КЛІНІКО-ІМУНОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ВАГІТНОСТІ У ЖІНОК ПІСЛЯ ЕКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ЗАПЛІДНЕННЯ МЕТОДОМ ДОНАЦІЇ ООЦИТІВ : Клинико-иммунологические особенности ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН ПОСЛЕ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ МЕТОДОМ донации ооцитов

Краткое описание

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА
«ІНСТІТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ»
АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

На правах рукопису

БАННІКОВ ВОЛОДИМИР ІВАНОВИЧ

УДК 618.3+616-053.31:618.177-089.888.11

КЛІНІКО-ІМУНОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ВАГІТНОСТІ
У ЖІНОК ПІСЛЯ ЕКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ЗАПЛІДНЕННЯ
МЕТОДОМ ДОНАЦІЇ ООЦИТІВ

14.01.01 акушерство та гінекологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Наукові керівники:
Туманова Лариса Євгенівна
доктор медичних наук, професор

Чернишов Віктор Павлович
доктор медичних наук, професор

Київ 2009

ЗМІСТ

Перелік умовних позначень, скорочень та термінів

4

Вступ ..

5

Розділ 1
ЕКЗ в сучасному акушерстві ...

10

1.1. Проблема безпліддя ..

10

1.2. Лікування безпліддя за допомогою методу ЕКЗ-ДО та його перспективи ....

13

1.3. Вагітність, пологи, післяпологовий період та стан новонароджених після ЕКЗ-ДО ...

18

Розділ 2
Матеріали і методи дослідження .

35

Розділ 3
Клінічна характеристика обстежених вагітних .

39

Розділ 4
Перебіг вагітності, пологів та стан новонароджених у досліджених
вагітних .....

47

4.1. Перебіг вагітності в I триместрі ..

48

4.2. Перебіг вагітності в II триместрі .

51

4.3. Перебіг вагітності в III триместрі ....

52

4.4. Допплерометрічні дослідження у жінок після ЕКЗ ...

54

4.5. Перебіг пологів та післяпологового періоду ..

57

4.6. Стан новонароджених у жінок з ЕКЗ ..

60

Розділ 5
Загальноклінічні та біохімічні показники у досліджених вагітних .

67

Розділ 6
Гормональні показники в І та II триместрах у досліджених вагітних .

84

Розділ 7
Імунологічні показники І та II триместрах у досліджених вагітних ...

92

Розділ 8
Морфологічні та імуногістохімічні особливості плацент після ЕКЗ ..

98

8.1. Морфологічні особливості плацент після ЕКЗ ..

98

8.2. Імуногістохімічні особливості плацент після ЕКЗ

104

Розділ 9
Аналіз та узагальнення результатів досліджень

110

Висновки. .

132

Практичні рекомендації ....

134

Список використаних джерел .

