ПАТОГЕНЕЗ, ПРОФІЛАКТИКА ТА ЛІКУВАННЯ НЕВИНОШУВАННЯ ВАГІТНОСТІ З УРАХУВАННЯМ ОСОБЛИВОСТЕЙ ЦЕНТРАЛЬНИХ МЕХАНІЗМІВ РЕГУЛЯЦІЇ ГЕНЕРАТИВНОЇ ФУНКЦІЇ : Патогенез, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ невынашивания беременности с учетом особенностей центральных механизмов регуляции генеративной функции

Краткое описание

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА
«ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ»

на правах рукопису

ВОРОБЙОВА ІРИНА ІВАНІВНА

УДК 618.3-002-08-053.7

ПАТОГЕНЕЗ, ПРОФІЛАКТИКА ТА ЛІКУВАННЯ НЕВИНОШУВАННЯ ВАГІТНОСТІ З УРАХУВАННЯМ ОСОБЛИВОСТЕЙ ЦЕНТРАЛЬНИХ МЕХАНІЗМІВ РЕГУЛЯЦІЇ ГЕНЕРАТИВНОЇ ФУНКЦІЇ

14.01.01 акушерство та гінекологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук

Науковий консультант:
Писарєва Світлана Петрівна
доктор медичних наук, професор

Київ 2009

ЗМІСТ

ВСТУП .

6

РОЗДІЛ 1. НЕВИНОШУВАННЯ ВАГІТНОСТІ (огляд літератури) .....

13

1.1. Сучасні аспекти проблеми невиношування вагітності .....

13

1.2. Роль центральних механізмів регуляції репродуктивної функції в патогенезі невиношування вагітності .

19

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

46

2.1. Використані методи досліджень ..
2.2. Клінічна характеристика обстежених жінок ..

46
55

РОЗДІЛ 3. МОРФОФУНКЦІОНАЛЬНІ ЗМІНИ У НЕВАГІТНИХ ЖІНОК З НЕВИНОШУВАННЯМ ВАГІТНОСТІ .

64

3.1. Стан гіпофізарно-яєчникової системи

64

3.2. Стан симпато-адреналової системи та вміст серотоніну у крові ..

69

3.3. Стан пептидергічної системи ..

75

3.4. Вміст циклічних нуклеотидів у крові .

77

3.5. Вміст кортизолу в крові

79

3.6. Стан імунологічної реактивності

80

3.7. Стан перекисутворюючої та детоксикуючої функції ..

86

3.8. Показники згортання крові

88

3.9. Стан церебральної гемодинаміки

90

3.10. Функціональний стан центральної нервової системи

93

3.11. Стресогенні навантаження та стресостійкість; роль у виникненні невиношування вагітності

98

3.12. Особливості функціонального стану ендометрія і кровотоку в судинах матки та яєчників у обстежених жінок .

104

3.13. Взаємовідносини обстежуваних показників у невагітних жінок з невиношуванням в анамнезі та обгрунтування необхідності прегравідврної підготовки .

110

РОЗДІЛ 4. МОРФОФУНКЦІОНАЛЬНІ ЗМІНИ У ВАГІТНИХ З НЕВИНОШУВАННЯМ В АНАМНЕЗІ ТА МЕТОДИ ЇХ КОРЕКЦІЇ ..................................................

132

4.1. Показники морфофункціонального статусу у І-му триместрі вагітності залежно від проведеної прегравідарної підготовки .
4.1.1. Вміст естрадіолу та прогестерону у крові

132
132

4.1.2. Концентрація ХГ, пролактину та плацентарного лактогену у крові ..................................................

136

4.1.3. Стан симпато-адреналової системи .....................

143

4.1.4. Вміст серотоніну в крові ...................................................

150

4.1.5. Вміст опіоїдних пептидів в крові ..........................................

154

4.1.6. Вміст циклічних нуклеотидів в сироватці крові ..............

159

4.1.7. Вміст оксиду азоту та L-аргініну в крові ....

162

4.1.8. Вміст кортизолу в крові .

166

4.1.9. Імунні взаємовідносини .

167

4.1.10. Стан перекисутворюючої та детоксикуючої функції .......

181

4.1.11. Вміст трофобластного β1-глікопротеїна (ТБГ) в крові .....

189

4.1.12. Показники згортання крові .................................................

191

4.1.13. Вміст простагландинів Е2 та F2α у сироватці крові ...........

194

4.1.14. Стресогенні навантаження та стресостійкість ...................

199

4.1.15. Ультразвукові критерії ранньої діагностики патологічного розвитку плідного яйця та плацентарної недостатності ............................................................................

202

4.1.16. Особливості нейро-імуно-ендокринних взаємовідносин .

211

4.2. Показники морфофункціонального статусу у ІІ та ІІІ триместрах вагітності залежно від проведеної прегравідарної підготовки ..

227

4.2.1. Вміст гормонів фето-плацентарного комплексу .....

227

4.2.2. Стан симпато-адреналової системи ..........

239

4.2.3. Вміст серотоніну у крові ........................................................

248

4.2.4. Вміст опіоїдних пептидів у крові ..........................................

250

4.2.5. Вміст цАМФ та цГМФ ...........................................................

255

4.2.6. Вміст оксиду азоту та L-аргініну ......................

260

4.2.7. Вміст кортизолу в крові .........................................................

267

4.2.8. Імунні взаємовідносини .........................................................

270

4.2.9. Стан перекисутворюючої та детоксикуючої функції крові

280

4.2.10. Вміст трофобластичного β1-глікопротеїну ........................

289

4.2.11. Показники згортання крові ..................................................

291

4.2.12. Вміст простагландинів Е2 та F2α ..........................................

294

4.2.13. Стан плода у обстежених жінок ..........................................

299

4.2.14. Особливості нейро-імуно-ендокринних взаємовідносин .

