жінок з пролапсом матки формується автоімунна агресія до колагенів І, ІІ, ІІІ типів з підвищеним розпадом колагенових білків, деградацією фібрілярного компонента сполучної тканини з утратою її опорно-механічної функції і пов’язані з вродженою сполучнотканинною дисплазією;
- доведено, що сечостатевий пролапс це генетично детерміноване системне захворювання з полігенно-мультифакторним типом успадкування по жіночій лінії;
- удосконалено систему об’єктивної оцінки степені важкості пролапсу та розроблені методи хірургічної реабілітації з використанням інтравагінальної ЗГТ;
- запропонована математична модель прогнозування тромбоемболічних ускладнень, з використанням багатомірного аналізу контрастів, у прооперованих хворих та покази до використання антикоагулянтної превентивної профілактики низькомолекулярними гепаринами.
Практичне значення роботи. У першовагітних жінок з ознаками ДСТ проводять дослідження екскреції ГАГ та оксипроліну в плазмі крові. При підтвердженні дисплазії сполучної тканини необхідно розродження кесаревим розтином. У роділь з природнім розродженням проводиться латеральна перінеотомія з відновленням промежини вікрілом (№0). Розроблено та впроваджено раціональні способи реконструктивно-пластичних операцій у жінок з сечостатевим пролапсом, які відновлюють працездатність та соціально реабілітують пацієнтів: „Спосіб черезпіхвової екстирпації матки при повному та неповному випадінні” (Деклараційний патент на винахід України 55935А, патент на винахід України 55935); „Спосіб оперативного лікування випадіння піхви після екстирпації матки” (Деклараційний патент на винахід України 61640А); „Спосіб хірургічного лікування випадіння кукси шийки матки після суправагінальної гістеректомії” (Деклараційний патент на корисну модель України 55935); „Оперативне лікування урогенітального пролапсу та рецидивів випадіння внутрішніх статевих органів у жінок” (Нововведення 2/26/07). Видано методичні рекомендації „Хірургічна реабілітація жінок з пролапсом матки та стінок піхви” (Київ, 2006. 32с).
Операція ТОТ при стресовому нетриманні сечі більш ефективна у жінок без ознак сечостатевого пролапсу і виконується в урологічних відділеннях.
Для раціонального оперативного лікування рецидивуючого пролапсу включати в процес обстеження і лікування урологів та проктологів.
Абдомінальна суправагінальна ампутація та екстирпація матки при опущенні І-ІІ ст. (POP-Q) потребує процедур, направлених на фіксацію кукси (крижово-матковими, кардинальними та круглими матковими зв’язками).
Розроблена математична модель визначає ступінь загрози тромбоемболічних ускладнень в післяопераційному періоді і є основою для превентивної профілактики низькомолекулярними гепаринами.
Для профілактики рецидиву випадіння використовується пожиттєво інтравагінальна ЗГТ естріолом (свічки Овестин №15) 1 раз на 3 доби 2 рази на рік.
Теоретичні положення дисертації та практичні рекомендації за результатами досліджень впроваджені і використовуються в навчальному процесі на кафедрах акушерства та гінекології Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова, в гінекологічних відділеннях Хмельницької, Вінницької, Тернопільської, Чернівецької, Житомирської та Черкаської областей.
Особистий внесок здобувача. Автор особисто опрацював основні теоретичні та практичні положення роботи, провів аналіз літературних джерел, виконав підбір і опрацювання фактичного матеріалу, написав усі розділи дисертації, сформулював висновки і практичні рекомендації. У наукових працях, опублікованих з співавторами, здобувач самостійно зібрав клінічний матеріал, здійснив огляд літератури за темою, провів узагальнення та сформулював висновки. Здобувач самостійно зібрав клінічну частину роботи, провів обстеження та виконав більше 50,0 % операційних втручань у жінок з сечостатевим пролапсом, проаналізував і систематизував способи оперативного лікування жінок з пролапсом та рецидивуючим пролапсом внутрішніх статевих органів і післяопераційну реабілітацію. Планування, організація досліджень з дисертаційної роботи та впровадження в практику отриманих результатів здійснювались за участі наукового консультанта першого проректора Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, завідувача кафедри акушерства, гінекології та перинатології, заслуженого лікаря України, доктора медичних наук, професора, Ю.П. Вдовиченка.