135

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СКОРОЧЕНЬ ТА ТЕРМІНІВ

АРМУ

асоціація репродуктивної медицини України

ВЯ

власні яйцеклітини

АІ

аппотозний індекс

ДО

донація ооцитів

ДРТ

допоміжні репродуктивні технології

ЕКЗ

екстракорпоральне запліднення

ЗГТ

замісна гормональна терапія

ІКСІ

інтрацитоплазматичне введення сперматозоїдів

ІР

індекс резистентності

КТГ

кардіотокографія

ПГД

передімплантаційна генетична діагностика

ПЕ

перенос ембріонів

ПІ

пульсовий індекс

ПН

плацентарна недостатність

РАРР-А

асоційований з вагітністю плазмопротеїн

СДВ

систоло-діастолічне відношення

УЗД

ультразвукове дослідження

ХГ

хоріонічний гонадотропін

ССС

серцево-судинна система

CCR4+

хемокіновий рецептор

CХCR3+

хемокіновий рецептор

ТNF-α

фактор некрозу пухлин

il

інтерлейкін

АсАТ

аспартат-аміно-трансфераза

АлАТ

аланін-аміно-трансфераза

СЗВРП

синдром затримки внутрішньоутробного росту плода

ВСТУП

Актуальність теми:
Розвиток допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) сприяло появі нового методу лікування безпліддя екстракорпорального запліднення з донацією ооцитів (ЕКЗ-ДО). Протягом останнього десятиліття цей метод удосконалюється та успішно впроваджується для жінок, у яких взагалі не було перспективи отримати вагітність [46, 58, 65, 136, 143, 183, 201, 237].
В Україні в структурі ДРТ застосування методу ЕКЗ-ДО зросло з 2,9% (1995 рік) до 26,7% (2005 рік), а частота клінічних вагітностей при застосуванні цього методу в 2005 році досягла 42 на 100 розпочатих лікувальних циклів [41, 132]. Завдяки впровадженню цього методу зросла і частка жінок, які народжують в старшому віці. Особливістю жінок після 35 років є те, що у них спостерігається зниження оваріального резерву, зниження якості ооцитів та їх можливості до запліднення [65, 152]. Вагітних старшого віку, особливо таких, які народжують вперше після 35 років, відносять до груп високого ризику розвитку перинатальної патології [33, 94, 194]. В Україні в 2004 році в структурі ДРТ пацієнтки віком 3539 років становили 25,3%, 40 років та старші 10,1% [41, 132].
Використання «чужих» яйцеклітин є єдиною можливістю реалізувати репродуктивну функцію жінкам з яєчниками зі зниженою або відсутньою оваріальною функцією, яка настала внаслідок фізіологічних або патологічних змін [65, 147]. Застосування цього методу проводиться також жінкам з функціонуючими яєчниками, у яких не вдається отримати власні яйцеклітини (ВЯ) в результаті різних схем індукції суперовуляції, або яєчники цих пацієнток недоступні для пункції. Здійснюється ЕКЗ-ДО також при 3 та більш невдалих спроб з ВЯ, при наявності протипоказань зі сторони екстрагенітальних захворювань (ЕГЗ) для виношування вагітності, при генетичних порушеннях та інших клінічних ситуаціях [65, 131, 223, 228, 244].
Вагітність, яка настала після застосування ЕКЗ-ДО, є тільки першим кроком, за яким слідують завдання щодо забезпечення виношування вагітності та народження дитини. В Україні щорічно збільшується кількість клінік ДРТ, але вони сконцентровані в 10 регіонах країни, при цьому третя частина в м. Києві. В основному клініки ДРТ займаються лікуванням безпліддя, а спостереження за перебігом цих вагітностей та розродження здійснюється в загальної мережі медичних закладів акушерського профілю.
Таким чином, з поширенням цього методу перед лікарями первинної ланки постала нова мета попередження та лікування ускладнень вагітності. За сукупністю факторів, пов’язаних з віком, з етіологією та патогенезом безпліддя, характером та тривалістю попереднього лікування, станом соматичного здоров’я, контингент жінок з ЕКЗ-ДО належить до групи високого ризику за невиношуванням вагітності, інших ускладнень гестаційного процесу та пологів [50, 65, 92, 95, 97, 152, 207].
Таким чином, проблема клінічного перебігу вагітності після ЕКЗ-ДО є актуальною, потребує подальшого вивчення та вирішення питань оптимізації тактики ведення вагітності.
Зв’язок роботи з науковими програмами, темами:
Тема дисертації та наукові керівники затверджені експертною комісією «Акушерство і гінекологія» Академії медичних наук України і МОЗ України (протокол №6 від 15.06.2005), засіданні проблемної комісії «Акушерство і гінекологія» (протокол №5 від 23.12.2005), та Комітетом з медичної етики ДУ «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України» (протокол №2 від 10.02.2004).
Робота є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи «Розробка системи лікувально-профілактичних заходів щодо ускладнень вагітності у жінок з неплідностю в анамнезі» (№держ. реєстрації 01.08.U001055).
Мета роботи:
Оптимізація тактики ведення вагітності після ЕКЗ-ДО на підставі визначення чинників виникнення безпліддя, даних репродуктивного та соматичного анамнезу, клінічного перебігу вагітності та пологів, імунологічних зрушень, гормонального скринінгу функції жовтого тіла та трофобласту, морфологічних та імуногістхімічних особливостей плацент.
Задачі дослідження:
1. Вивчити особливості репродуктивного та соматичного анамнезу у жінок, які звертаються до лікування безпліддя за допомогою ЕКЗ-ДО.
2. З’ясувати особливості клінічного перебігу вагітності, пологів та стан новонароджених у жінок після ЕКЗ-ДО.
3. Провести гормональний моніторинг функції жовтого тіла і трофобласту, проаналізувати результати біохімічних маркерів патології плода у вагітних після ЕКЗ-ДО в І та ІІ триместрах.
4. Дослідити особливості імунної регуляції при вагітності з алогенним плодом.
5. Вивчити морфологічні та імуногістохімічні особливості плацент після ЕКЗ-ДО.
Об’єкт дослідження: вагітність у жінок після ЕКЗ-ДО.
Предмет дослідження: дані репродуктивного та соматичного анамнезу, загальноклінічні та біохімічні показники протягом вагітності, показники імунологічного та гормонального стану в І та ІІ триместрах, кровоток в судинах пуповини в ІІІ триместрі, морфологія та імуногістохімія плацент.
Методи дослідження: статистичні, загальноклінічні, біохімічні, інструментальні, імунологічні, гормональні, морфологічні, імуногістохімічні.
Наукова новизна одержаних результатів.
На підставі проведених комплексних досліджень визначені чинники безпліддя, особливості репродуктивного та соматичного анамнезу у жінок, яким застосовано метод ЕКЗ-ДО. Вивчені особливості перебігу вагітності, пологів, післяпологового періоду та стан новонароджених у жінок після ЕКЗ-ДО. Вперше продемонстровано істотні відмінності характеру порушень гормональної функції жовтого тіла та трофобласту у вагітних після ЕКЗ з застосуванням донорської яйцеклітини в І половині вагітності. Вперше показано, що повна чужорідність плоду в межах виду викликає додаткову активацію Т-хелперів 2 типу і відносну вибіркову супресію Т-хелперів 1 типу імунної відповіді, що відповідає загальним сучасним уявленням про механізми розвитку та підтримки вагітності. Вперше визначено характер морфологічних та імуноморфологічних змін плаценти, в т.ч. особливості апоптозу та фактору некрозу пухлин при вагітності після ЕКЗ-ДО.
Практичне значення отриманих результатів.
Визначено клінічні, імунологічні, гормональні особливості перебігу вагітності та розроблені практичні рекомендації, які дозволяють оптимізувати тактику ведення таких пацієнток.
До практики роботи акушерських клінік ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України», жіночих консультацій та пологових будинків м. Києва запропоновано заходи зі спостереження вагітності після ЕКЗ-ДО.
Теоретичні положення та практичні рекомендації, отримані в процесі роботи, використовуються в начальному процесі кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФІПО Донецького національного медичного університету МОЗ України ім. Горького, кафедри перинатальної медицини, дитячої та підлеткової гінекології Одеського державного медичного університету МОЗ України і Харківського державного медичного університету МОЗ України.
Особистий внесок здобувача.
