УЛЬТРАЗВУКОВІ ТА БІОХІМІЧНІ МАРКЕРИ ПЕРШОГО ТРИМЕСТРУ В ПРОГНОЗУВАННІ АКУШЕРСЬКИХ УСКЛАДНЕНЬ ВАГІТНОСТІ : УЛЬТРАЗВУКОВЫЕ И биохимические маркеры первого триместра В ПРОГНОЗИРОВАНИИ акушерских осложнений БЕРЕМЕННОСТИ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ
ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ
ІМЕНІ П. Л. ШУПИКА

На правах рукопису

СОЛОВЙОВ ОЛЕКСІЙ ІВАНОВИЧ

УДК: 618.3-037-073.48-076

УЛЬТРАЗВУКОВІ ТА БІОХІМІЧНІ МАРКЕРИ ПЕРШОГО ТРИМЕСТРУ В ПРОГНОЗУВАННІ АКУШЕРСЬКИХ УСКЛАДНЕНЬ ВАГІТНОСТІ

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата
медичних наук

Науковий керівник
Судома І.О.
доктор медичних наук, професор

Київ 2008

ЗМІСТ

Стор.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ ТА СКОРОЧЕНЬ

4

ВСТУП

6

РОЗДІЛ1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

19

1.1. Імплантація. Плацентація. Морфологічні та імунологічні механізми. Патогенетичні аспекти розвитку ускладнень вагітності.

20

1.2. Просівні дослідження першого триместру для розрахунку ризиків хромосомних аномалій. Прогнозування ускладнень вагітності.

32

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

43

2.1. Об’єкти досліджень.

43

2.2. Характеристика пацієнток груп дослідження.

49

2.3. Методи дослідження.

51

2.3.1. Ультразвукові методи досліджень.

51

2.3.2. Біохімічні методи досліджень.

61

2.3.3. Імунологічні методи досліджень.

62

2.3.4. Морфологічні методи досліджень.

63

РОЗДІЛ 3. РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ВАГІТНИХ ЖІНОК В ТЕРМІНАХ ВІД 11 ТИЖНІВ 0 ДНІВ ДО 13 ТИЖНІВ 6 ДНІВ

71

3.1. Ехографічні дані досліджень: двохвимірного ультразвукового дослідження, тривимірного дослідження, допплерографії та допплерометрії.

71

3.2. Дані досліджень біохімічних маркерів хромосомних аномалій.

85

3.3. Результати ультразвукових і біохімічних досліджень у співставленні з наслідками вагітностей. Ретроспективний аналіз.

89

РОЗДІЛ 4. ОСОБЛИВОСТІ СТАНУ ПЕРИФЕРІЙНОЇ ІМУННОЇ СИСТЕМИ У ВАГІТНИХ ПІСЛЯ ДРТ І З ПРИРОДНОЮ ВАГІТНІСТЮ В ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД КРОВОПЛИНУ В МАТКОВИХ АРТЕРІЯХ У ВІЦІ ВАГІТНОСТІ 11+013+6