Апробація матеріалів дисертації. Основні положення дисертації оприлюднені на науково-практичній конференції з міжнародною участю „Менопауза та репродуктивне здоров’я жінки” (Тернопіль, 2002), ІІ Міжнародному конгресі „Менопауза та репродуктивне здоров’я жінки” (Тернопіль, 2003), науково-практичній конференції Асоціації акушерів-гінекологів України „Питання амбулаторно-поліклінічної допомоги та реабілітації в акушерстві та гінекології” (Очаків, 2003), Міжнародній науково-практичній конференції „Акушерство і гінекологія: новини року” (Тернопіль, 2004), науково-практичній конференції Асоціації акушерів-гінекологів України „Хірургічні методи лікування в акушерстві та гінекології” (Харків, 2004), Міжнародній науково-практичній конференції „Актуальні питання сучасного акушерства та гінекології” (Тернопіль, 2005), науково-практичній конференції „Вагінальна хірургія сьогодні і завтра” (Вінниця, 2005), ХІІ з’їзді акушерів-гінекологів України „Репродуктивное здоровье в ХХІ веке” (Донецьк, 2006), Міжнародній науково-практичній конференції „Актуальні питання сучасного акушерства та гінекології” (Тернопіль, 2006), науково-практичній конференції з міжнародною участю Асоціації акушерів-гінекологів України „Сучасні діагностичні та лікувальні технології в акушерській, перинатальній та гінекологічній практиці. Перинатальні інфекції” (Одеса, 2007), Міжнародній науково-практичній конференції „Актуальні питання сучасного акушерства та гінекології” (Тернопіль, 2007), науково-практичній конференції Асоціації акушерів-гінекологів України „Репродуктивна ендокринологія: перинатальні, акушерські, гінекологічні аспекти” (Дніпропетровськ, 2008), засіданнях осередку Асоціації акушерів-гінекологів Хмельницької області (Хмельницький, 2006, 2008).
Публікації. За темою дисертації: опубліковано 32 наукові роботи, в тому числі 26 в журналах та збірниках, затверджених ВАК України, з яких 17 одноосібних. Отримано 2 деклараційні патенти на винахід „Спосіб черезпіхвової екстирпації матки при повному та неповному випадінні 55935А”; „Спосіб оперативного лікування випадіння піхви після екстирпації матки 61640А”; деклараційний патент на корисну модель „Спосіб хірургічного лікування випадіння кукси шийки матки після суправагінальної гістеректомії 3318”; патент на винахід з експертною оцінкою „Спосіб черезпіхвової екстирпації матки при повному та неповному випадінні 55935”; нововведення „Оперативне лікування урогенітального пролапсу та рецидивів випадіння внутрішніх статевих органів у жінок №2/26/07”. Видано методичні рекомендації „Хірургічна реабілітація жінок з пролапсом матки та стінок піхви” (Київ, 2006. 32с.)
Структура та об’єм дисертації.
Дисертація надрукована на 339 сторінках машинописного тексту (основний текст викладено на 291 сторінках). Робота складається з вступу, огляду літератури, об’єкта та методів дослідження, семи розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій. У роботі представлено 95 таблиць, 92 рисунки, 3 виписки з історій хвороб. Список використаних джерел літератури складає 460 бібліографічних описів (із них 167 кирилицею, 293 латиницею).

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі викладено теоретичне обґрунтування концепції формування сечостатевого пролапсу у жінок в основі якої є вроджений недиференційований синдром дисплазії сполучної тканини з полігенно-мультифакторним типом успадкування і на основі цього розроблені й впроваджені методи прогнозування, профілактики та лікування пролапсу тазових органів.
В результаті проведених клініко-лабораторних та морфологічних досліджень зроблені такі висновки:
1. Сечостатевий пролапс ІІІ та ІV ступеня у жінок репродуктивного віку спостерігається в 4,7%, пременопаузального 5,3 %, менопаузального 65,0 %. Нетримання сечі при напрузі 11,2%. Факторами ризику неспро-можності тазового дна та зв’язкового апарату матки є пологовий травматизм (60,6%), штучні аборти (74,4 %), важка фізична праця (67,9%), маркери дисплазії сполучної тканини (23,6 %), закрепи (71,2 %), гіпоестрогенія (74,3%).