Автором самостійно проведений інформаційно-патентний пошук, інструментальні та клінічні дослідження перебігу вагітності та пологів, науковий аналіз та узагальнення клінічних, імунологічних, гормональних, морфологічних та імуногістохімічних досліджень. Самостійно проведена статистична обробка даних, написані всі розділи дисертації, сформульовані основні положення та висновки дисертації.
Апробація результатів дисертації.
Матеріали дисертації представлені на Х Міжнародному конгресі репродуктивної імунології (Хорватія, 1014 червня 2007 року), на ІІІ Міжнародній науково-практичній конференції «Допоміжні репродуктивні технології в лікуванні безпліддя» (Київ, 1921 червня 2008 року).
Публікації.
За матеріалами дисертації опубліковано вісім наукових праць, з яких п’ять у фахових журналах, один в збірнику, два в іноземних наукових фахових журналах.
Обсяг і структура дисертації.
Дисертація викладена на 165 сторінках машинописного тексту, складається зі вступу, огляду літератури, 6 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел, який включає 296 джерел: 139 вітчизняних та російськомовних; 157 іноземних. Робота ілюстрована 32 рисунками та 43 таблицями.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено нові дані щодо вирішення наукової задачі сучасного акушерства оптимізації тактики ведення вагітності у жінок після лікування безпліддя методом ЕКЗ-ДО на підставі вивчення особливостей репродуктивного та соматичного анамнезу, перебігу вагітності та пологів, визначення імунологічних зрушень, гормонального скринінгу функції жовтого тіла та трофобласту, морфологічних і імуногістхімічних особливостей плацент. Отримані результати дозволяють зробити наступні висновки:
1. Серед вагітних після ЕКЗ-ДО 61,8% жінок мають вік 35 років та старше (в т.ч. 45 років і старше 22,2%). Ці жінки мають тривалий термін безпліддя (в 52,7% більш 10 років); невдалі спроби ЕКЗ в анамнезі (41,8% пацієнток мали 3 та більше невдалих спроб). Серед чинників безпліддя у жінок з ЕКЗ-ДО переважають зниження або відсутність функції яєчників (57,1%). У цих жінок відмічаються поширені захворювання серцево-судинної системи (36,4%), ураження печінки та жовчовивідних шля­хів (16,4%), патологія щитовидної залози (5,5%), надлишкова маса тіла (7,3%).
2. Вагітність після ЕКЗ-ДО супроводжується більшою кількістю ускладнень, ніж при вагітності із ПЗ. В першому триместрі частота загрози переривання складає 46,7% (в другому 37,3%). Частота багатоплідної вагітності (двійні) після ЕКЗ-ДО у жінок до 30 років складає 66,7% (II група 25%). В третьому триместрі серед ускладнень вагітності визначається плацентарна недостатність (11,1%), передчасні пологи (23,4%), преекламсія (27,8%), яка у жінок до 35 років має тенденціюдо росту (30,4%). У вагітних після ЕКЗ-ДО на протязі 3 триместрів відмічається підвищення вище норми рівня біохімічних маркерів, зокрема АлАТ у 19,0%, АсАТ у 5,9%.
3. Імунологічне дослідження свідчить, що у вагітних після ЕКЗ-ДО в першому та другому триместрах рівень Т-хелперів, експресуючих хемокіновий рецептор CXCR3 суттєво не відрізняється, рівень Т-хелперів експресуючих ССR4 підвищується в порівнянні із відповідними показниками вагітних груп ЕКЗ-ВЯ та ПЗ. Має місце підвищення відсоткового вмісту CD4+ T-лімфоцитів з внутрішньоклітинною продукцією цитокінів IFN-g, IL-4 та ТNF-α в порівнянні з вагітними груп ЕКЗ-ВЯ та ПЗ. При вагітності після ЕКЗ-ДО має місце відхилення регулярного балансу на користь Т-хелперів 2 типу імунної відповіді. Отримані результати дослідження дозволяють припустити існування додаткового механізму підсилення імунної відповіді опосередкованого Т-хелперами 2 типу, який підтримує збереження вагітності повністю алогеним плодом. Не відмічено впливу віку вагітних на вище зазначені імунологічні показники.
4. У вагітних після ЕКЗ-ДО до 1416 тижнів вагітності має місце абсолютна та відносна гіперестрогенія. В першому триместрі темпи збільшення вмісту естрадіолу в крові у динаміці розвитку вагітності швидше, ніж прогестерону. Вагітність після ЕКЗ-ДО не впливає на загальновизнані та гормональні маркери уроджених вад плода: концентрація РАРР-А в крові незначно підвищується, а показники ХГЛ та вільного естріолу не змінюються в порівнянні з відповідними показниками у вагітних із ПЗ.