100

РОЗДІЛ 5. МОРФОЛОГІЧНІ ДАНІ ФІЗІОЛОГІЧНОЇ ТА УСКЛАДНЕНОЇ ВАГІТНОСТЕЙ

116

РОЗДІЛ 6. ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ

125

ВИСНОВКИ

152

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

156

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

158

ВСТУП
Актуальність теми. Профілактичне спрямування оголошено в Україні стратегією діяльності служби охорони материнства і дитинства. Стан здоров’я вагітних, рівень невиношування вагітності, безпечність пологів, рівні материнської і малюкової смертності, стан здоров’я новонароджених залишаються незадовільними, особливо у порівнянні з середньоєвропейськими показниками. Такий стан речей спонукає до визначення основних напрямків загальнодержавної політики в питаннях охорони материнства і дитинства та до поліпшення репродуктивного здоров’я, що знайшло відображення у затвердженій 27.12.2006 року постановою Кабінету міністрів України №1849 міжгалузевій Державній програмі «Репродуктивне здоров’я нації на період до 2015 року», яка тепер є основним програмним документом діяльності служби охорони материнства й дитинства. (Не буде зайвим тут згадати й цікавий історичний факт, що становлення і розвиток акушерства та педіатрії в Російській імперії здійснювали: в другій половині ХVІІІ ст. «батько російського акушерства» українець Нестор Максимович-Амбодик, який народився 1744 р. у селі Веприку на Полтавщині, та в першій половині ХІХ ст. «батько російської педіатрії» українець Степан Хотовицький, що народився 1796 р. у селі Красилові на Волині [83].) Сучасна організація акушерської допомоги передбачає участь родини у виношуванні та народженні дитини. Наприклад, лише запровадження сімейних пологів в окремих пілотних областях України, використання кардіотокомоніторінгу та сучасних неонатальних технологій дозволило знизити рівень ускладнених пологів з 70% до 30%, питому вагу кесаревих розтинів знизити на 40-50%, знизити смертність новонароджених на 50% [70]. Запровадження окремих нових медичних стандартів, що наблизились до відповідності світовим підходам, які були затверджені наказами № 782 МОЗ України від 29.12.2005 р. «Про затвердження клінічних протоколів з акушерської та гінекологічної допомоги» («Анемія у вагітних», «Затримка росту плода», «Передчасний розрив плодових оболонок», «Клінічно вузький таз», «Геморагічний шок в акушерстві», «Медичний аборт»), № 899 від 27.12.2006 р. («Тазове передлежання плода»), № 900 («Дистрес плода при вагітності та під час пологів»), № 901 («Переношена вагітність»), № 905 («Планування сім’ї»), № 906 («Перинатальні інфекції») протягом 2005-2007 рр. сприяли зниженню рівня захворюваності новонароджених на 25% [70]. Безсумнівним є те, що розробка, запровадження в медичну практику сучасних перинатальних технологій, їх нормативне забезпечення сприятиме подальшому поліпшуванню перинатальних показників.
Новітні перинатальні технології повинні: застосовуватись вже з малих термінів вагітності, мати профілактичну направленість, бути спрямованими на кінцевий результат народження дитини і здійснюватись за умов тісної співпраці з членами родини, виходячи з позиції ставлення до плода в якості пацієнта.
Надзвичайно актуальною проблемою сьогодення залишається проблема природжених вад розвитку і хромосомних аномалій (ХА), які протягом останніх років в Україні за офіційними статистичними даними посідають провідне місце серед причин малюкової смертності (26,7-31,5%) [20, 29, 32, 36, 37, 67]. За міжнародними даними, 2-3% новонароджених у світі мають прояви різних дефектів розвитку [146, 153, 192]. В Україні частота природженої та спадкової патології серед новонароджених за різними даними складає за 1991-2006 рр. від 1,5% до 8% [20, 29, 32, 37, 38, 39, 67, 80, 90].
Міжнародні дані, оприлюднені по всьому світові в спеціальному випуску медичного часопису The Lancet за 2005 р. (The Lancet. Neonatal Survival, March 2005), повністю присвяченому проблемам перинатології, неоднозначно на величезному світовому статистичному матеріалі по 147 країнах світу доводять, що очікувана пряма причина малюкових смертей лише в 7% випадків пов’язана із природженими вадами розвитку та ХА; решта припадає на передчасні пологи (28%), ускладнення після асфіксії (23%), загальні інфекції (26%-сепсис/запалення легенів, 7%-правець, 3%-проноси) та інші поодинокі причини (6%). 75% всіх ранніх неонатальних смертей спричинені саме асфіксією та недоношеністю, і сьогодні є головними причинами малюкової смертності в світі [212]. Основною причиною загибелі малюків у неонатальному періоді в Україні називають синдром дихальних розладів (60-70% випадків), пов'язаний із недоношеністю [36, 72, 90].
Прогресс сучасної перинатології та неонатології зумовлює необхідність вирішення нових проблем, пов’язаних із ранньою антенатальною діагностикою та можливим захистом плода, лікуванням виявлених патологічних станів. Офіційна українська статистика показує добру позитивну динаміку смертності протягом 1995-2007 рр.: зниження малюкової смертності з 14 до 10‰, перинатальної смертності з 12 до 10,82‰, неонатальної з 8 до 5,5‰, хоча ці показники залишаються гіршими за відповідні у інших країнах Європи [15, 24, 67]. В той же час, вибіркові перевірки міжнародними експертами достовірності даних української офіційної статистики показують невідповідність різних показників перинатальної та малюкової смертності справжньому стану речей деякі українські офіційні дані в 2-5 разів можуть відрізнятись від реальних показників [51, 56], тобто, незважаючи на дійсну позитивну динаміку, справжні показникі є значно гіршими. Відповідно, робота із вдосконалення діагностичних та лікувальних перинатальних заходів є ще більш актуальною для України, ніж це витікає з даних офіційної статистики.