2. Колагеназна активність фібробластів це генетично детермі-нований процес, який не залежить від віку пацієнтів та виявленої патології і зберігається в людини на достатньому рівні усе її життя. На фоні катаболізму сполучної тканини з вираженою екскрецією ГАГ (в 2,36-4,63 разів) та явищами колагенолізу, з підвищеним рівнем вільного оксипроліну в крові ( в 1,77-1,78 разів) і формуванням автоімунної агресії до колагенів І, ІІ, ІІІ типів (в 2,8-4,14 разів) підтверджують факт вродженої дисплазії сполучної тканини.
3. У жінок з сечостатевим пролапсом виявляється виражений клітинний та гуморальний імунодефіцит за рахунок зниження CD4+ та CD8+. ІРІ знижується у жінок пременопаузального та менопаузального віку (в 1,12-1,4 разів), імуноглобулінів A, M, G (в 1,2-1,4 разів). Підвищується рівень ЦІК (в 1,75 разів) на фоні зростання рівнів прозапальних цитокінів ІЛ-1β (в 1,68-2,48 раза), ІЛ-2 (в 1,36-1,75 раза), ФПН-α (в 1,1-1,42 раза). ІЛ-6 знаходився на рівні контрольної групи (51,46±2,86 пг/мл). Підвищувався рівень протизапальних цитокінів ІЛ-4 (в 1,68-1,77 разів). Сумарний кореляційний аналіз імунної системи з інтерлейкінами показав, що у жінок репродуктивного віку переважає клітинний (Th-1) тип імунної відповіді, в пременопаузальному та менопаузальному гуморальний (Th-2) тип з автоімунними реакціями. Низький рівень (6,1 %) післяопераційних гнійно-запальних ускладнень обумовлений вираженою реакцією прозапальних цитокінів.
4. У жінок репродуктивного віку з пролапсом статевих органів спостерігається зниження гонадотропінів (ЛГ/ФСГ в 2,26 разів), пролактину (в 1,73 рази), тестостерону (в 3,6 разів). Рівень прогестерону підвищений в 3 рази. Естрадіол на рівні контрольної групи (437,32±15,41 нмоль/л). В пременопаузальному та менопаузальному віці підвищується рівень гонадотропінів (ЛГ/ФСГ в 2,34-3 рази). Знижуються рівні пролактину (в 2,9-3,4 рази), естрадіолу (в 1,1-3 рази), тестостерону (в 2,9-3,4 рази), прогестерону (а 2,55 рази) у жінок в менопаузі. Функціональний стан щитоподібної залози у жінок репродуктивного віку не порушений. ТТГ зростав в пременопаузі (в 2,6 разів) та менопаузі (в 1,27 рази), Т4 зростав в пременопаузі в 1,27 рази. Рівень ДГЕА-с знижувався в 1,3; 1,7; 3,7 разів, кортизол відповідно в 1,2; 1,14 та 2,3 рази. Дисгормональні порушення пов’язані з віком жінок та наявною патологією і потребують ЗГТ.
5. Гістологічні та ультраструктурні показники міометрію у жінок з сечостатевим пролапсом без патології в репродуктивному віці складають 31,1 %, в пременопаузальному 16,7 %, менопаузальному 24,9 %. В ендометрії відповідно 13,3; 16,6; 4,1 %. Шийка матки без патології спостерігалась в пременопаузальному віці 4,1 %. Жінки з пролапсом матки не залежно від віку є групою ризику по раку ендометрію та шийки матки. Дегенеративні зміни в фібрілярних структурах круглих маткових зв’язок пов’язані з деградацією колагену та утратою основної речовини, поєднуються з явищами судинного ендотеліозу і автоімунної агресії з ослабленням опорної функції матки та тазового дна, що є ознаками вродженої сполучнотканинної дисплазії. Деструкція стінок піхви в більшій мірі пов’язана з ішемічно-травматичним фактором і не залежить від віку жінок. Спостерігається виражене порушення кровоплину в басейнах маткових та яєчникових артерій, знижується ПІ (в 1,3-1,38 разів) ІР (в 1,17-1,51 рази) та підвищується С/Д співвідношення (в 1,1-1,07 рази). В артеріях круглої маткової зв’язки спостерігається мультиплікація внутрішньої пограничної еластичної мембрани з майже повною оклюзією судин з ділянками еластозу. В оболонках піхви еластичний каркас більш збережений.