5. В плацентах після ЕКЗ-ДО мають місце морфологічні прояви плацентарної недостатності (46,2%), зниження експресії PCNA в епітелії та стромі ворсинок; зниження eкспресії СD-31 в ендотеліальних клітинах; підвищення експресії TNF-a в мембранних структурах цитоплазми фібробластів строми ворсин та в клітинах ендотелію. Отримані дані свідчать про високий ступінь компенсаторних реакцій при вагітності після ЕКЗ-ДО.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Вагітних після ЕКЗ-ДО слід відносити до групи високого ризику по невиношуванню вагітності, передчасним пологам та розвитку преекламсії.
2. При спостереженні вагітності обов’язковим є впровадження гормонального моніторингу до 20 тижнів вагітності, що включатиме визначення вмісту естрадіола та прогестерону з метою проведення адекватної підтримуючої терапії.
3. Вагітним після ЕКЗ-ДО необхідно в динаміці обов’язково проводити розширене біохімічне дослідження з визначенням рівня АлАТ, АсАТ, білірубіну, холестерину.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абрамченко В.В. Кесарево сечение в перинатальной медицине / АбрамченкоВ.В., ШахмаловаИ.А., ЛанцевЕ.А. СПб. : ЭЛБИ СПб., 2005. 226 с.
2. Азизова Г.Д.Здоровье детей, рожденных с помощью ВРТ. Состояние новорожденных и двоен после ЭКО / Г.Д. Азизова, Л.Н. Кузьмичев, В.Ю.Смольникова // XVII ежегодная конф. РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» : тезисы докладов. Казань, 2007. С. 38-39.
3. Актуальные проблемы невынашивания беременности : цикл клинических лекций / Под ред. В.М. Сидельниковой. М : 1999. 166 с.
4. Аналітичний огляд законодавчого забезпечення охорони репродуктивного здоров’я в Україні / Под ред. Н.Я. Жилка К. : Вид-во Раєвського, 2005. 96 с.
5. Анкирская А.С.Бактериальный вагиноз : особенности клинического течения, диагностика и лечение /А.С.Анкирская, В.Н.Прилепская, Г.Р.Байрамова // РМЖ. 1998. №6 (5). С. 276282.
6. Аншина М.Б.Опыт применения дуфастона в программе ЭКО / М.Б.Аншина, В.Л. Бутенко // Вісник асоціації акушерів-гінекологів України. 2000. № 3 (8). С. 5961.
7. Плацентарная недостаточность : диагностика и лечение : учебное пособие // [АржановаО.Н., КошелеваН.Г., КовалеваТ.Г. и др.]. СПб. : Нормед. издат., 2002. 118 с.
8. Течение и исход беременности у женщин с бесплодием в анамнезе / О.Н.Аржанова, В.С. Корсак, О.О. Орлова, Ю.М. Пайкачева// Проблемы репродукции. 1999. №3. С. 5458.
9. Батман Ю.А.Клініко-фізіологічні особливості адаптації немовлят, народжених за допомогою методу екстракорпорального запліднення (ЕКЗ) / Ю.А.Батман // Нова медицина. 2002. №4. С. 4849.
10. Бариляк І. Р. Генетичний моніторинг як етап розвитку медичної генетики / І. Р. Бариляк // Зб. наук. праць. К., 1999. С.13.
11. Белобородов С.М.Тактика поддержки лютеиновой фазы в программах ВРТ современные тенденции / С.М. Белобородов // Проблемы репродукции. 2003. №4 С. 4346.
12. Берестовой О.А.Дивигель во время беременности : теория и практика / О.А. Берестовой // Здоровье женщины. 2006. №1 (25) С. 5458.
13. Беседин В.Н.Состояние иммунологического, гемокоагуляционного и эндокринного гомеостаза при физиологически протекающей беременности / В.Н.Беседин. М., 1998. 124 с.
14. Бесплодный брак / Под ред. В.И. Кулакова М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. 616 с.
15. Богатирьова Р.В.Генетика репродуктивних втрат / Р.В.Богатирьова. К., 2003. 206 с.
16. Латентная форма железодефицитной анемии беременных женщин и состояние здоровья их детей / С.Н.Вахрамеева, С.И.Денисова, С.А.Хотимченко и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1996. № 41 (3). С. 2630.
17. ВдовиченкоЮ.П.Вагітність та пологи після екстракорпорального запліднення (огляд літератури) / Ю.П.Вдовиченко, Л.С.Шкоба // Журн. АМН України. 2000. Т. 8 (2). С. 322334.
18. Розродження жінок з неплідністю в анамнезі / Ю.П.Вдовиченко, Д.Р. Шадлун, М.В. Бобова и др. // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 1999. №1. С.109113.