Медична наукова думка та медична практика сьогодні мають бути скерованими саме на раннє знаходження ознак тих причин, які пізніше призводять до акушерських ускладнень, на прогнозування загрози цих акушерських ускладнень, на пошук та діагностику хворобливих ознак з боку материнсько-плацентарної системи життєзабезпечення плода та на вчасну діагностику вад розвитку плода і його хворобливих станів. Оскільки останнім десятиріччям зростає питома вага вагітностей, одержаних внаслідок допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) [8, 34, 85, 94], слід вивчати вірогідні відмінності перебігу таких вагітностей від вагітностей природних. У світі постійно ведеться пошук можливостей лікування виявлених патологічних станів або шляхів надання вчасної перинатальної допомоги, в якій ключовими поняттями все більше стають медицина плода і плід у якості її пацієнта [20, 37, 38]. Надання медичної допомоги плоду, як і народженій дитині, ґарантується державою на підставі міжнародної «Конвенція про права дитини», ратифікованої Постановою Верховної Ради №789-12 від 27.02.1991 року [62]. При наявності у дитини (незалежно від того, народилася вже вона чи ні) вад розвитку чи якихось інших хворобливих станів, успіх лікування залежить від адекватності та своєчасності надання допомоги, умов народження, умов переводу до відповідних спеціалізованих медичних осередків надання хірургічної допомоги чи забезпечення особливого догляду. Несвоєчасна або неправильна діагностика є основним джерелом лікарських помилок, які негативно впливають на прогноз життя і здоров’я дитини [1, 6, 14, 17, 19, 25б 31, 33, 50, 60, 89].
Більшість скринінгових (тобто, просівних, поголівних) ультразвукових та біохімічних досліджень першого та другого триместрів має на меті саме пошук ХА та вад розвитку плода. На оцінку акушерських ризиків звертається значно менше уваги. Хоча вже помічено, що при змінених у першому триместрі біохімічних та ультразвукових ознаках вагітність частіше протікає з акушерськими ускладненнями. Вважається, що такі акушерські ускладнення, як прееклампсія, гіпертензія вагітності, передчасні пологи та синдром затримки росту плода (ЗРП) мають спільний етіопатогенетичний механізм, одним із основних етапів якого є порушення інвазії трофобласту і перебудови спіральних судин матки. Ці процеси активного проникнення трофобласту в спіральні артерії, що супроводжуються заміщенням ендотелію клітинами цитотрофобласту і знищенням м’язових клітин судинної стінки, за рахунок чого знижується опір кровоплину в басейні маткових артерій, відбуваються за активної участі імунних клітин децидуальної оболонки. Порушення фізіологічного перебігу цього етапу розвитку матково-плацентарного кровообігу можуть мати певні ультразвукові та біохімічні ознаки. Наразі публікацій про можливість використання ультразвукових і біохімічних маркерів під час просівних поєднаних досліджень (ППД) першого триместру для прогнозу вірогідності розвитку пізніших акушерських ускладнень у світі небагато, а в Україні вони є поодинокими; і не можна вважати всі ці питання повністю розглянутими й вирішеними. У першу чергу це стосується значення допплерографії та допплерометрії кровоплину маткових артерій, об’ємних показників вмісту плодового міхура; зв’язку змінених ультразвукових і біохімічних маркерів з пізнішими акушерськими ускладненнями вагітності при підтвердженій відсутності ХА плода. Морфологічні дослідження при комплексному вивченні плаценти чітко об’єктивізують структурні зміни, що відображають порушення компенсаторно-адаптаційних процесів у плаценті як однієї з невід’ємних складових системи мати-(плацента-плід), але ж здійснити такі дослідження можливо лише після пологів. Тому відбувається пошук додаткових клінічних, лабораторних та інструментальних ознак, які б допомогали визначенню стану плода та плаценти протягом самої вагітності. Взаємні впливи різних складових становлення успішної вагітності наразі ще недостатньо досліджені. І, незважаючи на великий інтерес дослідників до цієї проблеми, існуючі можливості прогнозувати виникнення ускладнень вагітності залишаються незадовільними.
У зростаючої кількості пар, що лікуються способами ДРТ, в лікуванні застосовуються гормональні препарати для стимуляції багатофолікулярного росту, використовуються маніпуляції на гаметах та зародках, переноситься, як правило, декілька ембріонів. Всі ці чинники можуть впливати на становлення імунологічних та морфологічних механізмів вагітності [52, 46, 68, 69, 86, 130, 131]. Можливості використання ультразвукових та біохімічних маркерів невідповідної плацентації під час ППД для прогнозування пізніших акушерських ускладнень вагітності достатньо ще не досліджені у світі, а в Україні такі дослідження взагалі практично не проводяться внаслідок цілої низки пов’язаних між собою політичних, організаційних, наукових та методологічних причин. Тим більше, не проводилось в Україні подібних досліджень серед жінок зі штучними вагітностями після застосування методів ДРТ.
Ця наукова робота присвячена вивченню ефективності можливостей прогнозу акушерських ускладнень другого та третього триместрів через оцінку ультразвукових і біохімічних ознак ХА під час просівних поєднаних досліджень (ППД) першого триместру, здійснюваних у термінах вагітності від 11 тижнів 0 днів до 13 тижнів 6 днів (11+0-13+6) згідно поширених і визнаних сьогодні у світі порад The Fetal Medicine Foundation (FMF, Фонд Медицини Плода) [5, 10, 44, 54, 99, 106, 138, 139, 143, 156, 197, 198, 199, 213, 215, 216, 217, 257, 261, 268, 270, 298, 300]. Тобто, досліджується і ефективність таких ППД для пошуку ХА у жінок нашої популяції з природними вагітностями (ПВ) та штучними вагітностями після застосування методів ДРТ, і також можливість значного розширення корисної дії цих методик ППД першого триместру на визначення можливостей прогнозу акушерських ускладнень із урахуванням сучасних знань щодо порушень процесів інвазії трофобласту в ранніх термінах вагітності як причин розвитку пізніших акушерських ускладнень. Актуальність теми наукової праці обумовлена недостатньою ефективністю діагностичних та профілактичних заходів у вирішенні проблем зниження частоти акушерських і перинатальних ускладнень. Утворення груп вагітних високого ризику акушерських ускладнень ще в першому триместрі сприятиме вирішенню цієї проблеми.
Дослідження допоможе введенню у повсякденну практику концепції послідовного перинатального догляду за плодом з позиції «плід як пацієнт» вже з першого триместру вагітності, формуючи групи ризику пізніших акушерських ускладнень; а в разі знаходження у другому та третьому триместрах ознак цих ускладнень дозволить ще на допологовому етапі залучати неонатологів для спільного ведення вагітності, вибору оптимального часу, способу та місця розродження. Відповідно, можна сподіватись на зменшення перинатальної смертності, а також на зменшення загальних витрат суспільства на лікування жінок і новонароджених.
Зв`зок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Ця дисертаційна робота виконана згідно плану науково-дослідних робіт кафедри акушерства, гінекології та репродуктології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика і є частиною комплексної теми «Патологія репродуктивної функції жінок та патології перименопаузи» (державний реєстраційний номер 0105 UO 03861; УДК 618).
Мета дослідження. Метою дослідження є підвищення ефективності діагностики акушерських ускладнень другого та третього триместрів вагітності шляхом визначення наприкінці першого триместру під час просівних поєднаних досліджень ультразвукових та біохімічних ознак, пов’язаних із високою вірогідністю розвитку пізніших акушерських ускладнень, та визначення вартості цих ознак для прогнозу таких ускладнень.
Завдання дослідження. Для здійснення мети були поставлені наступні завдання:
1. Визначити ефективність просівних поєднаних досліджень першого триместру в термінах вагітності від 11 тиж. 0 днів до 13 тиж. 6 днів за методом Fetal Medicine Foundation (FMF, Фонд Медицини Плода) для пошуку хромосомних аномалій плода у групах пацієнток із природними вагітностями вагітностями (ПВ) та вагітностями після застосування методів допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ).
2. Порівняти ехографічні та допплерівські показники першого триместру у жінок із природними вагітностями та зі штучними вагітностями після застосування методів ДРТ.
3. Порівняти дані про вміст у крові матері біохімічних речовин: пов’язаного з вагітністю сироваткового білку А (РАРР-А) та вільної β-підодиниці хоріонічного гонадотропіну людини (β-ХГЛ) у жінок із природними вагітностями та зі штучними вагітностями після застосування методів ДРТ.
4. Визначити особливості перебудови периферійної ланки імунної системи та їх зв'язок із ультразвуковими маркерами в термінах вагітності від 11 тижнів 0 днів до 13 тижнів 6 днів у жінок із високим опором кровоплину в річищі маткових артерій, з нормальним та ускладненим перебігом вагітності в досліджених групах жінок.
5. Дослідити морфологічні особливості побудови плацент у жінок із фізіологічним та патологічним перебігом вагітності.
6. Провести ретроспективний клініко-статистичний аналіз особливостей перебігу вагітностей та перинатальних наслідків у досліджених групах жінок.
7. Розробити послідовність діагностичних дій для передбачення вірогідних акушерських ускладнень другого та третього триместрів вагітності.
Об'єкт дослідження:
Вагітні жінки із природніми вагітностями такими, що настали природнім шляхом.
Вагітні жінки із неплідністю в анамнезі та штучними вагітностями, що настали після застосування методів допоміжних репродуктивних технологій.
Предмет дослідження: дані анамнезу, особисті дані пацієнток; зразки крові вагітних жінок у термінах вагітності 11+013+6; потік крові у маткових артеріях, об’ємні та планіметричні дані плодового міхура, плода і плаценти у термінах вагітності 11+013+6; клінічний перебіг вагітності та пологів; функціональний стан новонароджених та їх зростово-вагові показники.
Методи дослідження: клінічні, двохвимірні (2В) і тривимірні (3В) ехографічні, допплерографічні та допплерометричні із застосуванням кольорового та імпульсного допплера, біохімічні, імунологічні, морфологічні та статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів
1. Вперше в Україні визначено ефективність просівних поєднаних досліджень (ППД) першого триместру в термінах 11+0-13+6 за методом FMF для пошуку хромосомних аномалій плода у групах пацієнток із природними вагітностями і вагітностями після застосування методів ДРТ.
2. Вперше визначено і співставлено ехографічні та доплерографічні показники першого триместру у жінок із природними вагітностями та вагітностями після застосування методів ДРТ.
3. Вперше визначені зв’язки ускладнень вагітності другого і третього триместрів із ехографічними та біохімічними маркерами першого триместру в групах жінок із природними вагітностями та вагітностями після застосування методів ДРТ.
4. Вперше в досліджених групах жінок визначено особливості перебудови периферійної ланки імунної системи та їх зв'язок із ультразвуковими та біохімічними маркерами в термінах вагітності 11+013+6 у жінок із високим опором кровоплину (ВОК) в річищі маткових артерій з нормальним та ускладненим перебігом вагітності.
5. Визначено особливості побудови плацент у жінок із фізіологічним та ускладненим перебігом вагітності, проведено співставлення морфологічних даних із ехографічними, біохімічними та клінічними даними.
6. Визначено алгоритм прогнозування та діагностики можливих ускладнень другого і третього триместрів вагітності на основі ультразвукових та біохімічних маркерів першого триместру.
Практичне значення одержаних результатів
Установлено прямий зв'язок змінених біохімічних показників, що використовуються при ППД першого триместру для оцінки ризиків ХА плода, об’єму плаценти (V Пл.) та допплерографічних даних про ВОК в маткових артеріях у першому триместрі з підвищеною вірогідністю акушерських ускладнень другого і третього триместрів як для ПВ, так для вагітностей після ДРТ.
Доведено значущість та інформативність ППД першого триместру за методом FMF як для пошуку плодів із високим ризиком ХА, так і для прогнозування пізніших акушерських ускладнень у жінок із ПВ та вагітностями після ДРТ.
Визначено імунологічні показники (кількість природних кілерів (ПК), цитолітична активність ПК ін-вітро) які можуть використовуватись як додатковий маркер порушеної в ранніх термінах вагітності інвазії трофобласту, що також може бути використаним у прогнозі акушерських ускладнень вагітності