6. Аналіз отриманих дерматогліфічних даних у жінок з сечостатевим пролапсом показав, що достовірна значимість виявлена в 48,9%, це про-являється підвищенням гребенястого та долонного ліку, збільшенням узору на другій міжпальцевій подушечці, підвищеною покресленістю долонь, зменшення кута atd, тотального індексу головних ліній, зниження рисунку на третій, четвертій міжпальцевій подушечках та гіпотенарі.
Аналіз родоводів показав, що спадкова схильність пролапсу матки спостерігається по материнській лінії (73,3%) з полігенно-мультифактор-ним типом успадкування. У жінок з пролапсом матки виявляються варіан-ти хромосомного поліморфізму в 24,0 %, частота хромосомних аберацій різко підвищується в менопаузальному віці, стабільні аберації зростають в 3,6 рази, нестабільні в 1,6 рази, анеуплоідії в 1,9 % разів. Хромосомні аберації мають більше зв’язок з віком жінок, ніж з даною патологією.
7. Не залежно від віку у жінок з сечостатевим пролапсом показники внутрішньосудинного гомеостазу (Hb, еритроцити, ОЦК, ОЦЕ, ОЦП, гематокрит) до та після операції залишались в межах норми при середній крововтраті 138,4±30,4 мл та часу оперативного втручання 66,5±5,6 хв.
Аналогічні показники отримані і у випадках, де сечостатевий пролапс поєднаний з фіброміомою.
Показники гемостазу до операції не виходили за межі норми. В післяопераційному періоді, не залежно від віку, з’являються ознаки гіперкоагуляції. Визначено ризик тромбоемболічних ускладнень з використанням багатомірного аналізу контрастів з обґрунтованим використанням у ранньому післяопераційному періоді низькомолеку-лярного гепарину (клексану) в усіх вікових групах, що дало можливість запобіганню тромбоемболічних ускладнень.
8. На основі проведених досліджень впроваджено в клініку кількісну оцінку степені пролапсу тазових органів (POP-Q; ICS) та розроблено оперативні втручання: черезпіхвова екстирпація матки, операції при рецидивах випадіння кукси шийки матки та піхви, цистоцеле методом репозиції сечового міхура, абдомінальна фіксація кукси шийки матки та кукси піхви, операція ТОТ з використанням нетканного поліпролену. Це дало можливість знизити відсоток післяопераційних ускладнень, включаючи гіпертермію (до 6,1 %), та звести до мінімуму (до 1,7 %) рецидиви випадіння матки та стінок піхви, які не потребували повторного оперативного втручання. Використана у жінок пременопаузального та менопаузального віку інтравагінальна ЗГТ естріолом, пожиттєво. Після-операційної летальності не спостерігалось.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Фактором ризику виникнення сечостатевого пролапсу є дисплазія сполучної тканини. ДСТ генетично детермінований системний процес, який формує фенотипові ознаки спадкової патології та служить фоном при асоційованих захворюваннях. ДСТ супроводжується порушенням екстрацелюлярного матрикса, позаклітинного дозрівання колагену, формуванні колагенових волокон, послабленням опорної функції сполучної тканини. Провідним механізмом цього процесу є фагоцитоз фібріл та їх внутрішньоклітинний лізіс з утратою основної речовини. Останні особливо інтенсивні при автоімунному запальному процесі.
2. Пусковим механізмом пролапсу у жінок ДСТ є перші пологи (97,5 %), пологова травма (60,6 %), в подальшому (пременопауза та менопауза) гіпоестрогенія на фоні патологічних станів, які супроводжуються підвищенням внутрішньочеревного тиску.
3. Прогноз та профілактика реалізації ДСТ включає прегравідарне та гравідарне визначення у першовагітних вроджених дефектів структур сполучної тканини (пролапс мітрального клапана, варикозна хвороба, міопія, загальний та статевий інфантилізм та ін.).