19. Ведення вагітності та пологів при пізніх гестозах, їх прогнозування, діагностика, лікування і профілактика : метод. рек. / Б.М. Венцківський, А.Я.Сенчук. К., 1999. 42 с.
20. Ведення вагітності та пологів при фето-плацентарній недостатності / За ред. Ю.С.Паращука, О.В.Грищенко. X. : Торнадо, 2001. 116 с.
21. Венцківський Б.М. Гестози вагітних / ВенцківськийБ.М., ЗапорожанВ.М., СенчукА.Я. К. : Аконіт, 2002. 127 с.
22. Венцківський Б.М.Сучасні погляди на імунологію вагітності (науковий огляд) / Б.М.Венцківський, Г.М.Драннік, О.Ю. Вороненко // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 1997. №12. С. 3137.
23. Витязева И.И.Течение, ведение и исход беременностей после лечения бесплодия методами вспомогательной репродукции : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 14.01.01 «акушерство и гинекология» / И.И.Витязева. М., 1999. 26 с.
24. Вихляева Е.М.Фармакология репродуктивной системы женщины : клиническое применение агонистов и антагонистов половых гормонов в клинической гинекологии / Е.М. Вихляева // Materia Medica. 1994. Vol. 4. С. 520.
25. Вовк И.Б.Вопросы диагностики бесплодия в браке / И.Б.Вовк // Пути снижения материнской и перинатальной заболеваемости и смертности : XV Всесоюзный съезд акушеров-гинекологов : тезисы докладов. Махачкала, 1989. С. 116117.
26. Воробйова І. І. Особливості нейроендокринного статусу у жінок з невиношуванням вагітності / І.І.Воробйова, З.Б.Хомінська, С.П. Писарева // Клінічна фармація. 2003. №3. С. 1820.
27. Гайструк Н.А.Профілактика і лікування порушень фето-плацентарного комплексу при анемії вагітних. : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 14.01.01 «акушерство и гінекологія» / Н.А.Гайструк. Вінниця, 2002. 28 с.
28. Гениевская М.Г. Антитела к фосфолипидам и невынашивание / М.Г.Гениевская, А.Д. Макацария // Вестник российской ассоциации акушеров-гинекологов. 2000. №1. С. 44-46.
29. Гипертензивные нарушения при беременности : доклад исследовательской группы ВОЗ. Женева : ВОЗ, 1999. 121 с.
30. Гойда Н.Г.Стан та перспективи розвитку перинатальної допомоги на етапі реформування охорони здоров’я в Україні / Н.Г.Гойда // Перинатологія та педіатрія. 1999. №1. С. 34.
31. Гормональная поддержка пострансферного периода в программах ВРТ / Материалы круглого стола с участием М.Б.Аншиной, С.М.Белобородова, К.Ю.Боярского[и др.] // Проблемы репродукции. 2003. № 4. С. 3942.
32. Громыко Г.Л.Актовегин. Опыт применения в акушерской практике / Г.Л.Громыко. СПб. : ОЛБИС, 2000. 70 с.
33. Гурьянов В.А.Беременность с позиций общего адаптационного синдрома / В.А. Гурьянов, А.В. Пырегов // Анестезиология и реаниматология. 2007. №6. С. 48.
34. Сравнительный анализ исходов ЭКО у пациенток до и после 40 лет / Г.В.Гурьянова, Ю.А. Логинова, И.Б. Архангельская, Н.В. Корнилов // Науч.-практ. конф., посвященная 10-летию клиники АВА-ПЕТЕР : тезисы докладов. СПб., 2006. С. 12.
35. Гутман Л.Б. Сердечно-сосудистая патология и беременность / Л.Б.Гутман, В.И. Медведь, И.Н. Мелина// Неотложные состояния в акушерстве и гинекологии. К. : Здоров’я, 2000. С. 212238.
36. Гюльмамедова І. Д.Профілактика та лікування ускладнень вагітності та пологів після екстракорпорального запліднення : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 14.01.01 «акушерство и гінекологія» / І. Д.Гюльмамедова. К., 1999. 21 с.
37. Дахно Ф.В.Пропозиції щодо Наказу «Про застосування допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) в лікуванні безпліддя» від 20 вересня 2005 р.
38. Дашкевич В.Е. Современные аспекты гормонального обеспечения физиологической беременности / В.Е. Дашкевич, Ю.В. Давыдова // Здоровье женщины. 2004. №3. С. 340.
39. Современные взгляды на иммунологию гестационного процесса / Т.Н.Демина, Э.А.Майлян, И.Д. Гюльмамедова, В.А. Гюльмамедова // Репрод. здоровье женщины. 2003. №13. С. 4348.
40. Довідник з питань репродуктивного здоров’я / Під ред. Н.Г.Гойди. К. : Вид-во Раєвського, 2004. 127 с.
41. Жук С.И. Проблемы невынашивания беременности после экстракорпорального оплодотворения / С.И. Жук // Здоровье женщины. 2006. №2 (26). С. 4043.