315

РОЗДІЛ 5. ПЕРЕБІГ ВАГІТНОСТІ, ПОЛОГІВ, ПІСЛЯПОЛОГОВОГО ПЕРІОДУ ТА НАСЛІДКИ ВАГІТНОСТІ У ОБСТЕЖЕНИХ ЖІНОК.

328

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ ОТРИМАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ

348

ВИСНОВКИ
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
ПЕРЕЛІК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ..

386390
392

Додаток А ....................................................................................................

447

Додаток Б ....................................................................................................

452

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СКОРОЧЕНЬ ТА ТЕРМІНІВ

А

адреналін

АОСЗ

антиоксидантний захист

ДА

дофамін

ДК

дієнові кон’югати

ДОФА

дезоксифенілаланін

Е2

естрадіол

ЕЕГ

електроенцефолограмма

ІL 6

інтерлейкин 6

IL 10

інтерлейкин 10

ЛГ

лютеінізуючий гормон

МД А

малонований діальдегід

НА

норадреналін

П

прогестерон

ПГ

простагландини

ПрЛ

пролактин

ПЛ

плацентарний лактоген

ПОЛ

перекисне окислення ліпідів

ПТІ

протромбіновий індекс

ПІ

пульсаційний індекс

РІ

індекс резистентності

РФМ

рівень функціональних можливостей

САС

симпато-адреналова система

СD3+

Т-лімфоцити

СD4+

Т-хелпери

СD8+

Т-супресори

СD16+/56+

природні кілери

СМА

середньо-мозкова артерія

СОД

супероксиддисмутаза

ХГ

хоріонічний гонадотропін

цАМФ

циклічний аденозин -3',5' монофосфат

цГМФ

циклічний гуанозин -3',5' монофосфат

ЦНС

центральна нервова система

NO

оксид азоту

ВСТУП

Актуальність проблеми
Проблема невиношування вагітності до теперішнього часу залишається однією з найбільш складних в сучасному акушерстві. Частота цієї патології стабільно висока і складає за даними ВООЗ 15-20 % від усіх вагітностей і не має тенденції до зниження [14,35,117,156].
Це пов’язано, в першу чергу, з недостатністю наших знань процесів, які забезпечують фізіологічний розвиток вагітності, а також про їх порушення, які призводять до передчасного переривання вагітності. Уточнення тонких механізмів, які регулюють дані процеси на різних рівнях, має не тільки теоретичне, але й практичне значення для попередження і лікування передчасного переривання вагітності. Тому, однією з центральних проблем сучасної репродукції важливе всебічне дослідження процесів, які забезпечують нормальний перебіг вагітності і пологової діяльності, а також з’ясування патогенетичних механізмів, які викликають відхилення від фізіологічного ходу гестації.
Критерієм ефективності лікування невиношування вагітності є не тільки частота настання вагітності, але і народження життєздатної здорової дитини при збереженні здоров’я матері.
Завдяки успіхам перинатальної медицини сьогодні для нас очевидний той факт, що здоров’я новонародженого в значному ступені визначається перебігом антенатального періоду. Умови, в яких відбувається розвиток плода, серйозно впливають на постнатальний розвиток людини и, особливо важливо на його здібності до соціальної адаптації [8,22,90,165].
Складні умови сучасного життя соціально-економічні і екологічні потрясіння, погіршення якості медичної допомоги і недостатня ефективність лікувально-профілактичних заходів, значне розповсюдження інфекцій, які передаються статевим шляхом, призводять до зменшення кількості жінок, у яких вагітність і пологи протікають без ускладнень.
Провідну роль в розвитку патології новонароджених відіграють передчасні пологи. Загроза переривання під час вагітності в майбутньому відображається на стані здоров’я людини сприяє високому ризику розвитку діабета, гіпертонічної хвороби і смерті від серцево-судинних захворювань. І цей фактор є більш значний, ніж соціально-економічні причини [107,431].
Незважаючи на великий обсяг робіт у цієї галузі, проблема передчасного переривання вагітності залишається до кінця не вирішеною. Підходи до лікування загрози переривання вагітності продовжують залишаться дискусійними.
Отож, вивчення пускових патогенетичних механізмів передчасного переривання вагітності буде сприяти розробленню нових підходів до проведення саме патогенетичної терапії цього ускладнення.
Широке впровадження практику у діяльності медичних закладів різного рівня нових підходів до профілактики лікування інфекційних та нейро-гормональних розладів у жінок з загрозою переривання вагітності дозволить пролонгувати вагітність до оптимальних для плода термінів розродження і знизити ризик розвитку перинатальної патології.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт І ПАГ АМН України та є фрагментом комплексних тем відділення наукових проблем невиношування вагітності «Використання негормональних медикаментозних засобів для лікування загрози переривання вагітності» (ІН 20.00.04.94, № держреєстрації 01.94.ИО.19511), «Роль імунного статусу материнського організму у формуванні плода та новонародженого при невиношуванні вагітності» (ДКНТ 01.08.00/002-95, № держреєстрації 01.95.НО 16922), «Патогенез та терапія передчасного переривання вагітності при пізньому гестозі» (№ держреєстрації 0199u000310).
Мета роботи знизити частоту невиношування вагітності і перинатальної патології у жінок групи ризику шляхом уточнення патогенезу з урахуванням особливостей центральних механізмів регуляції репродуктивної системи і розробити лікувально-профілактичні заходи для застосування в прегравідарному періоді та під час вагітності.
Задачі дослідження:
1. Вивчити у жінок з невиношуванням вагітності стан менструальної репродуктивної функції та деякі параметри гомеостазу з урахуванням центральних і периферичних механізмів регуляції репродуктивної функції (вміст в крові β-ендорфіну, мет-енкефаліну, ФСГ, ЛГ, пролактину, дофаміну, адреналіну, норадреналіну, серотоніну, простагландинів, естрадіолу, прогестерону, ХГЛ, ПЛ, тестостерону, кортизолу) і рецепторних порушень в механізмі дії на клітинному рівні (цАМФ, цГМФ та NO в крові). Вивчити роль оксидантного стресу та стану системи згортання крові в розвитку загрози переривання вагітності.
2. Вивчити функціональний стан кори головного мозку (ЕЕГ) та мозковий кровоплин (РЕГ) для визначення групи ризику загрози переривання наступної вагітності; визначити роль особливостей психоемоційного стану у виникненні невиношування вагітності
3. Встановити особливості стану ендометрія і кровоплину в судинах матки та яєчниках у жінок з невиношуванням.
4. Провести багатофакторний кореляційний аналіз взаємовідносин вивчених показників та встановити вплив факторів ризику у розвитку загрози переривання вагітності в наступному з позицій доказової медицини.
5. Визначити деякі показники імунного статусу вагітних з невиношуванням (вміст лімфоцитів СД3+, Т-хелперів СD4+, Т-супресорів СD8+, функціональну активність лімфоцитів, натуральні кілери СD16+/56+ та показники цитокінового профілю лімфоцитів IL6, IL10, ФНПα) та їх роль у виникненні загрози переривання вагітності, а також можливості корекції виявлених змін для її пролонгування.
6. Вивчити стан фетоплацентарного комплексу (УЗД, допплерометрія, КТГ, добова екскреція естріолу, кольпоцитологічні показники).
7. Провести аналіз клінічного перебігу вагітності, пологів, наслідків вагітності та стану новонароджених.
8. Розробити з нових позицій комплекс лікувально-профілактичних заходів для жінок з ризиком невиношування вагітності, починаючи з прегравідарної підготовки та продовженням під час вагітності. Довести їх ефективність.
Об'єкт дослідження жінки з невиношуванням вагітності в анамнезі.
Предмет дослідження особливості менструальної і репродуктивної функції у жінок з невиношуванням; стан ендометрія, кровоплин в судинах матки та яєчниках; закінчення попередніх вагітностей; параметри гомеостазу з урахуванням центральних і периферичних механізмів регуляції репродуктивної функції і рецепторних порушень в механізмі дії на клітинному рівні; оксидантну регуляцію та стан згортання крові, деякі показники імунного статусу; стан фетоплацентарного комплексу; клінічний перебіг останньої вагітності, пологів, стану новонароджених після застосування комплексу запропонованих лікувально-профілактичних заходів.
Методи дослідження клінічні, біохімічні, ендокринологічні, імунологічні, ультразвукові, інструментальні, математичні, клініко-статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів.
Вперше у жінок з невиношуванням в анамнезі на етапі планування наступної вагітності виявлені характерні зміни показників стероїдних гормонів у крові на тлі порушення вивільнення ФСГ та ЛГ, які розподілені на 3 типи (А підвищений вміст ФСГ без зміни вмісту ЛГ, підвищена концентрація естрадіолу у І фазі зі зміщенням піку до 21 дня при зменшенні вмісту прогестерону у ІІ фазі; В зменшення вмісту ФСГ, зменшення вмісту естрадіолу на 14-й день з нормалізацією на 21-й день, зменшення концентрації прогестерону у ІІ фазі; С суттєве зменшення вмісту гонадотропних гормонів, особливо на 14-й день циклу, вмісту естрадіолу у І фазі та прогестерону у ІІ фазі менструального циклу).
Вперше вивчені морфофункціональні зміни у жінок з невиношуванням в анамнезі (стан симпато-адреналової системи та вміст серотоніну, опіоїдних пептидів, циклічних нуклеотидів, кортизолу в крові; стан імунологічної реактивності, ПОЛ-АОЗ; показники згортання крові; стан церебральної гемодинаміки, функціональний стан ЦНС, стресогенні навантаження та стресостійкість) залежно від типу гіпофізарно-яєчникового циклу.
Вперше показано, що ефективність існуючої нині преконцептуальної підготовки, яка включає гормональні засоби, залежить від типу гіпофізарно-яєчникових взаємовідносин.
Проведений вперше багатофакторний кореляційний аналіз вивчених показників виявив, що хронічний психоемоційний стрес призводить до відповідних психологічних, нейротрансмітерних, гормональних, імунологічних змін в організмі. Набуті порушення чинять несприятливий вплив на перебіг вагітності, пологів та наслідки для новонародженого.
Доведено, що застосування розробленої схеми преконцептуальної підготовки чинить найбільш ефективний вплив на розвиток вагітності з малих термінів, незалежно від типу гіпофізарно-яєчникового циклу. Завдяки цьому вагітність в подальшому має менше ускладнень, зокрема зменшується частота розвитку плацентарної недостатності, гіпоксії та дистресу плода, передчасного переривання вагітності, покращуються її наслідки.
Практичне значення отриманих результатів.
Показано, що невиношування в анамнезі сприяє розвитку різноманітних ускладнень під час вагітності і пологів, в першу чергу передчасне її переривання, а також формуванню плацентарної недостатності, погіршенню стану плода та новонародженого.
Встановлено, що виявлені зміни основних параметрів гомеостазу у жінок з невиношуванням вагітності, які є показниками їхнього здоров’я, впливають на перебіг наступної вагітності, пологів, стан плода і новонародженого; різноманітні ускладнення вагітності, в першу чергу передчасне її переривання, негативно впливають на стан здоров’я жінок, що потребує корекції.
Розроблено систему надання поетапної допомоги жінкам з невиношуванням вагітності, яка включає прегравідарну підготовку та комплекс лікувально-профілактичних заходів під час вагітності.
Показана необхідність пильного нагляду за жінками з невиношуванням вагітності не тільки акушером-гінекологом але й консультації психолога та психологічна підтримка як до так і під час вагітності.
Розроблена тактика прегравідарної підготовки та ведення вагітності і пологів впроваджена в практику роботи жіночих консультацій та пологових будинків.
Отримано Патент №22880 А. „Спосіб лікуван­ня невиношування вагітності” (1996); Патент № 23986 А. „Спосіб лікуван­ня фетоплацентарної недостатності та гіпотрофії плода” (1998); Патент №54083 А. „Спосіб профілактики прееклампсії при невиношуванні вагітності” (2003)
Для впровадження в практику охорони здоров’я запропоновано:
- метод прогнозування закінчення вагітності у жінок з невиношуванням і ризиком переривання наступної вагітності;
- розроблено комплекс організаційних та лікувально-профілактичних заходів для жінок з невиношуванням, який включає метод прегравідарної підготовки.
Впровадження результатів досліджень в практику. Результати досліджень впроваджені у практику родопомічних закладів м. Києва, Ужгорода, Запоріжжя, Харкова, Чернігівської, Київської областей.
Матеріали дослідження наведені у методичних рекомендаціях „Сучасна профілактика, діагностика та лікування невиношування вагітності (Київ, 2001) і використані у клінічному протоколі з акушерської та гінекологічної допомоги „Невиношування вагітності” (наказ МОЗ №624 від 3.11.2008).
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є власною працею автора. Автором особисто обрано напрямок і тему дослідження, проведено патентний пошук і проведено аналіз сучасної наукової літератури за темою, визначені методики дослідження, сформовані групи вагітних, проведені клініко-функціональні дослідження, аналіз та узагальнення отриманих результатів, статистичних звітів та медичної документації всіх спостережуваних.
Дисертантом особисто сформульовані усі положення та висновки роботи, науково обґрунтовані практичні рекомендації, підготовлені до друку наукові праці, виступи, проведено впровадження розробок у роботу родопомічних закладів.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації представлені та обговорені на: ХІ з’їзді акушерів-гінекологів (Київ, 2001), сателітному симпозіумі компанії „Солвей Форма” (Київ, 2001), Всеукраїнській науково-практичній конференції „Актуальні питання перинатології” (Чернівці, 2001), науково-практичних конференціях „Актуальні питання сучасного акушерства (Тернопіль, 2002, 2003), ХІІ з’їзді акушерів-гінекологів України (Донецьк, 2006), 17-й European Congress of Obstetrics and Gynaecology EAGO/EBCOG (Prague, 2002).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 30 наукових праць. Основні фрагменти досліджень викладено в 1 главі колективної монографії та у 19 статтях в наукових фахових виданнях, 7 в збірниках наукових праць та 3 патенти.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 453 сторінках друкованого тексту і складається із вступу, огляду літератури, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків та практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 153 таблицями та 77 рисунками, що займають 23 сторінки. Список літератури містить 505 джерел (з низ 266 зарубіжних) та займає 55 сторінок.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та запропоновано нове вирішення наукової проблеми щодо зменшення частоти невиношування вагітності у жінок високого ризику самовільного переривання вагітності шляхом уточнення особливостей патогенезу невиношування з урахуванням стану нейро-ендокринної адаптації, а також розробки системи заходів по прогнозуванню закінчення наступної вагітності; преконцептуальної підготовки та активного спостереження під час наступної вагітності.
1. Невиношування вагітності серйозна патологія, яка призводить до порушень нейро-ендокринної регуляції і створює високий ризик переривання наступних вагітностей, формує симптомокомплекс нездійсненного материнства у жінки і загрожує здоров’ю дітей, що народилися.
На основі розрахункових формул, що використовуються доказовою медициною, визначено, що вірогідність передчасного переривання наступної вагітності має кожна 3-я жінка, у якої був самовільний аборт в ранньому терміні, кожна 4-а після припинення розвитку ембріону/плода або пізній самовільний викидень, кожна 5-а з хронічним аднекситом. За розрахунковими даними анамнезу у 92,4 % жінок має місце сполучення різних факторів, що можуть сприяти виникненню невиношування.
2. Для жінок з невиношуванням в анамнезі поза вагітністю притаманні зміни показників стероїдних гормонів у крові на тлі порушення вивільнення ФСГ та ЛГ, які можна розподілити на 3 типи: А збільшений вміст ФСГ без зміни вмісту ЛГ, підвищена концентрація естрадіолу у І фазі менструального циклу зі зміщенням піку до 21 дня при зменшенні вмісту прогестерону у ІІ фазі; В зменшення вмісту ФСГ, зменшення вмісту естрадіолу на 14-й день з нормалізацією на 21-й день, зменшення концентрації прогестерону у ІІ фазі; С суттєве зменшення вмісту гонадотропних гормонів, особливо на 14 день циклу, вмісту естрадіолу у І фазі та прогестерону у ІІ фазі циклу.
Формування типу гіпофізарно-яєчникового циклу обумовлюють функціональний стан ЦНС, стресогенні навантаження та стресостійкість жінки, стан церебральної гемодинаміки, опіоїдергічної, симпато-адреналової та серотонінергічної систем, кортизолу, а також імунологічної реактивності, системи ПОЛ-АОСЗ та згортання крові.
3. У жінок з невиношуванням на тлі хронічного психо-емоційного стресу мають місце порушення стану центральної нервової системи та мозкової гемодинаміки. Більш, ніж у 85 % жінок наявні м’які чи помірні неспецифічні зміни біометричної активності мозку та порушення мозкової гемодинаміки з нестійкістю судинного тонусу і ознаками венозної дисциркуляції.
4. Передчасне переривання вагітності створює нейро-ендокринні передумови для розвитку психо-емоційної напруги. При цьому зрив адаптаційних механізмів призводить до порушення функціонування опіоїдної, симпато-адреналової та серотонінергічної систем. З іншого боку, хронічний психоемоційний стрес є тим несприятливим фоном, який підтримує та поглиблює наявні нейро-ендокринні порушення. Таким чином формується патологічне коло, що призводить до переривання вагітності.
5. У жінок з невиношуванням вагітності має місце зменшення перфузії матки, що проявляється повною відсутністю кровоплину в діастолу, або відсутністю його кінцевого діастолічного компоненту. Звертає на себе увагу висока частота невідповідності ультразвукового ступеня «зрілості» ендометрія у секреторній фазі менструального циклу (68,4 %), що відіграє важливу роль в порушенні процесів імплантації і розвитку симптомів переривання вагітності.
По мірі зростання гормональної недостатності знижується кровоток у яєчникових артеріях за рахунок зниження кінцевої діастолічної швидкості. Порушення васкуляризації «активного яєчника» сприяє розвитку порушень секреції стероїдних гормонів.
6. У жінок зі звичним невиношуванням, за даними імунологічного дослідження, наявні комбіновані порушення імунітету у вигляді підвищення активності хелперної ланки, зниження супресорної активності, та підвищення вмісту активованих NK-клітин і концентрації ФНП-α. Поряд з пригнобленням Т-системи імунітету спостерігається порушення взаємовідносин між різними субпопуляціями імунокомпетентних клітин, про що свідчить певне розгальмування В-клітинного ланцюга імунітету. За цим виникає Th-1 тип імунної відповіді вже на етапі імплантації зі зміщенням балансу сироваткових факторів у бік цитокінів з прозапальною активністю. Вагітність у жінок з загрозою самовільного переривання асоційована з порушенням формування гестаційної імуносупресії, про що свідчить зниження суп ресорної активності, підсилення проліферації Т-клітин та підвищення долі активованих CD16+/56+. Виявлені зміни пов’язані з підсиленням продукції Th-1 цитокінів.
7. Проведений багатофакторний кореляційний аналіз вивчених показників свідчить, що хронічний психоемоційний стрес як наслідок невиношування призводить до психологічних, нейротрансміттерних, гормональних та імунологічних змін в організмі. Набуті порушення спричинюють несприятливий вплив на перебіг вагітності, пологів та наслідки для матері і новонародженого (висока частота плацентарної недостатності, дистресу плода, передчасного розвитку пологової діяльності, народження недоношених дітей), що зумовлює несприятливий вплив на їхнє здоров’я та подальший розвиток.
8. Існуюча загальноприйнята преконцептуальна підготовка, яка включає гормональні засоби, ефективна лише у 56 % випадків, через що після неї виникає необхідність проведення інтенсивної терапії під час вагітності.
9. Кореляційний зв’язок високої та середньої щільності опіоїдних пептидів з адреналіном, норадреналіном, серотоніном та з показниками психоемоційного стану жінки (тривожність, адаптивність, емоційність) є підґрунтям для застосування з нових позицій розробленої вдосконаленої преконцептуальної підготовки для лікування невиношування вагітності, яка включає препарати антистресової, імунологічної, протитромботичної і нейропротекторної дії.
10. Застосування розробленої схеми преконцептуальної підготовки чинить найбільш ефективний вплив на розвиток вагітності з малих термінів, незалежно від типу гіпофізірно-яєчникового циклу. Завдяки цьому вагітність в подальшому має менше ускладнень, зокрема зменшується частота плацентарної недостатності на 58 %, гіпоксії та дистресу плода на 46 %, передчасного переривання вагітності на 32 %.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Результати проведених досліджень доводять, що в основі розвитку звичного невиношування суттєву роль має хронічний емоційний стрес, який формується під впливом індивідуально значимих психогенних факторів у жінок з певними особливостями особистості і недостатністю механізмів психологічного захисту. Це супроводжується розвитком нейротрансміттерних порушень, основну функцію яких виконують центральні нейромедіатори: НА, ДА, серотонін, опіоїдні пептиди, а також система аденілових нуклеотидів та глюкокортикоїди. Такі зміни призводять до порушення функціонального стану системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчники. Відомо, що ці системи також відповідають за адаптацію організму жінки до вагітності, і їх порушення призводять до передчасного її переривання.
Виходячи з цих положень жінкам з невиношуванням в анамнезі доцільно провести пре концептуальну підготовку за схемою:
1. Метод психологічної адаптації із застосуванням особистосно-орієнтованої (реконструктивної) психотерапії.
2. Для підвищення стресостійкості в систему лікувальних заходів включили деприм 1 табл. двічі на добу протягом 1 місяца. Препарат справляє комплексну дію і стабілізує психоемоційний стан, усуває емоційні та психовегетативні розлади, стабілізує вміст серотоніну, норадреналіну та дофаміну.
3. В базовий лікувальний комплекс доцільно включати інстенон комбінований цереброактивний препарат з властивим ноотропним, судинним та нейростимулюючим ефектами по 1 табл. тричі на день на протязі 1-го місяця.
4. Для нормалізації та підтримки енергетичного метаболізму і окислювального фосфорилювання в клітинах актовегін по 200 мг двічі на добу 1 місяць.
5. Для покращення реологічних властивостей крові аспекард по 50 мг на добу 1 місяць.
В період настання вагітності рекомендується призначати дуфастон для відновлення ІІ фази циклу під контролем вмісту прогестерону в крові та даних кольпоцитології.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абрамченко В.В. Адренергические средства в акушерской практике. /В.В.Абрамченко, О.В.Капленко. СПб., ТОО ТК «Петрополис», 2000. 272с.
2. Абрамченко В.В. Индукция родов и их регуляция простагландинами. /В.В.Абрамченко, Р.А.Абрамян, Л.Р.Абрамян. Ст.-Петербург: ЭЛБИ. 2005. 385 с.
3. Абрамченко В.В. Родовая деятельность и ее регуляция. /В.В. Абрамченко. ЭЛБИ. СПб. 2006. 387 с.
4. Абрамченко В.В. Фармакотерапия преждевременных родов: в 3 т. /В.В.Абрамченко. М.: Мед.Эксперт.Пресс; Петрозаводск: ИнтелТек, 2003. Т.1. 448 с.
5. Авдеева М.В. Особенности нейрогуморальной регуляции системы кровообращения при физиологической беременности. /М.В.Авдеева, Л.В.Щеглова//Акушерство и гинекология. 2007. - №4. С. 3-4.
6. Айламазян Э.К. Молекулярная нейроиммуноэндокринология: роль и значение в регуляции репродуктивной системы. /Э.К.Айламазян, И.М.Кветной //Журналъ акушерства и женскихъ белезней. Том LII. вып. 4. 2003. С. 4-11.
7. Айламазян Э.К. Роль иммунной системы фетоплацентарного комплекса в механизмах преждевременного прерывания беременности. / Э.К. Айламазян, О.В. Павлов, С.А. Сельков //Акушерство и гинекология. - М, 2004. - N2. - С. 9-11.
8. Актуальне вопросы невынашивания беременности и выхаживания недоношенных новонародженных: [Сб. лекц. материалов] /Ассоц. Неонатологов Украины; Под ред. Знаменской Т.К., Писаревой С.П. К.: Агенство «Стандарт», 2005. 268 с.
9. Акушерство, гинекология и здоровье женщины. /Ф.Карр, Х.Рициотти, К.Фройнд, С.Кахан; пер. с англ. под общ. ред. проф. В.Н.Прилепской. М.: МЕД пресс-информ, 2005. 176 с.
10. Акушерство: [учебник для мед. вузов]/ Э.К.Айламазян, Б.Н.Новиков, Л.П.Павлов и др. 5-е изд. СПб.: Спец.-лит., 2005. 527 с.
11. Алгоритм пренатального мониторинга. /В.И.Кулаков, В.Н.Серов, В.Н.Демидов, В.А.Бахарев и др. //Акушерство и гинекология. 2000. №5. С. 56-59.
12. Антитела к β-гликопротеину 1 и фосфолипилам при невынашивании беременности. /С.Б. Керчелаева, Ю.А. Богатырев, Л.А. Озолиня, Е.Л. Насонов, Е.Н. Александрова // Рос.вест.акуш. и гин. 2002.- №5. - С.23.
13. Апарцин М.С. Прикладные аспекты допплерографии сосудов, питающих трофобласт. / М.С. Апарцин //Эхография. 2003. - №3. С. 242.
14. Аржанова О.Н. Кошелева этиопатогенез невынашивания беременности. /О.Н.Аржанова, Н.Г.Кошелева //Журналъ акушерства и женскихъ болезней. 2004. Том. LIII, вып. 1. С. 37-41.
15. Арутюнян А.В. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма. /А.В.Артюнян, Е.Е.Дубинина, Н.Н.Зыбина; под. pед. В.Х.Хавинсона. СПб, 2000. 76 с.
16. Ассоциация полиморфных аллелей генов фолатного обмена с привычным невынашиванием беременности. / Т.С. Бескоровайная, С В. Гудзенко, С.М. Тверская, А.В. Поляков //Проблемы репродукции. М, 2006. N1. С. 53-60.
17. Астахов В.М. Психоемоційна напруженість як фактор впливу на закінчення пологів. /В.М.Астахов //ПАГ. 1995. №2. С. 40-41.
18. Бабичев В.Н. Нейроэндокринология репродуктивной системы. /В.Н.Бабичева //Проблемы эндокринологии. 1998. Т.44. №1. С. 3-12.
19. Бапаева Г. Б. Взимосвязь между прогестероном и цитокинами при привычном невынашивании беременности. / Г.Б. Бапаева, Н.М. Мамедалиева //Проблемы репродукции. М, 2005. N5. С. 93-96.
20. Бапаева Г. Б. Динамика интерлейкинов 2 и 6 при преждевременных родах. / Г. Б. Бапаева //Аллергология и иммунология. 2005. Т. 6, № 2 С 262.
21. Барковский Д.Є. Прогнозування невиношування вагітності на підставі асоціації з алелями головного комплексу гістосумісності та змінами у нейроімуноендокринній системі жінки у 1-му триместрі вагітності. /Д.Є.Барковский //Вісник наукових досліджень. Тернопіль, 2005. №4. С. 35-36.
22. Бенюк В.О. Прогнозування, діагностика та профілактика перинатальної патології у вагітних з недоношуванням: Автореф. дис... д-ра мед. наук: 14.01.01/ В.О. Бенюк; МОЗ України. Нац. мед. ун-т ім. О.О.Богомольця. К., 2001. 35 с.
23. Беспалова О.Н. Генетика невынашивания беременности. / О.Н. Беспалова //Журн. акушерства и жен. болезней. 2007. Т. 56, N 1. С. 81-95.
24. Бибик В.В. Фармакотерапія порушень функцій фетоплацентарного комплексу при загрозі перери­вання вагітності у першороділь зрілого віку за допомогою тіотриазоліну та Магне-Б6: дис. на ст. к. м. н. К., 2003. 20 с.
25. Богданович Р.Н. Трофобластический β1-гликопротеин в клинической практике (обзор литературы). /Р.Н.Богданович, И.В.Чикаловец, Т.А.Берестовая //Клин. лаб. диагностика. 2004. - №2. С. 3-8.
26. Бокарев И.Н. Тромбофилии, венозные тромбозы и их ле­чение. /Бокарев И.Н., Бокарев М.И. // Клин. медицина. - 2002. - № 5. С. 4-8.
27. Бондаренко Л.И. Эндокринная гинекология: препарат выбора Дивигель®. / Л.И.Бондаренко, Е.В.Иващенко, В.Н. Пилипенко //Репрод. здор. женщины. 2005. №2. С.79.
28. Брутман В.И. Методики изучения психологического состояния женщин во время беременности и после родов. / В.И.Брутман, Г.Г.Филлипова и др. //Вопросы психологии. 2002. №3. С. 110-112.
29. Бурцев Е.М. Нейрометаболическая фармакотерапия. / Е.М.Бурцев М., 2000. 55 с.
30. Василенко В.А. Особенности диагностики цервикальной недостаточности у беременных группы невысокого риска по невынашиванию беременности. / В.А. Василенко, И.Ю. Гордиенко, С.П. Писарева //Здоровье женщины. 2005. N 2. С. 16-21.
31. Вдовиченко Ю.П. Возможности коррекции нарушений в системе мать-плацента-плод у женщин групп высокого риска с применением препарата Магне-В6. / Ю.П.Вдовиченко, Т. Г. Романенко //Репродукт. здор. женщины. 2005. №3. С.67.
32. Вдовиченко Ю.П. Прогнозування та корекція фетоплацентарної недостатності у вагітних зі звичним невиношуванням в анамнезі. / Ю.П. Вдовиченко, А.В.Ткаченко //Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2002. №2. С.78-85.
33. Вегетативные расстройства: клиника, лечение, диагностика. /Под. ред А.М.Вейна. М.: Медицинское информационное агенство, 2000. 752 с.
34. Ведення вагітності у жінок після корекції непліддя. / А.В. Бойчук, Н.В. Петренко, В.І. Коптюх та ін. //Вісник наукових досліджень. - Тернопіль, 2005. - N4. - С. 57-58.
35. Венцківський Б.М. Нові аспекти патогенезу, лікування та профілактики невиношування вагітності. / Б.М.Венцківський, Л.А.Жабіцька // Здоровье женщины. 2005. №2(22). С.10-12.
36. Венцківський Б.М. Особливості патогенезу невиношування вагітності в терміні 22-28 тижнів. /Б.М.Венцківський, Л.А.Жабіцька //Вісник наукових досліджень. Тернопіль, 2006. №2. С. 41-44.
37. Венцківський Б.М. Прогнозування невиношування вагітності шляхом комплексної оцінки соматотипологічного та психологічного статусу вагітної. / Б.М. Венцківський, А Л. Костюк, О.О. Белов //Педіатрія, акушерство та гінекологія. Киів, 2001. N6. С 70-72.
38. Венцковский Б.М. Клинико-лабораторная диагностика привычного невынашивания беременности. / Б.М. Венцковский, В.А.Товстановская, Е.М.Мозговая //Здоровье женщины. 2003. N14 (16). С.11-17.
39. Венцковский Б. Медико-психовегетативная характеристика пациенток с привычным невынашиванием беременности нейроендокринного генеза. /Б. Венцковский, Н. Веропотвелян, П. Веропотвелян //Ліки України. - Киів, 2005. - N7/8. - С. 114-117.
40. Взаимосвязь уровня половых стероидных гормонов и психоэмоционального статуса при синдроме поликистозных яичников. /Н.В.Зеленина, С.В.Бескровный, Ж.М.Карпищенко, А.Б.Ильин //Проблемы репродукции. 2006. - №1. С. 8-11.
41. Влияние антител к серотонину на биоэлектрическую активность сенсомоторной коры. /С.И.Игонькина, М.Л.Кукушкин, Л.А.Башарова и др. //Бюлетень экспериментальной биологии и медицины. 2001. Т.131. №5. С. 517-519.
42. Влияние психоэмоционального стресса на течение и исходы беременности. / Ф.М.Абдурахманов, И.М.Мухамедов, З.Х.Рафиева, А.Надырова //Рос. вестник акуш.-гинеколога. 2006. №3. С. 38-41.
43. Вовк И.Б. Гормональная терапия различных нарушений менструальной функции у женщин репродуктивного периода: Метод. Рекомендации. / И.Б. Вовк, В.Ф.Петербургская; Ин-т педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины. К., 2001. 16 с.
44. Газиева И.А. Особенности цитокиновой регуляции эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий при угрозе прерывания в I триместре. /И.А.Газиева, Г.Н.Чистякова //Рос. вестник акуш.-гинеколога. 2008. №2. С. 16-20.
45. Гайструк Н.А. Психоемоційний стан і нейроендокринна адаптація у вагітних з артеріальною гіпертензією та їх ефективна корекція. /Н.А.Гайструк //Здоровье женщины, 2006. №4(28). С.87-91.
46. Гайструк Н.А. Сучасна корекція ферментного зрушення сироватки крові препаратом Хофітол у жінок з пізнім гестозом. /Н.А. Гайструк, А.Н. Гайструк //Репродукт.здор.женщины. 2005. №3. С.90.
47. Гасанова Р.П. Особенности гормональной функции плаценты у первородящих различных возрастных групп с угрозой прерывания беременности. /Р.П.Гасанова //Журналъ акушерства и женскихъ болезней. 2002. №3. Т.ХLIX. С. 46-48.
48. Генетические аспекты невынашивания беременности. / Т.С. Ковалевская, Н.Н.Вассерман, С.М.Тверская, О.В. Поляков Медицинская генети­ка, 2003. № 2 (11). С. 480-484.
49. Гилязутдинова З.Ш. Факторы, участвующие в регуляции репродуктивной функции женщины. /З.Ш. Гилязутдинова, И.А. Гилязутдинов //Рос. вестник акуш.-гинеколога. 2006. №2. С. 13-14.
50. Гилязутдинова З.Ш. Бесплодие при нейроэндокринных синдромах и заболеваниях. / З.Ш.Гилязутдинова, И.А.Гилязутдинов. Казань: «Полиграф», 1998. 412 с.
51. Гинзбург Б.Г. Брачные расстояния и невынашивание беременности. / Б.Г. Гинзбург, Е.Б. Гинзбург, А.Н. Петрин //Проблемы репродукции. М, 2003. Том 9, №5. С. 66-68.
52. Гінзбург В.Г. Психоемоційний стан вагітних зі звичним невиношуванням. /В.Г.Гінзбург // Мед.перспективи. 2005. №3. С.79.
53. Головатюк-Юзефпольська І.Л. Особливості менструальної функції у жінок репродуктивного віку з різним індивідуально-психологічним профілем.: Автореф. дис... канд. мед. наук/ І.Л. Головатюк-Юзефпольська; МОЗ України. Одес. держ. мед. ун-т. О., 2003. 20 с.
54. Громов Л.А. Нейропептиды ./Л.А.Громов. К.: Здоров’я, 1992. 248 с.
55. Гусев В.И. Ишемия головного мoзга. /В.И.Гусев, В.И.Скворцов //М.: Медицина, 2001. 327 с.
56. Дашкевич В.Е. Роль стресогенных факторов в возникновении и патогенезе патологического прелиминарного периода. /В.Е.Дашкевич, С.Н.Янюта, С.Е.Савченко, Т.В.Коломийченко, М.Е.Кирильчук, З.М.Латишева //Здоровье женщины. 2002. №1(10). С.6-7.
57. Дашкевич В.Е. Современные аспекты гормонального обеспечения физиологической беременности. /В.Е.Дашкевич, Ю.В.Давыдова // Здоровье женщины. 2004. №2(18). С. 34-37.
58. Дедов И.И. Эндокринология : учебник /И.И.Дедов, Г.А.Мельниченко, В.В.Фадеев М.: Медицина, 2000. 632 с.
59. Демина Т.Н. Профи­лактика фетоплаценгарной недоста­точности и тромбофилических ослож­нений у беременных с антифосфоли-пидным синдромом. / Т.Н. Демина, К.В. Чайка // Репродуктивное здоровье женщины. 2005. № 2(22). С. 47-52.
60. Диагностика недостаточности лютеиновой фазы. /В.И. Краснопольский, Л.С.Логутова, О.Ф.Серова, В.А.Туманова [и др.] //Рос. вестник акуш.-гинеколога. 2006. №2. С. 13-14.
61. Длительная угроза прерывания беременности. Перинатальные и отдаленные результаты развития детей. / Р.И. Шалина, И.В. Амельхина, Е.Б. Херсонская, Е.М. Карачунская //Акушерство и гинекология. М, 2004. N4. С. 41-44.
62. Доброхотова Ю.Э. Угроза преждевременных родов. Новые аспекты и возможности комплексной терапии./ Ю.Э. Доброхотова, Э.М. Джобава, Н.Б. Моисеева //Рос. вестник акуш.-гинеколога. М., 2005. Том5, N3. С. 60-61.
63. Дрінь Т.М. Клініка і тактика ведення недоношеної вагітності у жінок з передчасним розривом амніональних оболонок. / Т.М. Дрінь // ПАГ. 2002. №4. С. 66.
64. Емец Н.А. Профилактика невынашивания и недонашивания беременности у женщин с преждевременными родами в анамнезе./ Н.А. Емец //Репродуктивное здоровье женщины. Киев, 2005. N4. С. 72-73.
65. Етіологія та патогенез вторинної метаболічної фетоплацентарної недостатності. / Запорожан В.М. [та ін.] // Досягн. біол. та мед. 2003. №1. C.22.
66. Єгоров О.О. Особливості психоемоційних порушень у жінок з невиношуванням вагітності, які страждають на гіпертонічну хворобу. / О.О. Єгоров //Український вісник психоневрології: Наук.- практ. журн. 2003. Том11, N2. С. 15-16.
67. Ємець Н.О. Профілактика невиношування і недоношування вагітності у жінок з передчасними пологами: Автореф. дис... канд. мед. наук : 14.01.01/ Н.О. Ємець; МОЗ України. Нац. мед. акад. післядиплом. освіти ім. П.Л. Шупика. К., 2006. 20 с.
68. Жарких А.В. Биоэлектрическая активность мозга в прогнозировании невынашивания беременности. /А.В. Жарких, Л.А. Шевченко, Н.В. Машинец //Запорожский медицинский журнал. Запоріжжя, 2004. N1. С. 91-93.
69. Жук С.І. Актуальні питання і фармакотерапія невиношування вагітності при тромбофілічних розладах. /С.І.Жук, С.Б.Чечуна, Т.В.Лобастова // Репродуктивное здоровье женщины. 2007. №1(30). С.73-76.
70. Захаренкова Т.Н. Инфекционные факторы при невынашивании беременности: Автореф.дис... канд. мед. наук : 14.00.01/ Т.Н. Захаренкова; Белорус. гос. мед. ун-т. Минск, 2006. 20 с.
71. Захариудаки Клэанти. Дифференцированный подход к профилактике невынашивания и недонашивания у женщин с бесплодием в анамнезе. / Клэанти Захариудаки //Репродуктивное здоровье женщины. Киев, 2005. N1. С. 66-67.
72. Зварич Л.І. Стан адаптаційних можливостей жінок при різних формах стертої гіперанрогенії. /Л.І.Зварич//Зап. Мед. журнал. 2003. №4. С.46.
73. Золото О.В. Діагностика, лікування та профілактика порушень менструального циклу у дівчат-підлітків з психоемоціональними розладами: автореф. дис... канд. мед. Наук: 14.01.01/ О.В. Золото; Донец. держ. мед. ун-т ім. М.Горького. Донецьк, 2005. 20 с.
74. Иловайская И.А. Биология пролактина. Нейроэндокринный контроль и регуляция секреции. /И.А.Иловайская, Е.И.Марова //Акуш. и гинек. 2000. №5. С. 42-44.
75. Иммунологические аспекты невынашивания беременности. / В.Б.Моргулян, В.В.Лазуренко, О.В.Мерцалова, Е.В.Горбатовская, О.Н. Аралов // Зб. наук. праць Асоціації акушерів гінекологів України. Київ: „Інтермед", 2005. С 307-309.
76. Инверсия ответа на серотонин при травматическом шоке у крыс. /Л.М.Кожевникова, П.П.Авдонин, И.Ф.Суханова, П.В.Авдонин //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2008. Т. 145, №3. С. 266-267.
77. Ингибирующий эффект селанка на активность энкефалиндегра-дирующих ферментов и его анксиолитическое действие. /А.А.Зозуля, Н.В. Кост, О.Ю.Соколов [и др.] //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007. Т. 131. №4. С. 376-378.
78. Индекс антиокислительной акти