4. Використання доступних генетичних методів діагностики спадковообумовлених форм захворювання: а) генеалогія; б) дермато-гліфіка; в) цитогенетичне дослідження (хромосомний поліморфізм, хромосомні аберації та ін.); г) визначення стану основної речовини сполучної тканини протеогліканів (екскреція ГАГ) та маркерів метаболізму колагену (оксипролін вільний та пептиднозв’язаний); д) дослідження наявності автоантитіл до колагенів І, ІІ, ІІІ типів імуноферментним методом.
5. При визначенні вроджених ознак ДСТ у першовагітних планується раціональний метод розродження (перевага кесаревому розтину), профілактика артифіціальних абортів.
6. У жінок пременопаузального та менопаузального віку показана курсова трансвагінальна ЗГТ (естріолом) пожиттєво (2 курси на рік, Овестин 15 свічок 1 раз на 3 доби).
7. Диспансерне спостереження жінок, які народжували з ознаками ДСТ і визначення ранніх симптомів сечостатевого пролапсу (POP-Q, ICS) та рекомендації (лікувальна гімнастика, профілактика підвищення внутрішньочеревного тиску та ін.) з залученням урологів та проктологів.
8. При появі клінічних ознак сечостатевого пролапсі (ІІ-ІІІ ст. POP-Q) оперативне лікування на ранніх етапах захворювання.
9. У жінок пременопаузального та менопаузального віку з сечостатевим пролапсом III-IV ст. на фоні поєднаної патології матки, придатків матки, ендометрію та шийки матки операцією вибору є черезпіхвова екстирпація матки з раціональною пластикою стінок піхви та відновленням опорної функції тазового дна.
10. Для відбору хворих на оперативне лікування глибоке та ретельне обстеження з визначенням показників внутрішньосудинного гомеостазу та гемостазу, що дає можливість прогнозу та профілактики важких післяопераційних ускладнень (тромбоемболії та ін.) не залежно від віку хворих. Для профілактики тромбоемболічних ускладнень використовується клексан 0,4 мл протягом 3-5 діб з подальшим призначенням дезагрегантної терапії (аспірин 100 мг, курантил 75 мг) протягом 2-3 тижнів. Вобензим 2-3 тижні 3-4 драже 3 рази на добу.
11. Інтраопераційна профілактика геморагічних ускладнень включає: гідропрепаровку операційного поля розчином адреналіну; пригнічення фібринолізу (контрикал 30 тис.) та підсилення адгезії і агрегації тромбоцитів (етамзилат 16-20 мл).
12. Лікування супутніх захворювань, які супроводжуються підви-щенням внутрішньочеревного тиску (хронічні бронхіти, калькульозний холецистит, кили передньої стінки живота, ентероколіти, закрепи та ін.).

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Pelvic Organ Support Study (POSST): The distribution, clinical definition, and epidemiologic condition of pelvic organ support defects / S. Swift, P. Woodman, A. O’Boyle [et. аl.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. Vol.192. P.795-806.
2. Predicting treatment choice for patients with pelvic organ prolapse / M. Heit, C. Rosenquist, P. Culligan [et. аl.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. Vol.101, N6. P. 1279-1284.
3. Применение малоинвазивных технологий в лечении осложненных форм пролапса гениталий / А.А. Попов, Т.Н. Манникова, Г.Г. Шагинян [и др.] // Акуш. и гин. 2004. № 3. С. 32-34.
4. Буянова С.Н. Некоторые аспекты патогенеза пролапса гениталий / С.Н. Буянова, С.В. Савельева, В.Л. Гришин, Т.Н. Сенчакова // Акуш. и гин. 2001. - №3. С.39-43.
5. Boyles S.H., Weber A.M., Meyn L. Procedures for pelvic organ prolapse in the United States, 1979-1997 // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. Vol.188, N1. P. 108-115.
6. Luber K.M., Boero S., Choe J.Y. The demographics of pelvic floor disorders: current observations and future projections // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 184. P. 1496-1501.
7. Процепко О.О. Хірургічне лікування та інтраопераційна профілактика генітального пролапсу : автореф. дис. на здобуття наук. ступіня док. мед. наук: спец. 14.01.01 „Акушерство та гінекологія” / О.О. Процепко Одеса, 2007. 37, [1] с.