42. Загальні відомості про жіноче та чоловіче безпліддя в Україні / Звіт УАРМ. 2007. 46 с.
43. Задорожная Т.Д. Методические рекомендации по исследованию плаценты человека // ЗадорожнаяТ.Д., БрусиловскийА.И., ДавиденкоО.А. К., 1985. 15 с.
44. Закревский А.А.Беременность и роды при хронических заболеваниях печени и желчевыводящих путей / А.А. Закревский, Л.В. Виденко, В.К.Тищенко // Акушерство и гинекология. 1997. № 7. С 1114.
45. Запорожан В.М.Акушерство і гінекологія : в 2-х кн. / В.М.Запорожан. К. : Здоров’я, 2000. Кн. 1. 431 с.
46. ЗапорожанВ.М. Плацентарна недостатність і її вплив на плід / В.М.Запорожан, А.І.Даниленко, Р.Ф.Макулькін // Одеський медичний журнал. 1999. №4 (54). С. 8284.
47. Здановский В.М.Течение и исход беременностей после лечения бесплодия методами вспомогательной репродукции / В.М.Здановский, И.И.Витязева // Проблемы репродукции. 1999. №3. С. 5356.
48. Зильбер А.П. Акушерство глазами анестезиолога / А.П.Зильбер, Е.М.Шифман. Петрозаводск, 1997. 396 с.
49. Игнатко И.В.Современные возможности и клиническое значение исследования внутриплацентарного кровотока / И.В. Игнатко, А.Н. Стрижаков // Акушерство и гинекология. 1997. №1. С. 2326.
50. Исакова Э.В. Подготовка эндометрия у реципиентов в программе «Донорство ооцитов» (обзор литературы) / Э.В.Исакова // Проблемы репродукции. 2003. №6. С. 1320.
51. ІванютаЛ.І. Репродуктивне здоров’я і неплідність / Л.І.Іванюта // Мистецтво лікування. 2004 №4 (10). С. 2629.
52. ІванютаЛ.І. Розповсюдженість та етіологічна структура неплідного шлюбу в різних географічних регіонах (огляд літератури) / Л.І.Іванюта, О.В.Хасаян // Здоровье женщины. 2005. №1 (21). С. 139144.
53. Калашникова Е.П.Клинико-морфологические аспекты плацентарной недостаточности / Е.П. Калашникова // Архив патологии. 1998. №50 (5). С. 99105.
54. Применение препарата Утрожестан после переноса эмбрионов в полость матки в программе ЭКО и ПЭ / Е.А. Калинина, В.Ю. Смольникова, Б.В. Леонов, И.И. Жакова // Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия (теоретические и практические подходы) : руководство для врачей. М : Медицинское информационное агентство, 2000. С. 746758.
55. Первый опыт успешного применения интрацитоплазматической инъекции сперматозоида при тяжёлых формах мужского бесплодия / Ю.К.Каменецкая, О.Л.Тишкевич, С.В.Жуковская, Б.А.Каменецкий // Проблемы репродукции. 1996. №2. С. 5152.
56. Камінський В.В.Прогнозування, профілактика та лікування пізніх гестозів (клініко-лабораторне та антропо-генетичне дослідження) : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня д-ра. мед. наук : спец. 14.01.01 «акушерство и гінекологія» / В.В. Камінський. К., 1999. 37с.
57. Клиническая перинатология / Под ред. В.В. Абрамченко. СПб. : ИАГ РАМН им.Отта, 1996. 240 с.
58. КоломнинаЕ.А.Cовременные подходы к ведению беременности и родов у пациенток после ЭКО / Е. А. Коломнина, А. Н. Стрижаков, З. М. Мусаев // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. 2002. № 1. С. 23.
59. Корнеева И.Е. Современная концепция диагностики и лечения бесплодия в браке : автореф. дис. на соискание учен. степени д-ра мед. наук : спец. 14.01.01 «акушерство и гинекология»/ И.Е.Корнеева. М., 2003. 34 с.
60. Корсак В.С. Бесплодие : вопросы и ответы / В.С. Корсак, Э.В. Исакова. CПб. : Человек. 1998. 112 с.
61. КорсакВ.С. ВРТ в России. Отчёт за 2005 год / В.С. Корсак // XVII ежегодная конф. РАРЧ: «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» : тезисы докладов. Казань, 2007. С. 16.
62. Кошелева Н.Г. Современная тактика лечения и профилактики невынашивания беременности с учетом этиологии и патогенеза / Н.Г. Кошелева // Вестник российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1996. № 3. С. 4551.
63. Кулаков В.И.Восстановление репродуктивной функции с эндометриоз-ассоциированным бесплодием после комплексного лечения / В.И. Кулаков, К.В.Григорян // Проблемы репродукции. 1999. №2. С. 5961.
64. Кулаков В.И.Диагностика и лечение женского бесплодия / Практическая гинекология / Под ред. В.И. Кулакова, И.Е. Корнеевой. М., 2002. 128 с.