Список литературы

ВИСНОВКИ

1. Просівні поєднані дослідження першого триместру за методом Fetal Medicine Foundation (FMF) в термінах від 11 тижнів 0 днів до 13 тижнів 6 днів (11+013+6) для пошуку хромосомних аномалій (ХА) в групі досліджених мають високу ефективність: чутливість 100%; специфічність 98,5% при хибно-позитивних 1,5%, точність діагностики 98,58%. У групі вагітностей після допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) частка плодів із ХА та вадами розвитку виявилася вдвічі більшою, ніж у групі природних вагітностей (ПВ): 9,91% проти 4,5%.
2. Середні значення куприко-тім’ячкового розміру (КТР), комірцевого простору, тривимірні (ЗВ) об’єми плодового міхура, плаценти та плода у жінок із вагітностями після ДРТ та із ПВ суттєво не відрізнялись, але співвідношення об’єму плаценти до об’єму плода в групі після ДРТ було достовірно більшим; у жінок із ускладненими природними вагітностями відзначалось суттєве зменшення об’єму плаценти (3В об’єми плаценти та співвідношення 3В об’єму плаценти до КТР плода були достовірно меншими), особливо в підгрупі зі зміненими біохімічними маркерами.
3. Опір кровоплину в маткових артеріях при неускладнених вагітностях після ДРТ достовірно нижчий за такий при вагітностях природних: пульсаційний індекс (ПІ), індекс опору (ІО) та частка двобічних ранніх діастоличних виїмок (РДВ), відповідно, 1,42±0,05, 0,68±0,01 та 22,62% проти 1,46±0,04, 0,69±0,01 та 25,49%. В разі ускладнених вагітностей опір кровотоку в групі ДРТ також менший за такий при вагітностях природних: ПІ, ІО та відсоток двобічних РДВ, відповідно, 1,55±0,11, 0,71±0,03 та 48,78% проти 1,82±0,12, 0,76±0,02 та 56,82%. Діагностичну вартість для прогнозу акушерських ускладнень вагітності серед ультразвукових ознак мають співвідношення 3В об’єму плаценти/КТР≤1,0 і 3В об’єм плода/КТР<0,35, а також показники високого опору кровоплину в маткових артеріях двобічні РДВ при ІО>0,8 і ПІ>2,0 (особливо, у поєднанні зі зміненими біохімічними маркерами).
4. Діагностичну вартість у першому триместрі для прогнозу акушерських ускладнень вагітності серед біохімічних маркерів мають: для вагітностей після ДРТ РАРР-А<0,30 МоМ або >3,0 МоМ та β-ХГЛ≤0,37 МоМ (особливо у поєднанні з високим опором кровоплину); для природних вагітностей РАРР-А<0,30 МоМ і β-ХГЛ>3,0 МоМ (при поєднанні з високим опором кровоплину).
5. У вагітних після ДРТ та жінок із природними вагітностями суттєво відрізняється первинний рівень активації імунної системи. Після ДРТ відзначається збільшення кількості та активності всіх основних класів та підкласів лейкоцитів та лімфоцитів у порівнянні із природними вагітностями при збережених співвідношенні імунокомпетентних клітин та балансі цитокінів Тх1 та Тх2 типів. Компенсаторні імунні зміни в разі недостатньої перебудови судинного русла при інвазії трофобласту мають різні механізми у жінок після ДРТ та із природними вагітностями. При природних вагітностях відбувається загальна активація периферійної імунної системи зі збільшенням кількості й активності імунних клітин із зсувом балансу Тх1/Тх2 в бік першого типу. При вагітностях після ДРТ попередньо підвищена активність всієї системи зберігає сприятливий для вагітності високий рівень Тх2 типу.
6. Висока цитолітична активність природних кілерів (ПК) є попередньо існуючим негативним імунним фактором, що спостерігається в групі пацієнтів із високим опором кровоплину у маткових артеріях, може слугувати додатковим прогностичним маркером виникнення можливих ускладнень вагітності.
7. Морфологічні макро- та мікроскопічні риси плацент у жінок із фізіологічним перебігом вагітності в основному (70%) відповідають терміну вагітності, в переважній більшості випадків із ускладненнями вагітності наявна матково-плацентарна форма хронічної плацентарної недостатності.
8. Перебіг вагітностей після ДРТ у порівнянні з природними відрізняється більшою кількістю акушерських ускладнень (19,6% проти 13,84%). При фізіологічних вагітностях перинатальні показники у жінок після ДРТ та із ПВ практично співпадають, а в разі акушерських ускладнень клінічні показники в групі ПВ були навіть гіршими. Вважаємо, що це є, з одного боку, наслідком меншої уваги при спостереженні вагітностей у жінок із ПВ, з другого боку, наслідком недостатніх компенсаторних перебудов у жінок із ПВ після порушеної інвазії трофобласту в ранніх термінах вагітності.
9. Просівні поєднані дослідження першого триместру в 11+013+6 можна ефективно використовувати для прогнозу пізніших акушерських ускладнень, обумовлених порушенням інвазії трофобласту: затримка росту плода, гіпертензія вагітності, прееклампсія, передчасні пологи. Створення групи умовного ризику із пацієнток, що мають ознаки високого опору кровоплину в обох маткових артеріях, змінені показники PAPP-A та β-ХГЛ, збільшену кількість та цитолітичну активність ПК периферійної крові, зменшений 3В об’єм плаценти допомагатимуть цільовому пошукові патологічних ознак під час наступних просівних ультразвукових досліджень другого і третього триместрів згідно запропонованим практичним рекомендаціям.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
З метою підвищення загальної ефективності просівних пренатальних досліджень для пошуку хромосомних аномалій та вад розвитку плода, а також з метою прогнозування пізніших акушерських ускладнень вагітності радимо:
1. Просівні поєднані дослідження першого триместру з оцінкою особистих ризиків хромосомних аномалій та можливих акушерських ускладнень, з оцінкою побудови тіла плода, оцінкою загального стану плода та стану оточуючих його тканин проводити в термінах від 11 тижнів 0 днів до 13 тижнів 6 днів (11+013+6) при розмірах куприко-тім’ячкового розміру (КТР) від 45 мм до 84 мм. Наразі в Україні ці дослідження проводяться роздільно, і ультразвукові дослідження (УЗД) рекомендують від 9 до 11 тижнів. Просівне поєднане дослідження першого триместру має складатись із пояснення родині змісту та сенсу самого поєднаного дослідження, ультразвукової діагностики з виміром куприко-тім’ячкового розміру і оцінкою ехографічних маркерів хромосомних аномалій, допплерометрії та допплерографії маткових артерій, лабораторної оцінки біохімічних маркерів хромосомних аномалій та розрахунків особистих ризиків хромосомних аномалій за допомогою спеціально призначених для цього програм, також пояснень одержаних результатів. За результатами просівного поєднаного дослідження першого триместру в 11+013+6 визначається група вагітних з високим ризиком хромосомних аномалій. Їм пропонуються планові дослідження каріотипу плода в першому (біопсія ворсин хоріона) чи другому (амніоцентез) триместрах, за вибором пацієнтки.
2. Решта жінок із групи низького та середнього ризику хромосомних аномалій, а також вагітні, у яких після визначення каріотипу плода не було знайдено хромосомних аномалій, поділяються на категорії умовно низького ризику (незмінені біохімічні маркери, низький опір кровоплину в маткових артеріях) акушерських ускладнень та умовно високого ризику (змінені біохімічні маркери для вагітностей після допоміжних репродуктивних технологій рівень РАРР-А<0,30 МоМ або >3,0 МоМ та β-ХГЛ≤0,37 МоМ; для природних вагітностей РАРР-А<0,30 МоМ і β-ХГЛ>3,0 МоМ; високий опір кровоплину в маткових артеріях двобічні ранні діастоличні виїмки, ІО>0,8 і ПІ>2,0). Останній групі рекомендовано проводити додаткові дослідження кількості та активності природних кілерів периферійної крові, а вагітним із природними вагітностями визначати 3В об’єм плаценти і його співвідношення до куприко-тім’ячкового розміру.
3. Група умовно високого ризику акушерських ускладнень, особливо жінки із підвищеною кількістю та активністю природних кілерів периферійної крові та зменшеним співвідношенням 3В об’єму плаценти до куприко-тім’ячкового розміру (<1), потребують більш детального огляду із обов’язковою допплерометрією під час ультразвукового дослідження другого триместру в 2021 тиждень (наразі в Україні рекомендовано проводити це ультразвукове дослідження в 1619 тижнів), більш ретельного спостереження за станом плода і додаткових ультразвукових досліджень (за наявності клінічних показань) в третьому триместрі.
Такий практичний алгоритм сприяє втіленню у життя підходу «Плід як пацієнт», залученню до співпраці ще на допологовому етапі (за необхідності) неонатологів та членів самої родини для оптимізації перинатальної допомоги дітям.
СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Абрамченко В.В., Шабалов Н.П. Клиническая перинатология. Петрозаводск: Издательство ИнтелТек, 2004. - 424 с.
2. Акушерство от десяти учителей: Пер. с англ./Под ред. С.Кэмпбелла, К.Лиза. 17-е изд. М.: Медицинское информационное агентство, 2004. 464 с.
3. Аллан П.Л. / Клінічна допплерівська ультрасонографія/ Ред. П.Л. Аллан, пер. з англ. 2-е вид. Львів: Медицина світу, 2007. 376 с.
4. Анастасьева В.Г. Морфофункциональные изменения фетоплацентарно-го комплекса при плацентарной недостаточности. Новосибирск: Здоровье, 1997. 506 с.
5. Арбузова С.Б., Николенко М.И., Глазкова И.В. и др. Опыт проведения пренатальной диагностики хромосомной патологии в І триместре беременности по системе OSCAR / Пренатальная диагностика. 2007. Т. 6. № 2. С. 99-103.
6. Аряєв М.Л. Неонатологія. Київ: АДЕФ-Україна, 2003. 756 с.
7. Бобровицька А.І., Шведова Н.В., Липчанська Г.М. Особливості морфологічних змін у плаценті при народженні дітей від матерів з акушерською, екстрагенітальною та інфекційно-запальною патологією // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2001. № 4. С. 128-131.
8. Босацький Я.В., Воробій В.Д., Николин Л.Б., Вацик М.М. Допоміжні репродуктивні технології роль у лікуванні безплідності. Медичні і соціальні аспекти // Нова медицина. 2005. - № 2. С. 32-33.
9. Венцківський Б.М., Жабіцька Л.А. Нові аспекти патогенезу, лікування та профілактики невиношування вагітності // Здоровье женщины. 2005. № 2(22). С. 10-12.
10.Веропотвелян М.П. Сучасні можливості та підходи до пренатального скринінгу в ранні терміни вагітності // Вісник Асоціації акуш.-гін. України. 2000. № 3(8). С. 3-16.
11.Вдовиченко Ю.П., Романенко Т.Г. Возможности коррекции нарушений в системе мать-плацента-плод у женщин высокого риска с применением препарата Магвит-В6 // Репродуктивное здоровье женщины. - 2005. - № 3(23). - С. 67-68.
12.Вдовиченко Ю.П., Ткаченко А.В. Прогнозування та корекція фетоплацентарної недостатності у вагітних зі звичним не виношуванням в анамнезі // ПАТ. 2002. № 2. С. 78-85.
13.Вихляева Е.М., Супряга О.М. Гестационная артериальная гипертония: клинико-эпидемиологическое исследование // Тер. архив. 1998. № 70(10). С. 29-32.
14.Возіанов О. Ф., Сеймівський Д. А., Бліхар В. Є. Вроджені вади сечових шляхів у дітей. Тернопіль: Укрмедкнига, 2000. 187 c.
15.Володин Н.Н. Показатели смертности и рождаемости в Российской Федерации // Детские инфекции. 2006. № 2. С. 3-5.
16.Воробйова І.І., Сопко Я.О., Писарєва С.П. Особливості функціонального стану ендометрія і кровотоку в судинах матки в жінок з невиношуванням вагітності // Репродуктивное здоровье женщины. 2007. № 4(33). С. 88-91.
17. Гармашева Н.Л., Константинова Н.Н. Введение в перинатальную медицину. М.: Медицина, 1978. 294 с.
18.Глуховец Б.И., Глуховець Н.Г. Патология последа. - Санкт- Петербург: ГРААЛЬ, 2002. - 448 с.
19.Гордієнко І.Ю., Сопко Я.О., Тарапурова О.М., Нікитчина Т.В. Уроджені вади серця плода та хромосомні аномалії: сучасний погляд на проблему // Здоровье женщины. 2005. № 2(22). С. 59-63.
20.Гречанина Е.Я. Плод как пациент: диагностика и лечение // Международный медицинский журнал. 1998. - № 3. С. 16-22.
21.Дахно Ф.В. Бесплодие и вспомогательные репродуктивные технологии // Здоровье женщины. 2002. №2. С. 47-49.
22.Демидов В.Н., Бычков П.А., Логвиненко А.В., Воеводин С.М. Ультразвуковая биометрия / Справочные таблицы и уравнения: Клинические лекции по ультразвуковой диагностике в перинатологии. М., 1990. С. 83-92.
23. Добрянський Д.О. Проблемні аспекти надання медичної допомоги екстремально недоношеним новонародженим з критичною життєздатністю // Здоровье женщины. 2008. № 1 (33). С. 148-153.
24. Довідник з питань репродуктивного здоров’я / під ред. Гойди Н.Г. К.: Вид-во Раєвського, 2004. С. 25-30.
25.Долецкий С. Я., Гельд В. Г. Современные аспекты неонатальной урологии // Вопросы детской урологии. - Таллин, 1991. С. 2425.
26.Евсеенко Д.А., Ещенко Ю.В. Изменения в фетоплацентарном комплексе при острой и хронической внутриутробной гипоксии // Педиатрия. 2002. № 1. С. 5-9.
27. Жук С.И. Проблемы невынашивания беременности после экстракорпорального оплодотворения // Здоровье женщины. 2006. № 2 (26). С. 40-43.