8. Комплекс заходів для запобігання гнійно-запальним уро-генітальним ускладненням хірургії пролапсу в гінекології / С.С. Леуш, Є.І. Парпалєй, В.В. Мехедко [та ін.] // Репродуктивное здоровье женщины. 2005. №1(21). С.200-203.
9. Вагинальная гистерэктомия в современной гинекологии / В.К. Чайка, А.А. Железная, К.В. Чайка [и др.] // В зб. „Вагінальна хірургія сьогодні і завтра”. Вінниця, 2005. С. 52-54.
10. Incidence of perioperative complications of urogynecologic surgery in elderly women / K. J. Steep, M.D. Barber, Whiteside J.L. [et. al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 192. P.1630-1636.
11. Опыт реконструкции тазового дна у женщин репродуктивного возраста с использованием синтетического имплантанта / О.Н. Шалаев, В.Е. Радзинский, М.М. Озова [и др.] // Акуш. и гин. 2008. № 1. С. 63-65.
12. Коршунова М.Ю. Отдаленные результаты реконструктивных операций на тазовом дне / М.Ю. Коршунова, Е.И. Сазыкина // Акуш. и гин. 2007. № 3. С. 54-58.
13. Expectant management of preterm premature rupture of membranes and nonvertex presentation: what are the risks? / D.E. Lewis, A.G. Robichaux, R.K. Jaekle [et. al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 196, N6 P. 566-572.
14. Posthysterectomy enterocele and vaginal vault prolapse / R.E. Simmonds, T.J. Williams, R.A. Lee, M.J. Webb // Am. J. Obstet. Gynecol. 1981. Vol. 140, N4. P.852-859.
15. Стрижакова Н.В. О выборе метода оперативного лечения больных старше 50 лет, страдающих выпадением матки / Н.В. Стрижакова, Н.Н. Глебова, В.М. Багиев // Акуш. и гин. 1975. № 8. С. 20-24.
16. Kaunit Z. Mental retardation: a controversial indication for histerectomy // J. Obstetr. Gynecol. 1986. Vol. 67, N 4. P. 436-438.
17. Pelvic organ prolapse, constipation, and dietary fiber intake in women: A case-control study / L.A. Arya, J.M. Novi, A. Shaunice [et. аl.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 192. P.1687-1691.
18. Swift S.E. The distribution of pelvic organ support in a population of female subjects seen for routine gynecologic health care // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 183. P.136-139.
19. Risk factor for primary and subsequent anal sphincter lacerations: a comparison of cohorts by parity and prior mode of delivery / J.L. Lowder, L.J. Burrows, M.K. Krohn [et. аl.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 196, N4. P.136-139.
20. Origin and insertion points involved in levator ani muscle defects / R. U. Margulies, M. Huebner, J. DeLancey [et. аl.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 196, N3. P.251-256.
21. Sokol E.R., Munro E.G. Incarcerated vaginal herniation of the omentum mimicking vaginal prolapse // Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 196, N3. e.7-8.
22. Three-dimensional magnetic resonance imaging assessment of levator ani morphologic features in different grades of prolapse / K. Singh, M. Jaked, W.M. Reid [et. аl.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 188, N4. P.910-915.
23. Tunn R., DeLancey J.,Quint E.E. Visibility of pelvic organ support system structures in magnetic response images without an endovaginal coil // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 184. P. 1156-1163.
24. Obstetric history in women with surgically corrected adult urinary incontinence or pelvic organ prolapse / M.E. Carley, R.J. Turner, D.E. Scott [et. аl.] // Am. Assoc. of Gynecol. Laparosc. 1999. Vol.6, N1. P.85-89.
25. Пролапс гениталий следствие травматических родов или генерализованной дисплазии соединительной ткани? / Ю.Т. Смольнова, С.В. Савельева, Л.И. Тимченко [и др.] // Акуш. и гин. 2001. №4. С. 33- 37.
26. Мартынов А.И. Синдром дисплазии соединительной ткани / А.И. Мартынов, О.В. Степура, О.Д. Остроумова // Клин. медицина. 1997. №9. С. 74-76.
27. Біохімічні критерії дисплазії сполучної тканини за деяких патологічних станів / А.В. Чуриліна, С.Б. Гарбузова, О.М. Москалюк [та ін.] // ПАГ. 2007. №2. С.25-28.
28. Swift S.E., Tate S.B., Nicholas J. Correlation of symptoms with degree of pelvic organ support in a general population of women: what is pelvic organ prolapse? // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 189, N2. P. 372-379.
29. Pelvic Organ Support Study (POSST) and bowel symptoms: Straining at stool is associated with perineal and anterior vaginal descent in a general gynecologic population / M. Kahn, C. Breitkopf, M. Valley [et. аl.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 192. P.1516-11522.
30. Pelvic organ prolapse in the Women’s Health Initiative: gravity and gravidity / S.L. Hendrix, A. Clark, J. Nygaard [et. аl.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 186. P. 1160-1166.
31. Correlation of symptoms with location and severity of pelvic organ prolapse / R.M. Ellekmann, G.W. Cundiff, C.F. Melik [et. аl.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 185. P. 1332-1338.
32. Аполихина И.А. Распространенность и социальные аспекты недержания мочи у женщин / И.А. Аполихина, В.В. Константинов, А.Д. Деев // Акуш. и гин. 2005. №5. С.32-36.
33. Кулаков В.И., Аполихина И.А., Деев А.Д. Акушерско-гинекологические факторы риска недержания мочи у женщин // Акушерство и гинекология 2005. - №3. С.32-36.
34. Симптомы недержания мочи при напряжении: проблемы патогенеза, дифференциального диагноза и терапии / Э. К. Айламазян, Г.А. Савицкий, Д.А. Ниаури [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. 2004. №1. С. 11-15.
35. Переверзев А.С. Стрессовое недержание мочи у женщин современные приоритеты и перспективные стратегии / А.С. Переверзев // Репродуктивное здоровье женщины. 2005. №1 (21). С. 266-268.
36. Jonas U. Introduction and conclusions // Eur. Urology Suppl. 2005. Vol. 4, N1. P. 1-4.
37. Lose G. The burden of stress urinary incontinence // Eur. Urology Suppl. 2005. Vol. 4, N1. P. 5-10.
38. Попов А.А. Современные аспекты диагностики, классифи-кации и хирургического лечения опущения и выпадения женских половых органов: автореф. дис. на соискание научн. степени доктора мед. наук : спец. 14.00.01 „Акушерство и гинекология” / А.А. Попов. Москва, 2001. 38, [1] с.
39. Перспективи лазерної діагностики стану сполучної тканини стінок піхви при пролапсі геніталій та нетримання сечі у жінок в постменопаузі // В.М. Запорожан, В.П. Пішак, О.П. Персунько [та ін.] // В зб. „Вагінальна хірургія сьогодні і завтра”. Вінниця, 2005. С. 21-22.
40. Новая технология хирургической ендоскопической реабили-тации гинекологических больных с пролапсом гениталий, осложненных недержанием мочи / В. И. Краснопольский, С.Н. Буянова, А.А. Попов [и др.] // Метод. рекомендации №2000/15. М., 2000. 13 с.
41. Бодяжина В.И. Учебник гинекологии / В.И. Бодяжина, К.Н. Жмакин. М.: Медгиз., 1958. 367 с.
42. Bump R.C., Norton P.A. Epidemiology and natural history of pelvic floor dysfunction // J. Am. Obstet. Gynecol. Clin. North. 1998. Vol. 25, N4. P. 723-746.
43. Long-term outcome of incontinence and prolapce surgery with reference to multiple endogenous and exogenouse risk factors for the female pelvic floor / A. Maleika-Rabe, D. Wallwiener, E.M. Grishke [et. аl.] // Zentralbl Gynakol. 1998. Vol. 120, N4. P.176-182.
44. Nicols D.H. Enterocele and massive eversion of the vagina // Linde’s Operative gynecology. J.D. Edited, J.A. Tompson, G. Rock. Philadelphia, 1992. P. 855-885.
45. Snooks S.J., Swash M., Mathers S.E. Effect of vaginal delivery on the pelvic floor: a 5 year follow-up // Br. J. Surg. 1990. Vol. 77, N 12. P. 1358-1360.
