ПРОГНОЗУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКА НЕВИНОШУВАННЯ ВАГІТНОСТІ У ЖІНОК З ГІПЕРГОМОЦИСТЕЇНЕМІЄЮ : Прогнозирование и профилактики невынашивания беременности у женщин с гипергомоцистеинемия

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ВІННИЦЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ім. М.І. ПИРОГОВА

На правах рукопису

ЧЕЧУГА СЕРГІЙ БРОНІСЛАВОВИЧ

УДК 616-005.6:616-092:6182

ПРОГНОЗУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКА НЕВИНОШУВАННЯ ВАГІТНОСТІ У ЖІНОК З ГІПЕРГОМОЦИСТЕЇНЕМІЄЮ

14.01.01 акушерство та гінекологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук

Науковий консультант:
доктор медичних наук,
професор Жук Світлана Іванівна

Вінниця 2009

ЗМІСТ

Стор.
ЗМІСТ.....2
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ ТА СКОРОЧЕНЬ...5
ВСТУП7
РОЗДІЛ 1. НЕВИНОШУВАННЯ ВАГІТНОСТІ: ПРИЧИНИ,
ДІАГНОСТИКА ТА ЛІКУВАННЯ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ).15
1.1. Структура факторів ризику та причини виникнення
невиношування вагітності....15
1.2. Сучасна діагностика невиношування вагітності.27
1.3. Тромбофілії як причина невиношування вагітності...37
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ..54
2.1. Клінічні методи дослідження55
2.2. Лабораторні методи дослідження.62
2.2.1. Визначення рівня стероїдних гормонів.62
2.2.2. Визначення рівня гомоцистеїну.62
2.2.3. Дослідження системи гемостазу....62
2.2.3.1. Методи дослідження тромбоцитарної ланки гемостазу..63
2.2.3.2. Методи дослідження плазмо-коагуляційної
ланки гемостазу...63
2.2.3.3.Методи дослідження фібрінолітичної активності
крові та інгібіторів фібринолізу....64
2.2.4. Визначення антитіл до фосфоліпідів.64
2.2.5. Пренатальний скринінг 64
2.3. Апаратні методи дослідження...65
2.4. Морфологічні та гістологічні методи дослідження
плацент породіль з гіпергомоцистеїнемією68
2.5. Метод математичного моделювання68
2.6. Методики математичного аналізу результатів дослідження.69
РОЗДІЛ 3. АНАЛІЗ РЕПРОДУКТИВНИХ ВТРАТ ТА КЛІНІЧНА
ХАРАКТЕРИСТИКА ЖІНОК З НЕВИНОШУВАННЯМ ВАГІТНОСТІ..70
3.1. Ретроспективний аналіз репродуктивних втрат у жінок в
І та ІІ триместрах вагітності.70
3.2. Клінічна характеристика жінок з невиношуванням
вагітності, досліджених проспективно....83
РОЗДІЛ 4. ЛАБОРАТОРНИЙ СКРИНІНГ У ЖІНОК З НЕВИНОШУ-
ВАННЯМ ВАГІТНОСТІ...107
4.1. Аналіз концентрації гомоцистеїну у жінок досліджуваних груп107
4.2. Аналіз концентрації антифосфоліпідних антитіл
у жінок досліджуваних груп...111
4.3. Аналіз концентрації стероїдних гормонів у жінок
досліджуваних груп.....116
4.4. Дослідження стану системи гемостазу у жінок
досліджуваних груп.119
4.4.1. Стан системи гемостазу у невагітних жінок з
невиношуванням на фоні гіпергомоцистеїнемії......119
4.4.1.1. Стан судинно-тромбоцитарної ланки гемостазу...120
4.4.1.2. Стан плазмо-коагуляційної ланки системи
гемостазу..123
4.4.2. Стан системи гемостазу у вагітних жінок з
невиношуванням вагітності на фоні гіпергомоцистеїнемії.....125
4.4.2.1. Стан судинно-тромбоцитарної ланки гемостазу...125
4.4.2.2. Стан плазмо-коагуляційної ланки системи
гемостазу у вагітних..128
РОЗДІЛ 5. ПРОГНОЗУВАННЯ НЕВИНОШУВАННЯ ТА
РЕПРОДУКТИВНИХ ВТРАТ У ЖІНОК
З ГІПЕРГОМОЦИСТЕЇНЕМІЄЮ....131

РОЗДІЛ 6. ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ТА
ЕФЕКТИВНІСТЬ ЛІКУВАЛЬНО-ПРОФІЛАКТИЧНИХ ЗАХОДІВ
У ЖІНОК З НЕВИНОШУВАННЯМ ВАГІТНОСТІ НА ФОНІ
ГІПЕРГОМОЦИСТЕЇНЕМІЇ ...142
6.1. Ефективність запропонованого лікування за даними клінічного
перебігу вагітності та пологів у жінок досліджуваних груп.......147
6.2. Динаміка рівня гомоцистеїну на фоні
запропонованого лікування .......170
6.3. Динаміка показників системи гемостазу на фоні
запропонованого лікування........179
6.3.1. Стан судинно-тромбоцитарної ланки гемостазу...180
6.3.2. Стан плазмо-коагуляційної ланки системи гемостазу...189
6.4. Ефективність запропонованого лікування за даними оцінки
внутрішньоутробного стану плоду у жінок досліджуваних груп ..196
6.5. Результати гістологічного дослідження плацент жінок
з невиношуванням вагітності та гіпергомоцистеїнемією....209
РОЗДІЛ 7. МОНІТОРИНГ ПЕРЕБІГУ ВАГІТНОСТІ ТА
ВНУТРІШНЬОУТРОБНОГО СТАНУ ПЛОДА ЗА ДАНИМИ
ЛАБОРАТОРНИХ ТА АПАРАТНИХ МЕТОДІВ ДОСЛІДЖЕННЯ...221
7.1. Пренатальний скринінг вродженої та спадкової патології
у жінок з гіпергомоцистеїнемією.......221
7.2. Аналіз концернтрації антифосфоліпідних антитіл на фоні
лікування у жінок досліджуваних груп.231
7.3. Наслідки вагітності у жінок досліджуваних груп.234
АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ..239
ВИСНОВКИ...288
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ...292
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.296

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ ТА СКОРОЧЕНЬ

АДФ ‑ адениндифосфат
АКА ‑ антикардіоліпінові антитіла
АТІІІ ‑ анти тромбін ІІІ
АТ ‑ артеріальний тиск
АТФ ‑ аденинтринуклеотид
АФА ‑ антифосфоліпідні антитіла
АФС ‑ антифосфоліпідний синдром
АЧР ‑ активований час рекальцифікації
АЧТЧ ‑ активований частковий тромбопластиновий час
ВА ‑ вовчаків антикоагулянт
ДВЗ ‑ дисеміноване внутрішньо судинне згортання
ЗВУР ‑ затримка внутрішньоутробного розвитку
ЗГТ ‑ замісна гормональна терапія
ІР - індекс резистентності
ІМТ - індекс маси тіла
КДК - кольорове допплєровське картування
КОК ‑ комбінований оральний контрацептив
ЛГ - лютеїнізуючий гормон
MTHFR - метилентетрагідрофолатредуктаза
НВ - невиношування вагітності
НГ ‑ нефракцінований гепарин
НМГ ‑ низькомелкулярний гепарин
ПДФ ‑ продукти деградації фібіріну/фібриногену
ПІ ‑ протромбінів індекс
ПВНРП ‑ передчасне відшарування нормально розташованої плаценти
РАІ-1 ‑ інгібітор активатору плазміногену
РКМФ ‑ розчинні комплекси мономерів фібріну
СДВ - систоло-діастолічне відношення
СПКЯ - синдром полікозних яєчників
ТАТ ‑ комплекс тромбін-антитромбін
ТГВ ‑ тромбоз глибоких вен
ТМ ‑ тромбомобулін
ТФ ‑ тканиннй фактор
ТЕГ ‑ тромбоеластограма
ТЕЛА ‑ тромбоемболія легеневої артерії
УЗД - ультразвукове дослідження
ФСГ - фолікулостимулюючий гормон
ХГ ‑ хоріонічний гонадотропін
ЦПВ - церебро-плацентарне відношення
ЕКЗ ‑ екстракорпоральне запліднення

ВСТУП

Актуальність теми. Невиношування вагітності залишається однією з найбільш важливих проблем в акушерстві та гінекології. Незважаючи на численні дослідження етіології та патогенезу передчасного переривання вагітності, частота даної патології залишається високою та коливається в межах від 10 до 20-25% від їх загальної кількості [4, 30, 69, 130, 146]. Згідно узагальненим даним літератури 15-20% клінічно діагностованих вагітностей закінчуються спонтанним перериванням, при цьому на перший триместр припадає до 78-80% випадків, а загрозою переривання ускладнюється перебіг вагітності майже у 40% жінок. Якщо переривання вагітності повторюється три рази підряд, то мова йде про звичне невиношування вагітності. Слід відмітити, що більшість дослідників, які на сьогоднішній день займаються проблемою невиношування вагітності, погоджуються з думкою, що жінок з двома самовільними викиднями в анамнезі потрібно відносити до групи звичного невиношування, так як частота втрати третьої вагітності в них практично не відрізняється від частоти втрати четвертої та кожної послідуючої [13, 54, 84, 129]
Невиношування вагітності, як правило, є наслідком не однієї, а декількох причин, що діють одночасно чи послідовно. До основних відомих причин невиношування вагітності та самовільного її переривання відносять: генетичні фактори, ендокринні порушення, імунні фактори, вроджені та набуті захворювання статевих органів (міома матки, аномалії розвитку, тощо) [4, 17, 49, 90, 130, 149].
В клінічній практиці протягом багатьох років у 45-50% жінок не вдавалося встановити справжню причину, завдяки якій відбулося самовільне переривання вагітності. Ці пацієнтки складали групу «нез’ясованого» невиношування вагітності. Однак відкриття в кінці ХХ сторіччя антифосфоліпідного синдрому та генетичних дефектів системи гемостазу дозволило ведучим вченим та клініцистам світу використовувати інші підходи до проблеми невиношування вагітності. Якщо раніше акушерські ускладнення (прееклампсія або передчасне відшарування плаценти) розглядалися в основному як симптомокомплекс, та їх лікування носило симптоматичний характер, та на даному етапі розвитку сучасного акушерства інтенсивно вивчаються етіопатогенетичні аспекти розвитку акушерських ускладнень та розробляються принципи профілактики [22, 38, 60,112, 117].
Відкриття антифосфоліпідного синдрому (АФС) (1987 р) та раніше невідомих, але найбільш розповсюджених форм генетичних дефектів системи гемостазу, які можуть обумовлювати різні тромботичні ускладнення (мутація фактора V Лейден, мутація протромбіну, мутація метилентетрагідро-фолатредуктази (MTHFR), поліморфізм гена активатора плазміногену (PAI 1), поліморфізм тромбоцитарних рецепторів (1993-2000рр) як основних причин набутої чи генетичної тромбофілії, дозволило значно поглибити уяву про патогенез більшості захворювань як в загально клінічній, так і в акушерській практиці [7, 31, 40, 63, 83, 117].
Статистико-популяційні дослідження, які присвячені ролі спадкових дефектів гемостазу та АФС в етіології звичного невиношування вагітності, прееклампсії, ПВНРП активно ведуться з середини 90-х років. Накопичені на сьогоднішній момент клінічні дані та результати мета-аналізу дозволяють виділіти генетичні форми тромбофілії в самостійну групу причин невиношування вагітності, прееклампсії та передчасного відшарування плаценти. Так, за даними Brenner (2006) у 22% жінок з тромбофілією вагітність самовільно перервалася в порівнянні з 11% в контрольній групі. В той же час, за даними Kupfer (2008) у 50% жінок з затримкою внутрішньоутробного розвитку плоду виявляється генетична форма тромбофілії та у 11,4% - набута; у 60% пацієнток з ПВНРП також виявляється генетична форма тромбофілії, а у 10% - набута.
Ретроспективні дослідження останніх років довели достатньо велику розповсюдженість серед жінок зі звичним невиношуванням вагітності, генералізованих мікроангіопатій та тромбофілій, пов’язаних з гіпергомоцистеїнемією [4, 59, 60, 74, 101, 114, 126].
Гомоцистеїн це сірковмісна амінокислота, що утворюється в організмі в процесі обміну метіоніну та цистеїну. Метіонін, що отримується з їжею, метаболюється з утворенням S-аденізілгомоцистеїну, який в результаті гідролізу перетворюється в гомоцистеїн з участю вітамінів групи В та фолієвої кислоти. Гомоцистеїн має виражену токсичну дію на клітини ендотелію. В випадку підвищення концентрації гомоцистеїну в крові значно підвищується ризик розвитку тромбозів за рахунок його пошкоджуючої дії на ендотелій та посилення агергаційної активності тромбоцитів внаслідок зниження синтезу ендотелієм релаксуючого фактору та NO, індукції тканинного фактора росту та стимуляції проліферації гладком’язових клітин. В результаті дисбалансу у співвідношенні прокоагулянтних та антикоагулянтних механізмів, тромбофілії можуть призводити не тільки до розвитку тромбозів під час вагітності та в післяпологовому періоді, але і до різноманітних плацентарних судинних ускладнень, наслідком яких може бути порушення імплантації та розвитку зародка [ 11, 49, 66, 94, 106].
До гіпергомоцистеїнемії може призводити наявність в організмі змінених форм фермента метилентетрагідрофолатредуктази (MTHFR), який в нормі приймає участь у перетворенні гомоцистеїна в метіонін. Обмеження в продуктах харчування фолієвої кислоти та вітаміну В12 являються найбільш частою причиною підвищення гомоцистеїна.
Результати відомих на сьогоднішній день ретроспективних та проспективних досліджень зв’язку гіпергомоцистеїнемії з тромбоутворенням та пов’язаним з ним виникненням невиношування вагітності достатньо суперечливі. Існує точка зору, що гіпергомоцистеїнемія реалізує свій патогенний ефект тільки при наявності інших спадкових чи набутих факторів ризику розвитку тромбозу та/або провокуючих факторів. Однак ряд авторів все ж таки розглядають гіпергомоцистеїнемію як незалежний фактор ризику, поєднання якого з іншими відомими факторами ризику різко збільшують вірогідність розвитку тромбозу [19, 24, 113, 138].
Тому, враховуючи вищезазначене, ми вважаємо, що детальне вивчення впливу гіпергомоцистеїнемії та спричининих нею тромбофілічних порушень на розвиток різноманітних ускладнень перебігу гестаційного періоду дозволить нам більш раціонально підходити до діагностики, профілактики та лікування невиношування вагітності та попередити репродуктивні втрати.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом наукової тематики кафедри акушерства та гінекології №1 Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова : «Прогнозування, профілактика та лікування морфофункціональних порушень у жінок з ускладненим перебігом вагітності та обтяженим соматичним та гінекологічним анамнезом» НДР Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова, номер держреєстрації 0106U000258
Мета дослідження: знизити рівень репродуктивних втрат шляхом оптимізації підходів до діагностики, прогнозування, профілактики та лікування невиношування вагітності, пов’язаного з гіпергомоцистеїнемією.
Завдання дослідження:
1. Провести ретроспективний аналіз архівної медичної документації жінок з репродуктивними втратами за 2004-2006 роки.
2. Вивчити рівень гомоцистеїну у жінок досліджуваних груп.
3. Вивчити особливості анамнезу, перебігу вагітності у жінок з невиношуванням на фоні гіпергомоцистеїнемії в рамках проспективного дослідження.
4. Вивчити рівень антифосфоліпідних антитіл у жінок досліджуваних груп.
5. Вивчити стан судинно-тромбоцитарної, плазмово-коагуляційної ланок системи гемостазу у жінок з невиношуванням вагітності на фоні гіпергомоцистеїнемії.
6. Вивчити рівень стероїдних гормонів у жінок досліджуваних груп.
7. Вивчити прогностичну значимість факторів ризику невиношування та репродуктивних втрат у вагітних на фоні гіпергомомцистеїнемії.
8. Розробити принципи патогенетично обґрунтованої профілактики та корекції невиношування вагітності у жінок з гіпергомоцистеїнемією на етапі прегравідарної підготовки та під час гестаційного періоду.
9. Дослідити ефективність розробленого патогенетичного лікування вагітних з невиношуванням на фоні гіпергомоцистеїнемії за даними лабораторних та апаратних методів дослідження.
10. Розробити та впровадити в практичну охорону здоров’я моніторинг перебігу вагітності та пологів у жінок з невиношуванням на фоні гіпергомоцистеїнемії.
Об’єкт дослідження ‑ невиношування вагітності на фоні гіпергомоцистеїнемії у жінок репродуктивного віку.
Предмет дослідження ‑ клінічна характеристика, гормональний, імунний статус, стан системи гемостазу у жінок з невиношуванням вагітності на фоні гіпергомоцистеїнемії.
Методи дослідження: анкетно-анамнестичний, клінічний, біохімічний, імуноферментний, морфогістологічний, високочастотної ультрасонографії в поєднанні з пульсовим кольоровим допплєрівським зображенням, метод математичного статистичного аналізу.
Наукова новизна дослідження. Вперше вивчено та доведено роль гіпергомоцистеїнемії в генезі невиношування вагітності та репродуктивних втрат- анембріонії, завмерлої вагітності, самовільного переривання вагітності. Встановлено, що зі збільшенням рівня гомоцистеїну в крові збільшується кількість ускладнень під час вагітності втричі, кількість репродуктивним втрат вдвічі.
Вперше визначено основні фактори ризику, а саме обтяжений особистий та сімейний тромботичний, соматичний та репродуктивний анамнез, за допомогою яких здійснювали прогнозування акушерських ускладнень у жінок з невиношуванням вагітності на фоні гіпергомоцистеїнемії та наслідків вагітності за допомогою математичної моделі.
Вперше комплексно оцінено зміни у системі гемостазу в поєднані з гіпергомоцистеїнемією та доведено їх роль у виникненні акушерських ускладнень: невиношування, завмирання вагітності, прееклампсії, відшаруванні нормально розташованої плаценти.
Вперше патоморфологічно вивчено структурні зміни в плацентах жінок з гіпергомоцистеїнемією. Виявлені ультраструктурні та мікроструктурні зміни у вигляді ендотеліозу та тромбозу в судинах плаценти, плодових оболонках з набряком як строми так і ендотелію судин, внаслідок їх підвищенної проникності - периваскулярні крововиливи.
Вперше, на основі проведеного дослідження, розроблено патогенетично обгрунтований комплекс корекції гіпергомоцистеїнемії та спричинених нею тромбофілічних порушень у жінок з невиношуванням вагітності за допомогою фолієвої кислоти, вітамінів групи В, аспірину, низькомолекулярного гепарину сулодексиду та доведена його ефективність. Запропоновано та впроваджено моніторинг вагітності у жінок з гіпергомоцистеїнемією для забезпечення попередження вад розвитку у плода (пренатальний скринінг І та ІІ триместрів), нагляду за внутрішньоутробним станом плода протягом гестації, контролю рівня антифосфоліпідних антитіл, оцінкою наслідків вагітності.
Практичне значення отриманих результатів. Проведені дослідження довели значну роль гіпергомоцистеїнемії в патоґенезі розвитку невиношування вагітності. Одержані результати дослідження дозволили прогнозувати ймовірність фатальних ускладнень у жінок з невиношуванням на фоні гіпергомоцистеїнемії на основі вивчення репродуктивного анамнезу, стану соматичного здоров’я, способу життя та спадкових факторів та сформувати диференційний підхід щодо ведення вагітності. Практичне значення проведеного дослідження полягає в розробці патогенетичної схеми корекції гіпергомоцистеїнемії та спричинених нею тромбофілічних порушень, що дозволяє не тільки знизити репродуктивні втрати, але і профілактувати розвиток тромботичних ускладень, як однієї з причин материнської захворюваності та смертності, завдяки нормалізації показників гемостазу. Визначення гіпергомоцистеїнемії на етапі планування та під час вагітності у жінок з невиношуванням є прогностично важливим, так як дозволяє в подальшому у зазначеного контингенту пацієнток проводити профілактику акушерських ускладень та знизити рівень репродуктивних втрат.
Впровадження результатів дослідження в практику. Розроблена патогенетична схема корекції гіпергомоцистеїнемії та спричинених нею тромбофілічних порушень у жінок з невиношуванням вагітності на етапі прегрвідарної підготовки та під час гестаційного періоду рекомендується для широкого впровадження в практичну медицину. Результати дослідження по удосконаленню надання допомоги жінкам з невиношуванням вагітності на фоні гіпергомоцистеїнемії висвітлені в наукових статтях, доповідях на з’їздах, конференціях, використанні в роботі акушерсько-гінекологічного корпусу міської лікарні «Центр матері та дитини», пологових будинках №1, 2 та обласної лікарні ім. М.І. Пирогова м. Вінниці, пологових будинках № 6, 7 м. Києва та у Хмельницькому перинатальному центрі. Отримані у роботі результати використовуються у навчальному процесі ВНМУ ім. М.І. Пирогова, Національній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика у викладанні акушерства студентам, інтернам та лікарям.
Особистий внесок здобувача. Сумісно з науковим консультантом обрано тему, визначено мету та напрямки проведення досліджень. Автором особисто проаналізована наукова та патентно-інформаційна література з даної проблеми, проведено інформаційний пошук. Дисертантом проведено анкетування та комплексне клініко-лабораторне обстеження жінок з невиношуванням вагітності на фоні гіпергомоцистеїнемії. На основі отриманих результатів проведено лікування обстежених жінок з використанням запропонованої комплексної патогенетичної схеми корекції гіпергомоцистеїнемії та спричинених нею тромбофілічних порушень, проведений порівняльний аналіз застосованих схем. Самостійно проведений набір і статистична обробка фактичного матеріалу, написано всі розділи дисертації, сформульовано основні наукові положення та висновки. Науково обґрунтовані та сформульовані практичні рекомендації, підготовлено до друку наукові роботи та виступи.
Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційного дослідження висвітлені на науково-практичній конференції «Актуальні питання акушерства, гінекології та перинатології» (Судак, 2007), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання сучасного акушерства» (Тернопіль, 2008), міжнародному конгресі «Актуальні питання акушерства, гінекології та перинатології» (Судак, 2008), Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Допоміжні репродуктивні технології в лікуванні безпліддя. Три десятиліття IVF» (Київ, 2008), науково-практичній конференції та пленумі Асоціації акушерів-гінекологів України з міжнародною участю «Репродуктивна ендокринологія: перинатальні, акушерські, гінекологічні аспекти» (Дніпропетровськ, 2008), ІІ Міжнародній науково-практичній конференції «Пренатальна діагностика і профілактика пренатального пошкодження плоду в умовах жіночої консультації» (Київ, 2008), ІІ симпозіумі українського товариства перинатальної медицини «Проблема плацентарної дисфункції в сучасній перинатології. Перинатальний ультразвук» (Ужгород, 2009).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 25 наукових праць. З них статей у фахових журналах 19 (серед них одноосібних 12), коротких повідомлень тез у збірках конференцій та журналах - 2. Отримано 2 деклараційних патенти України на корисну модель, опубліковано 2 інформаційних листа.
Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 330 сторінках, складається зі вступу, огляду літератури, розділу матеріалів та методів, п’ятьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків та практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що містить 197 вітчизняних та російськомовних, а також 111 зарубіжних авторів. Робота ілюстрована 86 таблицями та 64 рисунками.

Список литературы

ВИСНОВКИ

В дисертації представлено вирішення нової проблеми щодо зниження рівня репродуктивних втрат завдяки оптимізації підходів до діагностики, прогнозування, профілактики та лікування невиношування вагітності на фоні гіпергомоцистеїнемії. Розроблено патогенетично обґрунтований комплекс корекції гіпергомоцистеїнемії та спричинених нею ускладнень вагітності на етапі прегравідарної підготовки та протягом гестаційного періоду, впроваджено моніторинг вагітності.
1. Встановлено, що структуру репродуктивних втрат у жінок з невиношу-ванням вагітності за даними ретроспективного аналізу склали 55,6% самовільні викидні, 39,1% завмерлі вагітності, 5,3% анембріонії. Основними причинами невиношування вагітності були: гормональні порушення 34,2%, інфекційні чинники 22,4%, доброякісні пухлини міометрію 12,4%, істміко-цервікальна недостатність 4,0%, аномалії розвитку статевих органів 4,9%, причини невиясненого ґенезу 22,1%.
2. Встановлено, що рівень гомоцистеїну у жінок з невиношуванням вагітності в І та ІІ триместрах становив 26,4 ± 2,7 мкмоль/л та 25,8 ± 1,6 мкмоль/л відповідно, що в 2,2 та 3 рази перевищував зазначені показники проти вагітних з фізіологічним перебігом вагітності.
3. У жінок з невиношуванням вагітності на фоні гіпергомоцистеїнемії в 76,2% випадках встановлено обтяжений соматичний анамнез, а саме: 41,7% - захворювання серцево-судинної системи, 69,7% - патологію шлунково-кишкового тракту, 58,7% - обмінно-ендокринні порушення, 62,4% - захворювання сечовивідної системи, 65,1% - анемію. В 14,2% випадках мав місце обтяжений особистий тромботичний анамнез та в 30,7% - обтяжений сімейний тромботичний анамнез. В 35,3% випадках у жінок з невиношуванням вагітності встановлено обтяжений сімейний репродуктивний анамнез (самовільні викидні та завмерлі вагітності, анембріонії, антенатальну загибель плода та мертвонародженість).
4. У жінок з невиношуванням вагітності на фоні гіпергомоцистеїнемії не встановлено достовірного збільшення рівня антифосфоліпідних антитіл, зокрема антитіл до β2 глікопротеїну І, кардіоліпіну, фосфатидилсерину та фосфатидилетаноламіну (Ig M та IgG відповідно) проти жінок з фізіологічним перебігом вагітності.
5. Доведено, що у жінок з невиношуванням вагітності на фоні гіпергомо-цистеїнемії виникають ускладнення вагітності, які пов’язані з гіперкоагуляцією в системі гемостазу. Так, при дослідженні судинно-тромбоцитарної ланки встанов-лено зниження показників загальної кількості тромбоцитів в 1,5 рази, збільшення агрегаційної активності тромбоцитів з різними екзогенними агрегаційними агентами (АДФ, ристоміцин, колаген) в 1,5 рази, зниження числа інтактних форм тромбоцитів в 3,4 рази проти жінок групи порівняння. При дослідженні плазмово-коагуляційної ланки гемостазу встановлено подовження часу лізису еуглобулінових фракцій в 1,3 рази, збільшення рівня фібриногену в 1,2 рази та підвищення концентрації молекулярних маркерів тромбофілії (ТАТ та Д-димер) в 1,6 та 2,1 рази відповідно.
6. Встановлено пригнічення продукції стероїдних гормонів у жінок з невиношуванням вагітності на фоні гіпергомоцистеїнемії, про що свідчить рівень прогестерону і естрадіолу 6,2 ± 1,6 нг/мл та 131,2 ± 15,6 пг/мл відповідно проти 10,7 ± 1,4 нг/мл та 182, 7 ± 13,4 пг/мл у жінок з фізіологічним перебігом вагітності (p<0,05).
7. Визначено прогностичну значущість факторів ризику не виношування та репродуктивних втрат, які введено до математичної моделі прогнозування акушерських ускладнень у жінок з гіпергомоцистеїнемією. Прогноз базується на таких факторах: рівень гомоцистеїну (EXP (B) = 1,04), індекс маси тіла (EXP (B) = 1,02), наявність шкідливих звичок (EXP (B) = 1,23), кількість викиднів в анамнезі (EXP (B) = 1,46), наявність тромботичних ускладнень у найближчих родичів (EXP (B) = 1,55), гіпертензивні розлади (EXP (B) = 2,18).
У залежності від величини розрахованого ризику за допомогою моделі запропоновано заходи профілактики репродуктивних втрат для жінок з гіпергомоцистеїнемією.
8. Запропоновано патогенетично обгрунтований комплекс прегравідарної підготовки та лікування невиношування вагітності, який забезпечує зниження рівня гомоцистеїну, нормалізацію показників системи гемостазу та гормонального профілю. При цьому використовували фолієву кислоту, аспірин та комплексний препарат вітамінів групи В протягом фертильного циклу з подальшим приєднанням препарату низькомолекулярного гепарину (сулодексид) протягом всієї вагітності та 2 тижні після пологів.
9. Доведено ефективність розробленого патогенетичного комплексу лікування зниженням клінічних проявів загрози переривання вагітності в 2,1 рази, прееклампсії в 3,1 рази, затримки внутрішньоутробного розвитку плода в 2,8 рази, передчасного відшарування плаценти в 3,2 рази в порівнянні з жінками, які отримували загальноприйняте лікування.
Достовірно знижувалася концентрація гомоцистеїну у жінок на фоні запропонованого комплексу лікування з фертильного циклу протягом вагітності в 2,2 рази в ІІІ триместрі, перед пологами та в післяпологовому періоді і відповідала нормативним показникам (8,2 ± 0,7, 7,9 ± 1,2 та 11,3 ± 0,2 мкмоль/л).
Встановлено нормалізацію кількості тромбоцитів, зменшення їх агрегаційної активності з АДФ, ристоміцином та колагеном в 1,6 рази, збільшення числа інтактних форм тромбоцитів в 2,1 рази у вагітних з гіпергомоцистеїнемії на фоні запропонованого лікування. При дослідженні плазмово-коагуляційної ланки гемостазу у даних жінок діагностовано прискорення часу лізісу еуглобулінових фракцій в 1,2 рази, зменшення рівня фібриногену в 1,2 рази, підвищення фібрінолітичної активності плазми крові в 1,3 рази. Рівень молекулярних маркерів тромбофілії (ТАТ та Д-димер) достовірно зменшувався в 1,5 та 1,6 раз відповідно.
На фоні лікування відбувалась нормалізація гормонального статусу вагітних з гіпергомоцистеїнемією та покращувався кровоплин в системі мати-плід ( показник церебро-плацентарного відношення при функціональній оцінці кровоплину в судинах пуповини та середній мозковій артерії з застосуванням пульсового кольорового допплєрівського зображення становив 1,43 ± 0,02, що відповідає показникам при фізіологічному перебігу вагітності 1,46 ± 0,06).
10. Розроблено та впроваджено моніторинг перебігу вагітності у жінок з невиношуванням на фоні гіпергомоцистеїнемії, який здійснювався за допомогою пренатального скринінгу І та ІІ триместрів, спостереженням за внутрішньо-утробним станом плода за даними ультрасонографії у поєднанні з пульсовим кольоровим допплєрівським картуванням та оцінкою наслідків вагітності. За даними моніторингу констатовано 2,7% випадків ризику по розвитку трисомії 21, 1,3% випадків ризику розвитку синдрому Едварса, 1,5% випадків розвитку дефекту нервової трубки плода. Комплексний моніторинг перебігу вагітності у жінок досліджуваних груп дозволив знизити рівень репродуктивних втрат в 7разів (із розрахунку репродуктивних втрат у групі з загальноприйнятим лікуванням 47,9% проти групи із запропонованим лікуванням авторами 6,8%).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Жінки з репродуктивними втратами в анамнезі, а також першовагітні з обтяженим соматичним, сімейним тромботичним та репродуктивним анамнезом складають групу підвищеного ризику по невиношуванню вагітності та повинні підлягати скринінгу на гіпергомоцистеїнемію для оптимізації ведення даної та наступних вагітностей з подальшою акушерською тактикою в залежності від ймовірності виникнення ускладнень, що розрахована за допомогою прогностичної моделі.
Визначення ймовірності плодових втрат проводиться за формолую (1):

Logit (стан, загрозливий для плода) = 0,04 *
* (концентрація гомоцистеїну) + 0,02 * (ІМТ) +
+ 0,44 * (тромботичне захворювання у батьків) + (1)
+ 0,78 * (гіпертензивні стани) + 0,21 * (наявність шкідливих звичок) +
+ 0,38 * (кількість викиднів),

де Logit = Loge (r/1-r),
r ймовірність (ризик) виникнення ускладнення
1 наявність фактора ризику
0 відсутність фактора ризику
r (ймовірність розвитку патології в %) = е Logit / (1 + е Logit) * 100 %.

У залежності від ймовірності плодових втрат запропоновано акушерську тактику ведення вагітності.

Акушерська тактика в залежності від ймовірності виникнення ускладнень, що розрахована за допомогою прогностичної моделі

Ймовірність плодових втрат та потенційно загрозливих станів згідно з моделлю

Висновок щодо ймовірності втрати плода, клінічна інтерпретація даних, рекомендовані заходи

< 39 %

Помірний ризик втрати плода. Урахування інших можливих факторів впливу. Ведення вагітності згідно з існуючими протоколами.

40 % - 70 %

Підвищений ризик втрати плода, за якого повинно бути забезпечене зменшення впливу значущих факторів (нормалізація маси тіла, стабілізація артеріального тиску, відмова від зловживань тютюном та кавою) та інших станів, що не ввійшли до прогностичної моделі. Рекомендовано дотримання дієти зі зменшеною кількістю метіоніну, контроль споживання та засвоєння фолатів і кобаламіну, уникнення введення лікарських засобів, котрі можуть підвищувати рівень гомоцистеїну (еуфілін, метформін). Динамічне спостереження за показниками функції нирок жінки, станом плаценти, коагулограмою, біофізичним профілем плода.

> 70 %

Високий ризик втрати плода, окрім вищеперерахованих тактичних кроків рекомендовано проводити медикаментозну профілактику, починаючи з передконцепційного періоду та протягом всієї вагітності, організовувати консультації суміжних спеціалістів, клініко-лабораторне спостереження в динаміці з особливою увагою до системи зсідання крові.

2. Жінкам з невиношуванням вагітності на фоні гіпергомоцистеїнемії необхідне проведення розширеної гемостазіограми для оцінки порушень в системі гемостазу, корекції дози та тривалості протитромботичної терапії.
3. Найбільш достовірними методами функціональної оцінки тромбофілії на фоні гіпергомоцистеїнемії є дослідження судинно-тромбоцитарної ланки системи гемостазу (загальна кількість тромбоцитів, агрегаційна активності тромбоцитів ) та молекулярних маркерів тромбінемії та фібріноутворення (комплекси ТАТ та Д-Димер).
4. У жінок з невиношуванням вагітності на фоні гіпергомоцистеїнемії показана протитромботична терапія та корекція рівня концентрації гомоцистеїну в крові, що дозволяє не тільки пролонгувати вагітність, але і попередити розвиток таких ускладнень гестаційного періоду як прееклампсія, затримка внутрішньоутробного розвитку плода, передчасні пологи та передчасне відшарування плаценти.
5. Жінкам з невиношуванням вагітності на фоні гіпергомоцистеїнемії профілактика акушерських ускладнень повинна розпочинатися з фертильного циклу шляхом призначення фолієвої кислоти по 4 мг на добу, препарату «Нейровітан» по 1 таблетці 3 рази на добу та аспірину в дозі 75 мг на добу.
6. Корекція гіпергомоцистеїнемії та спричинених нею тромбофілічних порушень під час гестаційного періоду повинна проводитися шляхом призначення препарату Весел Дуе Ф (сулодексид) по 600 ЛО/2 мл в/м 1 раз на добу протягом 10 діб з моменту діагностування вагітності, в критичні терміни та при виникненні ускладнень перебігу вагітності в залежності від концентрації основних маркерів тромбофілії та гомоцистеїну з подальшим пероральним прийомом по 1 капсулі (250 ЛО) 2 рази на добу протягом всієї вагітності та 2 тижнів після пологів, аспірину в дозі 75 мг на добу протягом всієї вагітності, фолієвої кислоти по 4 мг на добу та препарату «Нейровітан» по 1 таблетці 3 рази на добу протягом всієї вагітності.
7. Клінічними критеріями ефективності терапії є усунення симптомів загрози переривання вагітності, позитивна динаміка допплєрометрії матково-плацентарного кровотоку, відсутність репродуктивних втрат, прееклампсії, передчасного відшарування плаценти, затримки внутрішньоутробного розвитку плода, передчасних пологів, тромботичних ускладнень.
8. Лабораторними критеріями ефективності лікування вагітних з невино-шуванням на фоні гіпергомоцистеїнемії є зниження концентрації гомоцистеїну, рівня маркерів тромбофілії (ТАТ та Д-димер), нормалізація функції тромбоцитів.
9. Жінки з невиношуванням вагітності на фоні гіпергомоцистеїнемії потре-бують моніторингу перебігу вагітності, що здійснюється шляхом пренатального скринінгу І та ІІ триместру для попередження ризику розвитку вроджених вад плода, нагляду за внутрішньоутробним станом плоду за даними ультрасонографії у поєднанні з пульсовим кольоровим допплєрівським зображенням, контролю рівня антифосфоліпідних антитіл та оцінки наслідків вагітності.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Агабабов Р. М. Кальцификация плаценты: электронно-микроскопические исследования плацентарних кальцификатов / Р. М. Агабабов // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. Труды Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского. 2007. Т. 143, Ч. ІІІ. - С. 6-8.
2. Агаджанова А. А. Антифосфолипидный синдром при привычном невынашивании беременности (профилактика и комплексная терапия с использованием плазмафереза) : дис. доктора мед. наук : 14.01.01 / Агаджанова А. А. М.,1999. 248 с.
3. Агаджанова А. А. Основые подходы к комплексной терапии антифосфолипидного синдрома в клинике невынашивания беременности / А. А. Агаджанова // Акушерство и гинекология. 1999. - № 3. С. 6-8.
4. Актуальные проблемы невынашивания беременности ; под ред. В. М. Сидельниковой. - М., 199. - 138 с.
5. Аналіз ефективності пренатальної оцінки стану плода для діагностики природжених та спадкових захворювань : зб. наук. праць асоціації акушерів-гінекологів України / [Школьник О. С. та ін.]. - 2006. - С. 765-767.
6. Антифосфолипидный синдром (от сомнительных до катастрофических форм) в акушерской практике / В. О. Бицадзе, С. М. Баймурадова, Д. Х. Хизроева, А. Д. Макацария // Омский Научный Вестник. 2005. - № 1. - С. 27-29.
7. Антифосфолипидный синдром и генетические формы тромбофилии в генезе аномальных расположений плаценты / В. И. Линников, А. А. Зелинский, М. Ю. Голубенко, Н. И. Бондаренко // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. Труды Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского. 2008. Т. 144, Ч. ІІІ. - С. 172-175.
8. Арбузова С.Б. Концепція ранньої пренатальної діагностики згідно з міжнародними стандартами якості / С.Б. Арбузова, М.І. Ніколенко, І.В. Глазкова // Здоровье женщины. - 2009. - № 7(43). - С. 237-240.
9. Аржанова О. Н. Этиопатогенез, диагностика и лечение плацентарной недостаточности : учебное пособие / О. Н. Аржанова, Н. Г. Кошелева, Т. Г. Ковалева. — 2000. 158 с.
10. Ахмедова Е. М. Гипергомоцистеинемия у беременных с гестозом : автореф. дис. на соискание науч. степени канд. мед. наук : спец. 14.01.01 «Акушерство и гинекология» / Ахмедова Е. М. М., 2003. 24 с.
11. Ахмедова Е. М. Гипергомоцистеинемия у беременных с гестозом : дис. канд. наук : 14.01.01 / Ахмедова Е. М. М., 2003. 151 с.
12. Баймурадова С. М. Геморрагические диатезы и синдром потери плода / С. М. Баймурадова // АГ ИНФО. 2006. - № 3. - С. 27.
13. Баймурадова С. М. Дефекты имплантации / С. М. Баймурадова // Медицинские науки. 2006. - №3 (15). - С. 8-13.
14. Баймурадова С. М. Дефекты имплантации и тромбофилия / С. М. Баймурадова // АГ ИНФО. 2006. - № 3. - С. 45.
15. Баймурадова С. М. Нарушения свертывания крови и синдром потери плода / С. М. Баймурадова // Аспирант и соискатель. 2005. - № 6(31). - С. 178-185.
16. Баймурадова С. М. Особенности подготовки к беременности женщин с ранними преэмбрионическими потерями в анамнезе и тромбофилией / С. М. Баймурадова, А. Д. Макацария // Сибирский медицинский журнал. 2006. - № 5(21). - С. 132-134.
17. Баймурадова С. М. Особенности применения противотромбо-тических препаратов в профилактике синдрома потери плода у пациенток с мультигенной и сочетанной тромбофилией / С. М. Баймурадова // Медицинские науки. 2005. - №3 (9). - С. 9-11.
18. Баймурадова С. М. Особенности течения и ведения беременности с гестозами и генетическими формами тромбофилии : дис. канд. наук : 14.01.01 / Баймурадова С. М. М., 2002. 143 с.
19. Баймурадова С. М. Особенности течения и ведения беременности с гестозами и генетическими формами тромбофилии : автореф. дис. на соискание науч. степени канд. мед. наук : спец. 14.01.01 «Акушерство и гинекология» / Баймурадова С. М. М., 2002. 24 с.
20. Баймурадова С. М. Патогенетическое обоснование гирудотерапии в фертильном цикле у больных с синдромом потери плода / С. М. Баймурадова // Медицинские науки. 2005. - №2 (8). - С. 8-11.
21. Баймурадова С. М. Полиморфизм 4G/4GPAI-1 как фактор риска бесплодия/ранних преэмбрионических потерь / С. М. Баймурадова // Медицинские науки. 2005. - №3 (9). - С. 12-14.
22. Баймурадова С. М. Приобретенные и генетически обусловленные нарушения гемостаза и синдром потери плода / С. М. Баймурадова // Мать и Дитя : VII Российский Форум. 2005. С. 23.
23. Баймурадова С. М. Тромбофилия и ранние преэмбрионические потери / С. М. Баймурадова, В. О. Бицадзе, Л. Э. Гвинджилия // Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии : 2-й Всеросс. науч. конф., 2-4 фев., 2005 г. : материалы конф. Москва, 2005. - С. 15-16.
24. Баркаган З. С. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов и возможность ее коррекции лекарственным препаратом «Ангиовит» / З. С. Баркаган, Г. И. Костюченко, Е. Ф. Котовщикова // Terra medica nova. — 2005. — № 4. С. 14-17.
25. Баркаган З. С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З. С. Баркаган, А. П. Момот. - М. : Ньюдиамед, 2001. - 285 с.
26. Баркаган З. С. Основы диагностики нарушений гемостаза / З. С. Баркаган, А. П. Момот. - М. : Ньюдиамед-АО, 1999. 224 с.
27. Баркаган З. С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии / Баркаган З. С. - М. : Ньюдиамед, 2000. - 142 с.
28. Баркаган З. С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. Издание 2-е дополненное / З. С. Баркаган, А. П. Момот. - М. : «Ньюдиамед-АО», 2001. 296 с.
29. Башмакова Н. В. Антифосфолипидный синдром и невынашивание беременности: клиника, диагностика, лечение / Н. В. Башмакова // Екатеринбург. Проблемы беременности. 2000. № 1. С. 5259.
30. Бенюк В. О. Імунологічні аспекти не доношування вагітності : зб. наук. праць асоціації акушерів -гінекологів України / В. О. Бенюк, В. Я. Голота, О. А. Диндар. - 2006. - С. 38-40.
31. Бицадзе В. О. Беременность и роды у пациентки с катастрофическим антифосфолипидным синдромом в анамнезе / В. О. Бицадзе, С. М. Баймурадова, С. В. Акиньшина // Мать и дитя : 8-й Всерос. научн. Форум : тезисы докл. 2006. - С. 152.
32. Бицадзе В. О. Материнская и фетальная тромбофилия как фактор риска акушерских осложнений / В. О. Бицадзе, С. М. Баймурадова, С. В. Акиньшина // Фундаментальная медицина и практика : Рос. мед. форум. Москва, 2006. - С. 90.
33. Бицадзе В. О. Молекулярные механизмы тромбофилии как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности / В. О. Бицадзе, С. М. Баймурадова // Мать и дитя : 6-й Всерос. научн. форум : тезисы докл. 2004. С. 141.
34. Бицадзе В. О. Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией : автореф. дис. на соискание науч. степени доктора мед. наук : спец. 14.01.01 «Акушерство и гинекология» / Бицадзе В. О. - М., 2004. 32 с.
35. Бицадзе В. О. Патогенетическое обоснование и возможности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике / В. О. Бицадзе, А. Д. Макацария // Акушерство и гинекология. 1999. - № 2. С. 37-41.
36. Бицадзе В. О. Применение низкомолекулярного гепарина при тромбофилических состояниях в акушерской практике / В. О. Бицадзе, Д. Х. Хизроева, С. М. Баймурадова, С. В. Акиньшина // Русский медицинский журнал. 2005. Т. 13, № 17 (241). С. 1130-1138.
37. Бицадзе В. О. Приобретенная и генетическая тромбофилия в патогенезе осложнений беременности / В. О. Бицадзе, С. М. Баймурадова. // Молекулярная Медицина и биобезопасность : междунар. конф., 26-28 окт., 2004 г. М., 2004. - С. 33.
38. Бицадзе В. О. Роль материнской и фетальной тромбофилии в патогенезе акушерских осложнений / В. О. Бицадзе, С. М. Баймурадова, С. В. Акиньшина // Мать и дитя : 8-й Всерос. научн. Форум : тезисы докл. 2006. - C. 151- 152.
39. Бицадзе В. О. Роль материнской и фетальной тромбофилии в формировании акушерской патологии / В. О. Бицадзе, С. М. Баймурадова // Новые медицинские технологии в акушерстве, гинекологии и неонатологии. 2006. - С. 52- 56.
40. Бицадзе В. О. Тромбофилия в акушерско-гинекологической практике / В. О. Бицадзе, С. М. Баймурадова // Омский Научный Вестник. 2005. - С. 38- 43.
41. Бондаренко Н. И. Профилактика фетоплацентарной недостаточности у беременных с первичным антифосфолипидным синдромом/ Н. И. Бондаренко, А. А. Зелинский // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. Труды Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского. 2007. Т. 144, Ч. ІІІ. - С. 18-20.
42. Борисова А. В. Оптимизация тактики ведения женщин с привычным невынашиванием и хронической вирусной инфекцией с учетом интерферонового статуса : дис. канд. наук : 14.01.01 / Борисова А. В. - М., 1998. 167 с.
43. Васильева И. Ю. Периконцепционная профилактика врожденной паталогии / И. Ю. Васильева // Репродуктивное здоровье женщины. - 2008. - № 2 (36). - С. 81- 83.
44. Вдовиченко Ю. П. Прогнозування та корекція фетоплацентарної недостатності у вагітних зі звичним невиношуванням вагітності в анамнезі / Ю. П. Вдовиченко, А. В. Ткаченко // ПАГ. 2002. - № 2. С. 78-85.
45. Ведение беременности и родов у больных с метаболическим синдромом и тромбофилией / Е. Б. Передеряева, Т. Б. Пшеничникова, С. М. Баймурадова, А. Д. Макацария // Врач. 2007. - № 14. - С. 49-51.
46. Венцківський Б. М. Прогнозування невиношування вагітності шляхом комплексної оцінки соматотипологічного та психологічного статусу вагітної / Б. М. Венцківський, А. Л. Костюк, О. О. Белов // ПАГ. 2001. - № 6. С. 70-72.
47. Витковский Ю. А. Роль цитокинов в регуляции системы гемостаза : автореф. дис. на соискание науч. степени доктора мед. наук : спец. 14.01.01 «Акушерство и гинекология» / Витковский Ю. А. - Чита, 1997. 34 с.
48. Вихляева Е. М. Доклинические проявления системных нарушений, клинические исходы и отдаленные последствия преэклампсии / Е. М. Вихляева // Акушерство и гинекология. - 2009. - № 1. - С. 3-6.
49. Влияние гомоцистеина на беременность / Л. А. Озолиня, В. С. Ефимов, А. А. Салех [и др.] // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Юбилейный сборник, посвященный 200-летию ГКБ№1 им. Н.И. Пирогова и 80-летию совместной работы кафедры и больницы. - М., 2002. - С. 38-41.
50. Возможности лечения раннего угрожающего выкидыша микродозированным прогестероном / Н. С. Луценко [и др.] // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. Труды Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского. 2009. Т. 145, Ч. ІІ. - С. 188-191.
51. Воробей Л. І. Гормональний статус вагітних з невиношуванням після перенесених запальних захворювань гені талій / Л. І. Воробей // ПАГ. 2000. - № 5. С. 84-85.
52. Воробьев А. И. Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза / А. И. Воробьев, Е. И. Буевич. - Барнаул, 2000. 134 с.
53. Гайструк А. Н. Неотложные состояния в акушерстве : учебник / Гайструк А. Н., Гайструк Н. А., Мороз О. В. ; под ред. проф. А. Н. Гайструка. - Винница, 2009. 576 с.
54. Гайструк А. Н. Роль инфекционно-воспалительных факторов в преждевременном прерывании беременности / А. Н. Гайструк, О. В. Мороз, Н. А. Гайструк // Инфекционный контроль. 2001. - № 1. С. 34-35.
55. Гениевская М. Г. Длительная терапия с применением фраксипарина у беременных с антифосфолипидным синдромом / М. Г. Гениевская, А. Д. Макацария // Акушерство и гинекология. 2002. - № 1. С. 24-27.
56. Гениевская М. Г. Патогенетическое обоснование противотромботической терапии невынашивания беременности у больных с антифосфолипидным стндромом : дис. канд. мед. наук : 14.01.01 / Гениевская М. Г. - М., 2000. 132 с.
57. Гинзбург Б. Г. Прогнозирование возрастзависимой патологии у потомства в семьях с невынашиванием беременности / Б. Г. Гинзбург // Проблемы репродукции. - 2007. - Т. 6, № 3. - С. 53-54.
58. Гинзбург Б. Г. Цитогенетические аспекты невынашивания беременности в системе медико-генетическое консультирования / Б. Г. Гинзбург // Проблемы репродукции. - 2000. - Т. 6, № 1. - С. 57-59.
59. Гипергомоцистеинемия и акушерская патология / Л. А. Озолиня, В. С. Ефимов, А. С. Абдулраб [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. 2003. - № 4. - С. 26-29.
60. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности / [Макацария А. Д., Белобородова Е. В., Баймурадова С. М., Бицадзе В. О.]. - М. : ТРИАДА-Х, 2005. 155 с.
61. Гипергомоцистеинемия и фолиевая кислота при невынашивании беременности / Ю. Э. Доброхотова, Г. Т. Сухих, Э. М. Джобава [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2007. Т. 7, № 5. - С. 9-12.
62. Гипергомоцистеинемия как возможная причина развития синдрома задержки роста плода / А. З. Кашежева, Л. А. Озолиня, Д. А. Шайкова [и др.] // Человек и лекарство : XІІ Рос. нац. конгр., 18-22 апр. 2005 г. - М., 2005. - С. 136-137.
63. Гипергомоцистеинемия как этиологический фактор репродуктивной недостаточности при тромбофилии / А. З. Кешежева, И. И. Гузов, Б. С. Ефимов, Т. А. Кух // Тромбоз, гемостаз, реология. - 2002. - № 4 (12). - С. 2226.
64. Глуховец Н. Г. Патогенетические особенности поздних самопроизвольных выкидышей при восходящем инфицировании плодного пузыря: Реакция последа / Н. Г. Глуховец // Архив патологи. - 2000. - Т. 62, № 2. - С. 33-37.
65. Голота В. Я. Патогенетична обумовленість пускових механізмів не доношування вагітності / В. Я. Голота, В. О. Бенюк, В. Ю. Черненко // Лікарська справа. - 2000. - № 7. - С. 75-77.
66. Гомоцистеин предиктор патологических изменений в организме человека / Ю. М. Калмыков, Н. Н. Кузнецова, И. И. Мирошниченко, С. Н. Птицына // Русский медицинский журнал. 2009. Т. 17, № 4. - С. 224-228.
67. Гормональная контрацепция и тромбофилические состояния. / А. Д. Макацария, М. А. Джангидзе, В. О. Бицадзе [и др.] // Вопросы репродукции. - 2001. - № 5. С. 39-43.
68. Городничева Ж. А. Особенности течения гестоза у беременных с патологическим уровнем антител к мембранным фосфолипидам : дис. канд. мед. наук : 14.01.01 / Городничева Ж. А. - М., 1997. 144 с.
69. Горпіченко І. І. Причини порушення репродукції при самовільних викиднях / І. І. Горпіченко, Г. С. Монтаж, О. І. Першуков // Урологія. - 2000. - Т. 7, № 3-4. - С. 67-70.
70. Гузов И. И. Гомоцистеин в акушерской патологии : материалы Центра иммунологии и репродукции (Москва, Россия) http://cir.msk.ru/homocyst1.shtml. 2003. № 9. С. 18.
71. Демина Т. Н. Особенности иммунологической реактивности у пациенток с невынашиванием беременности при антифосфолипидном синдроме / Т. Н. Демина // Медико-социальные проблемы семьи. - 2001. Т. 6, № 2. - С. 40-41.
72. Демина Т. Н. Состояние функции фетоплацентарного комплекса при антифосфолипидном синдроме / Т. Н. Демина // Медико-социальные проблемы семьи. - 1998. Т. 3, № 1. - С. 10-14.
73. Джанджгава Ж. Г. Клиническое значен