28. Задорожна Т.Д., Гордієнко І.Ю., Сопко Я.О. и соавт. Морфологічні особливості хоріона та плаценти II та III триместрів вагітності при вроджених вадах серця у плода // Здоровье женщины. 2004. № 4(24). С. 62-64.
29.Запорожан В.Н., Аряев Н.Л. Перинатальная педиатрия: достижения и проблемы // Журнал АМН України. 2000. - № 6(2). С. 252-263.
30.Запорожан В.М., Даниленко А.І., Макулькін Р.Ф. Плацентарна недостатність і її вплив на плід // Одеський медичний журнал. 1999. № 4. С. 82-84.
31. Здановский В.М., Витязева И.И. Течение и исход беременностей после лечения бесплодия методами вспомогательной репродукции (МВР) // Пробл. Репрод. 2000. № 3. С.13-18.
32.Здоров’я населення та діяльність галузі охорони здоров’я України в 2001-2005 роках (інформаційно-аналітичний довідник). К.: МОЗ України. 2006. 210 с.
33.Знаменская Т.К., Шевченко Л.И., Розова Е.В. Влияние гипоксии на развитие плода и новорождённого // Перинатология и педиатрия. 2006. № 2 (26). С. 105-108.
34.Зукин В.Д., Берестовой В.Д. Вспомогательные репродуктивные технологии. Внутриматочная инсеминация / Актуальные вопросы акушерства и гинекологии / Под ред. Коханевич Е.В. Москва: Триада Х, 2006. - С.433.
35.Иванюта Л.И., Иванюта С.О. Принципы диагностики и лечения бесплодия у женщин // Вісник асоціації акушерів-гінекологів України. 2001. №5-6. С. 3-7.
36.Інформаційні матеріали МОЗ України для Ради Національної безпеки і оборони України. К.: МОЗ України, 2008. 34 с.
37.Каченюк Ю.А. Плід пацієнт // Медико-соціальні проблеми сім’ї. 2001. Т. 6, № 3. С. 67-68.
38.Каченюк Ю.А. Пренатальна діагностика і корекція патологічного стану плода (клінічні аспекти, можливості і перспективи): Автореф. дис... доктора. мед. наук: КМАПО ім. П.Л.Шупика. - К., 2005. - 32 с.
39.Кіцера Н.І. Медико-генетичне консультування сімей з онкологічною патологією в потомстві: Автореф. дис... кандидата. мед. наук: Укр. наук. гігієн. центр.- К., 1999. - 19 с.
40.Коломнина Е.А. Особенности течения беременности после экстракорпорального оплодотворения // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2002. №1(1). С. 8-11.
41.Кудінова В.В. Прогнозування плацентарної недостатності з ранніх термінів вагітності із застосуванням систем штучного інтелекту // Репрод. здоровье женщины. 2007. № 4 (33). С. 92-94.
42. Кулавский В.А., Певцова А.А. Оценка состояния кровотока в артерии пуповины у беременных группы высокого риска // Ультразвук. диагност. 1997. № 3. С. 45-47.
43. Кулаков В.И., Леонов Б.В. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия. М.: МИА, 2002. 782 с.
44.Лакатош В.П., Жегулович Ю.В., Костенко О.Ю. и др. Методические подходы в пренатальной диагностике врождённых пороков развития и хромосомной патологии в первом и втором триместре беременности // Здоровье женщины. 2006. № 2 (26). С. 83-89.
45. Лук’янова І.С., Янюта С.М., Присяжнюк В.П. Значення комплексного допплерометричного вивчення матковоплодовоплацентарного кровообігу для оцінки стану плода // Здоровье женщины. 2005. № 4 (24). С. 59-61.
46. Макарчик О.М., Бойчук О.Г. Імунологічні аспекти недоношування вагітності у жінок з неплідністю, лікованих за допомогою сучасних репродуктивних технологій // Репродуктивное здоровье женщины. 2005. - № 4(24). С. 70-71.
47.Мансон Ф., Ділон К. Обстеження плода у першому триместрі вагітності // Перинатологія і педіатрія. 2006. № 3 (27). С. 65-80.
48.Маркін Л.Б., Шатилович К.Л., Надоршина Н.Е. Допплерометрія в акушерстві: гемодинамічні особливості функціональної системи мати-плацента-плід // Репрод. здоровье женщины. 2007. № 1 (30). С. 36-39.
49.Маркін Л.Б., Шахова О.В. Ультразвукове дослідження пуповини // Репрод. здоровье женщины. 2007. № 4 (33). С. 60-64.
50.Медведев М.В. Пренатальная диагностика на рубеже тысячелетий // Пренатальная диагностика. 2002. - № 1(4). С. 4.
51.Могилёвкина И.А., Орда А.Н., Карасёва Е.В. Исследование факторов, определяющих перинатальную смертность в Украине // Перинатология и педиатрия. 2006 № 2 (26). С. 13-17.
52. Мозгова О.М. Фактори ризику, діагностика і попередження загрози невиношування вагітності у жінок після екстракорпорального запліднення: Автореф. дис... кандидата. мед. наук: Нац. мед. ун-т ім. О.О.Богомольця. - К., 2005. - 20 с.
53.Наказ МОЗ України №503 від 28.12.2002 р. «Про удосконалення амбулаторної акушерсько-гінекологічної допомоги в Україні».
54. Наказ МОЗ України №641/84 від 31.12.2003 р. «Про удосконалення медико-генетичної допомоги в Україні».
55. Овсянникова Т.В., Сидорова И.С., Данилова О.С. Современный взгляд на иммунологические аспекты невынашивания беременности // Гинекология. 2004. №6. С. 73-76.
56.Опітц Л. Щодо статистики в перинатології / Lucas Opitz // Здоровье женщины. 2008. № 1 (33). С. 155-161.
57. Остапенко О.І. Медико-соціальний портрет жінок, які відмовилися від своїх новонароджених // Репродуктивное здоровье женщины. 2007. № 4 (33). С. 212-215.
58. Павлишин Г.А., Гнатюк М.С. Гістоморфологічна характеристика фетоплацентарної недостатності при перинатальній патології // Здоровье женщины. 2008. № 2(34). С. 121-126.
59. Панина О.Б., Сичинава Л.Г., Клименко П.А. Особенности гемодинамики в системе мать-плацента-плод в ранние сроки беременности // Акушерство и гинекология. 2003. № 2. С. 14-18.
60. Педан В.Б., Шунько Є.Є., Суліма О.Г. Проблемні питання організації та забезпечення медичної допомоги новонародженим: Матеріали І з’їзду неонатологів України, Одеса. 2007. С. 87-92.
61. Полищук И.А. Беременность и роды у женщин с преэклампсией при предыдущей гестации // Репродуктивное здоровье женщины. 2005. № 3(23). С. 69-71.
62.Постанова Верховної Ради України № 789-XII, 27.02.1991 р. «Про ратифікацію Конвенції про права дитини» / Відомості Верховної Ради (ВВР) 1991, N 13, ст.145.
63.Радзинский В.Е., Миланов А.П., Оразмудов А.А. и др. Патогенез ранней недостаточности формирующегося плацентарного ложа // Рос.вестн.акушера-гинеколога. 2002. № 3. С. 8-10.
64.Радзинский В.Е., Смалько П.Я. Биохимия плацентарной недостаточности: Монография. М.: РУДН, 2002. 165 с.
65. Рахимова З.К., Каримова Д.Ф., Алиев З.Ш., Мирходжаев С.А. Современный подход к профилактике и лечению фетоплацентарной недостаточности при артериальной гипотензии у беременных // Репрод. здоровье женщины. 2007. № 4 (33). С. 39-41.
66.Резніченко Ю.Г., Бесарабов Ю.М. Патогенетичні та клінічні аспекти хронічної плацентарної недостатності, профілактика і лікування // Запорізький мед. журн. 2000. № 3. С. 30-34.
67.Рингач Н.О., Моісеєнко Р.О. Стан реалізації «Цілей розвитку тисячоліття: Україна» щодо зменшення дитячої смертності // Здоровье женщины. № 1 (29). 2007. С. 235-239.
68.Сидельникова В.М., Леонов Б.В., Ходжаева З.С., Стрельченко М.Б. Особенности гестационного процесса после ЭКО+ПЭ // Проблемы беременности. 2000. - № 2. С. 26-27.
69.Сківка Л.М. Імунологія репродукції: курс лекцій. - К.: Логос, 2004. - 145 с.
70.Слабкий Г.О., Жилка Н.Я. Аналіз стану охорони репродуктивного здоров’я в Україні // Здоровье женщины. 2008. № 2(34). С. 18-21.
71.Сопко Н.Л., Бурлака О.В., Задорожна Т.Д. та ін. Ультразвукові та морфологічні ознаки фетоплацентарної недостатності при звичному невиношуванні вагітності // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 1998. № 5. С.62-64.
72.Стан здоров’я дітей (0-17 років включно) та надання їм медичної допомоги у закладах охорони здоров’я, що перебувають у сфері управління МОЗ України: Аналітично-статистичний довідник за 2007 рік. К.: Центр мед. статистики МОЗ України, 2008. 178 с.
73.Стрижаков А.Н., Бунин А.Т., Медведев М.В., Григорян Г.А. Информативность допплерометрии в прогнозировании возникновения гестозов и задержки развития плода // Акуш. и гинекол. 1990. № 7. С. 12-15.
74.Стрижаков А.Н., Михайленко Е.Т., Бунин А.Т., Медведев М.В. Задержка развития плода: Монография. К.: Здоров’я, 1988. 184 с.
75.Судома І.О. Патогенетичні варіанти порушень фертильності та методи лікування безплідності у хворих на аденоміоз та зовнішньо-внутрішній ендометріоз: автореф. дисд-ра мед. наук. К., 2006. 36 с.
76.Судома И.А., Задорожная Т.Д., Берестовой О.А. Эндометриальные натуральные киллеры у пациенток с неудачами имплантации в циклах экстракорпорального оплодотворения // Здоровье женщины. - 2004. - №1 (17). - С. 82-86.
77.Судома И.А., Мозговая Е.М. Иммунологические особенности беременностей после экстракорпорального оплодотворения // Репродуктивное здоровье женщины. - 2005. - № 3(23). - С. 69-70.
78.Судома І.О., Чернишов В.П. Зв’язок стану периферичного імунітету у пацієнток з безпліддям із результативністю програм екстракорпорального запліднення та місце імунокоригуючої терапії в комплексі засобів покращення результативності лікування // Клінічна Фармація. - 2005. - Т. 9. - № 3. - С. 15-20.
79.Титченко Л.И., Артамонова Е.А. Комплексная ультразвуковая оценка состояния плода у беременных группы высокого риска перинатальной патологии // Ультразв. діагност. в акуш., гинекол. и пед. 1992. № 1. С. 36-40.
80. Фоменко Н.М. Природжена спадково детермінована патологія у населення Прикарпатського регіону: клініко-генетичні характеристики, профілактика: Автореф. дис... кандидата. мед. Наук / Ін-т гігієни та мед. екології ім. О.М.Марзеєва. - К., 2002. - 20 с.
81.Форостяная Е.В. Профилактика акушерских и перинатальных осложнений у женщин с плацентарной недостаточностью при предыдущей гестации // Репродуктивное здоровье. 2005. № 3(23). С. 83-85.
82.Хаща И.И. Профилактика фетоплацентарной недостаточности и первичной гипогалактии у юных первородящих // Репродуктивное здоровье женщины. - 2005. - № 1(21). С. 42-44.
83.Ціборовський О.М. Становлення системи охорони материнства і дитинства в Україні // Здоровье женщины. 2008. №2(34). С. 22-27.
84. Цирельников Н.И. Гистофизиология плаценты человека: Монография. Новосибирск: Наука. 1980. 184 с.
85.Основы репродуктивной медицины: Практическое руководство / Под ред. проф. Чайки В.К. Донецк: ООО «Альматео», 2001. 608 с.
86.Чернишов В.П., Мозгова О.М. Імунологічні предиктори невиношування вагітності після екстракорпорального запліднення // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2005. - № 3. С. 101-105.
87.Чистякова Г.Н., Газиева И.А. К вопросу о поиске иммунологических критериев развития гестоза (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2006. № 2. 75-78.
88.Шмагель К.В., Черешнев В.А. Иммунитет беременной женщины. - М.: Медицинская книга, 2003. - 225 с.
89.Шунько Є.Є., Яблонь О.С. Дослідження зв’язку між особливостями перебігу перинатального періоду та подальшою долею дітей з дуже низькою масою тіла під час народження // Реп род. здоровье женщины. 2007. № 4(33). С. 208-211.
90.Щорічна доповідь про стан здоров’я населення України та санітарно-епідеміологічну ситуацію (2007 р.). К., 2008. 282 с.
91.Энкин М., Кейрс М., Нейлсон Д., Краутер К., Дьюли Л., Ходнет Э., Хофмейер Дж.. Руководство по эффективной помощи при беременности и рождении ребенка. Пер. с англ. под ред. А.В.Михайлова, С.-Петербург: Изд-во "Петрополис", 2003. 480 с.
92. Энкин М., Кейрс М., Ренфью М., Нейлсон Дж. Оценка степени риска // Здоровье женщины. 2008. № 2(34). С. 224-226.
93. Энкин М., Кейрс М., Ренфью М., Нейлсон Дж. Скрининг врождённых пороков развития плода // Здоровье женщины. 2008. № 2(34). С. 226-229.
94. Юзько О.М., Жилка Н.Я., Руденко Н.Г. та ін. Допоміжні репродуктивні технології в Україні / Жіночий лікар. 2007. № 3 (11). С. 8-12.
95.Якобисяк М. Імунологія. Пер. з польської. Під ред. Чоп’як В.В. Вінниця: «Нова книга», 2004. - 660 с.
96.Янюта С.М. Комплексна ультразвукова оцінка стану плода у вагітних із затримкою їх розвитку // Буков. мед. вісн. 2001. № 2-3. С. 218-219.
97. Aardema M.W., Oosterhof H., Timmer A. et al. Uterine artery Doppler flow and uteroplacental vascular pathology in normal pregnancies and pregnancies complicated by pre-eclampsia and small for gestational age fetuses // Placenta. 2001. № 22(5). P. 405-411.
98.Aarli A., Kristoffersen E.K., Jensen T.S. et al. Suppressive effect on lymphoproliferation in vitro by soluble annexin II released from isolated placental membranes // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. Vol. 38. P. 313-319.
99.ACOG Practice Bulletin. Screening for Fetal Chromosomal Abnormalities. № 77. January 2007.
100. Agarwal R., Loganath A., Roy A.C. et al. Effect of T-helper 1 cytokines on secretion of T-helper 2 cytokines by term trophoblast cells in culture // Gynecol. Endocrinol. 2000. Vol. 14. P. 305-310.
101. Alfirevic Z., Neilson J.P. Doppler ultrasonography in high risk pregnancies: systematic review with meta-analysis // Am. J. Obstet. Gynecol. 1995. № 172 (5). Р. 1379-1387.
102. Allavena P., Paganin C., Martin-Padura I. et al. Molecules and structures involved in the adhesion of natural killer cells to vascular endothelium // Journal o