46. Parauretral connecnive tissue in stress-incontinent women after menopause / C. Falconer, G. Ekman-Ordeberg, U. Ulmsten [et. аl.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1998. Vol. 77, N1. P. 95-100.
47. Urodinamic changes following hormonal replacement thgraphy in women with premature ovarian failure / M. Karram, T. Yeko, H. Saner [et. аl.] // Obstet. Gynecol. 1989. Vol. 73, N5. P. 906-914.
48. Мартынов И.А., Степура О.В., Остроумова О.Д. Врожденные дисплазии соединительной ткани // Весник РАМН. 1998. №2. С.47-54.
49. Шехтер А.Б., Милованова З.П. Фибробласт-фиброкласт: ультраструктурные механизмы резорбции коллагеновых волокон при инволюции соединительной ткани // Архив патологии. 1975. №2. С. 13-19.
50. Гинекология по Эмилю Новаку. Под ред. Дж. Берека А.Адаши и П.Хиллард. Пер. с англ. М., Практика, 2002. 896с.
51. Riancho J.A. Zarrablitia M.T. Amado J.A. Age related differences in cytokine prodaction // Gerontol. 1994. Vol. 40, N1. P. 8-12.
52. Rink L., Cakmen I., Kirehner H. Altered cytokine production in the elderly // Mech. Ageing Develop. 1998. Vol. 102, N2. P. 199-209.
53. Pawelec G., Solana R. Immunosenescence // Immunol. Today. 1997 Vol. 18, N11. P. 514-516.
54. Павлов О.В. Иммунология репродукции: старые догмы и новые представления / О.В. Павлов, С.А. Сельков // Ж. акушерства и женских болезней. 2004. вып. 1, том 53. С.89-97.
55. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. М.: ООО „ Медицинское информационное агенство”, 2003. 896 с.
56. Андрейчин М.А., Чоп’як В.В., Господарський І.Я. Клінічна імунологія та алергологія. Тернопіль: Укрмедкнига, 2005. 372с.
57. Бутенко Г.М. Изменение субпопуляций Т-лимфоцитов у людей при старении, определяемое с помощью моноклональных антител / Г.М. Бутенко, Л.Ф. Андрианова, А.П. Зайченко // Иммунология. 1986. № 2. С.81-82.
58. Association between high concentration of antibodies to insulin and some diseases common in the elderly / M. Wolk, M. Kieselstein, R. Hamburger, E. Jaul // Gerontology. 1993. Vol. 39, N6. P. 334-337.
59. Martelli H., Richard S., Moczar M. Congenital soft tissue displasias: a morphological and biochemical study // Pediatr. Pathol. 1994. N5. P.873-894.
60. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань. М.: Медицина, 1981. 312 с.
61. Lindaht V., Höök M. Glucosaminoglicans and their binding to biological macromoleculs. // Ann. Rev. Biochem. 1978. Vol. 47. P. 385 416.
62. Kennedi J. Chemical and biochemical aspects of the glycosaminoglycans and proteoglycans in healt and diseases. // Advauc. Clin. Chem. 1976. Vol. 18. P. 1 101.
63. Lambert S., Stoolmiller A. Glycosamynoglycans (A biochemical and clinical review) // J. Invest. Derm. 1974. Vol. 63. .433 449.
64. Ивановская Т.Е., Леонова Л.В. Болезни обмена // Патологи-ческая анатомия болезней плода и ребенка. Под ред. Т.Е. Ивановской, Л.В. Леоновой. М.: Медицина, 1989. С. 112-116.
65. Changes in the quantity of collagen type 1 in women with genuine stress incontinence / A. Liapis, P. Bakas, A. Pafiti [et. аl.] // Urol. Res. 2000. Vol. 28, N 5. P.323-326.
66. Золотарева Н.А. Особенности метаболизма наследственных соединительнотканных дисплазий // Укр. ревм. журн. 2003. №3 (13). С. 53-54.
67. Омельченко Л.И. Дисплазия соеденительной ткани у детей / Л.И. Омельченко, В.Б. Николаенко // Doctor. 2004. №1. C. 44-47.