65. Кулаков В.И.Структура женского бесплодия и прогноз восстановления репродуктивной функции при использовании современных эндоскопических методов / В.И.Кулаков, Ф.А.Маргиани, Т.А. Назаренко // Акушерство и гинекология. 2001. № 3. С. 3339.
66. Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии / Под ред. В.И.Кулакова, Б.В.Леонова, Л.Н.Кузмичёва. М : Медицинское информационное агентство, 2005. 592 с.
67. Лысая Т.Н.Анализ течения І триместра индуцированых беременностей / Т.Н.Лысая, Т.А. Назаренко [и др.] // Проблемы репродуктологии. 2002. №3. С. 9294.
68. Макацария А.Д.Антифосфолипидный синдром в акушерской практике / [МакацарияА.Д. и др.]. М. : РУССО, 2001. 304 с.
69. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике / [МакацарияА.Д., МищенкоА.Л., БицадзеВ.О., МаровС.В.] М. : Триада-Х, 2002. 212 с.
70. Бiофiзичний монiторинг плода // [МаркiнЛ.Б., ВенцкiвськийБ.М., ВоронiнК.В. та ін.]. Львiв : Свiт, 1993. 68 с.
71. Маркин Л.Б.Особливості кровоплину в судинах плацентарного ложа при затримці розвитку плода / Л.Б. Маркин, О.С. Медведева // Вісник наукових досліджень. 2003. №3. С. 141143.
72. Машинец А.М.Удосконалення лікування та профілактика ускладнень у жінок та їх новонароджених : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 14.01.01 «акушерство и гінекологія» / А.М. Машинец. К., 2005. 34 с.
73. Морфофункциональное обоснование результатов допплерометрического исследования кровотока в маточных артериях при физиологической и осложненной беременности / М.В.Медведев, М.А.Стрижакова, КирюшенковА.П. [и др.] // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии, педиатрии. 1992. №1. С. 4451.
74. Международный регистр результатов лечения бесплодия методами вспомогательной репродукции // Проблемы репродукции. 1998. № 1. С. 2637.
75. Мишина Н.Г.Проблема бесплодия пар старшего репродуктивного возраста / Н.Г.Мишина, Т.А. Назаренко, Н.Ю. Белоусова // XIV конференция РАРЧ : тезисы докладов. М., 2004. С. 9596.
76. Мозгова О.М.Фактори ризику, діагностика і попередження загрози невинашування вагітності у жінок після ексракорпоралльного запліднення : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец. 14.01.01 «акушерство и гінекологія» / О.М.Мозгова. К., 2005. 37 с.
77. Мозгова О.М. Прогнозування і корекція ризику невиношування вагітності після ЕКЗ за імунологічними і гормональними параметрами / О.М.Мозкова, В.П. Чернишов // Репродуктивное здоровье женщины. 2005. №2 (22). С.5459.
78. Мозговая Е.М.Опыт применения препарата Магне-В6 у беременных после экстракорпорального оплодотворения / Е.М. Мозговая, Е.П. Рябенко // Здоровье женщины. 2005. №1 (21). С. 151156.
79. Мозговая О.М.Досвід застосування препарату Дуфастон для підтримки періоду після ембріотрансферу в програмі екстракорпорального запліднення для попередження невиношування вагітності / О.М. Мозговая, В.В. Веселовський // Здоровье женщины. 2005. №3. С. 6568.
80. НазаренкоТ.А. Современные подходы к диагностике и лечению бесплодия у женщин / Т.А. Назаренко, Э.Р. Дуринян, С.Г. Перминова // Гинекология. 2004. №6. С. 1214.
81. Наказ №489 Міністерства охорони здоров’я України від 10.12.2001, зокрема інструкції щодо заповнення форми галузевої статистичної звітності №41-здоров «Звіт про допоміжні репродуктивні технології». 32 с.
82. Невынашивание беременности : этиопатогенез, диагностика и лечение // Под ред. Э.К. Айламазяна. СПб., 2002. 246 с.
83. Пороки розвития у детей, рождённых в програмах ВРТ / В.В.Николаев, Т.А.Назаренко, Л.П.Пономарева [и др.] // XVII ежегодная конференция РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» : тезисы докладов. Казань, 2007. С. 40.
84. ОвсянниковаТ.В. Проблемы диагностики и лечения бесплодного брака / Т.В. Овсянникова, Г.В. Тер-Аванесов. СПб., 1995. 171 с.
85. Основы репродуктивной медицины : практ. руководство / Под ред. В.К.Чайки. Донецк : ООО «Альматео», 2001. 112 с.
86. ПавлюченкоН.П. Удосконалення лікування та профілактика ускладнень у жінок та їх новонароджених : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец.