ПРОГНОЗУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКА ВЕРТИКАЛЬНОЇ (ПЕРИНАТАЛЬНОЇ) ТРАНСМІСІЇ ВІРУСУ ГЕПАТИТУ С : Прогнозирование и профилактика вертикальной (ПЕРИНАТАЛЬНОЙ) ТРАНСМИССИИ ВИРУСА ГЕПАТИТА С

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ імені П. Л. ШУПИКА

На правах рукопису

АРЕНДАР ОЛЕНА АНАТОЛІЇВНА

УДК:618.3-06-084: 616.32002

ПРОГНОЗУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКА ВЕРТИКАЛЬНОЇ (ПЕРИНАТАЛЬНОЇ) ТРАНСМІСІЇ ВІРУСУ ГЕПАТИТУ С

14.01.01 акушерство і гінекологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
Камінський В’ячеслав Володимирович доктор медичних наук, професор

Київ 2009

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

4

ВСТУП .

5

РОЗДІЛ 1
СУЧАСНИЙ СТАН ПРОБЛЕМИ ПЕРЕБІГУ ВАГІТНОСТІ ТА ПОЛОГІВ У ЖІНОК З HCV-ІНФЕКЦІЄЮ. ПЕРИН АТАЛЬНА ПЕРЕДАЧА ВІРУСНОГО ГЕПАТИТУ С (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)

12

1.1. Актуальні аспекти етіології, епідеміології, патогенезу
і діагностики вірусного гепатиту С..

13

1.2. Особливості клінічного перебігу захворювання, акушерські ускладнення у вагітних з гепатитом С. Роль фізіологічних змін гепатобіліарної системи в патогенезі хвороби

20

1.3. Характеристика фетоплацентарного комплексу при фізіологічному перебігу вагітності та у вагітних із HCV-інфекцією

23

1.4. Імунопатологічні механізми в патогенезі хронічного
вірусного гепатиту С у вагітних. Функціональна характеристика
і патогенетична роль ліпополісахарид-зв’язуючого білка при хронічному гепатиті С

30

1.5. Шляхи і механізм передачі вірусного гепатиту С від
матері до дитини та можливості профілактики перинатальної трансмісії HCV

39

РОЗДІЛ 2
МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

44

2.1. Клінічна характеристика обстежених вагітних

48

2.2. Клініко-лабораторні методи дослідження

52

2.3. Метод експрес діагностики вагітних на вірусний гепатит С «СITO TEST HCV» на основі імунохроматографічного аналізу..

54

2.4. Допоміжні методи дослідження

55

РОЗДІЛ 3
Особливості перебігу вагітності, пологів, післяпологового періоду у жінок обстежених клінічних груп. ПРОГНОСТИЧНІ ФАКТОРИ РИЗИКУ ВЕРТИКАЛЬНОЇ ТРАНСМІСІЇ ВІРУСУ ГЕПАТИТУ С

59

Розділ 4
Характеристика клініко-біохімічних показників вагітних з хронічним гепатитом С і вагітних з коінфекцією хронічний гепатит С+віл

81

РОЗДІЛ 5
особливості обміну гормонів ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОГО КОМПЛЕКСУ У ВАГІТНИХ З hCV-ІНФЕКЦІЄЮ ТА ВАГІТНИХ З КОІНФЕКЦІЄЮ HCV+hiv

89

Розділ 6
Оцінка імунологічних показників вагітних з хронічним гепатитом С і вагітних з коінфекцією хронічний гепатит С+віл. вміст ліпополісахарид-зв’язуючого білка у вагітних обстежених клінічних груп

96

РОЗДІЛ 7
Клінічна ЕФЕКТИВНість ЗАСТОСУВАННЯ ФЛАВОЗИДУ ТА Симбітеру В КОМПЛЕКСНІЙ ТЕРАПІЇ ХРОНІЧНОГО ГЕПАТИТУ С У ВАГІТНИХ

106

РОЗДІЛ 8
ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ

120

ВИСНОВКИ...

143

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ...

146

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ..

148

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АлАТ аланін амінотрансфераза
АсАТ аспартат амінотрансфераз
ВІЛ вірус імунодефіциту людини
ВООЗ Всесвітня організація охорони здоров’я людини
ГС гепатит С
ЗРП затримка росту плода
ЗПСШ захворювання, що передаються статевим шляхом
ІФА імуноферментний аналіз
ІРІ імунорегуляторний індекс
ЕІ ефекторний індекс
МПТВ материнсько-плодова трансмісія вірусу
ПЛР полімеразна ланцюгова реакція
HCV вірус гепатиту С
HIV вірус імунодефіциту людини
LBP ліпополісахарид-зв’язуючий білок
ПЛ плацентарний лактоген
СІН споживачи ін’єкційних наркотиків
Тs теофілінчутливі лімфоцити
Тh теофілінрезистентні лімфоцити
ФА фагоцитарна активність
ФЧ фагоцитарне число
ХГС хронічний гепатит С
ЦІК циркулюючі імунні комплекси

ВСТУП

Актуальність теми. Зниження перинатальної і дитячої захворюваності та смертності є одним із пріоритетних проблем сучасного суспільства, які покладені в основу стратегії для всіх країн Європейського регіону ВООЗ: «Здоров’я-21: Основи політики досягнення здоров’я в Європейському регіоні ВООЗ», де міститься 21 задача на ХХІ століття. Задачею №3 цієї політики є здоровий початок життя, де передбачено забезпечення всіма державами регіону поліпшення доступу населення до служб репродуктивного здоров’я, служб допологової, перинатальної та педіатричної допомоги [43].
HCV-інфекція є однією з найактуальніших проблем охорони здоров’я у зв’язку з значним її поширенням у популяції, високою частотою формування цирозу печінки і гепатоцелюлярної карциноми [89, 175, 249]. За даними різних авторів, кількість осіб, інфікованих вірусом гепатиту С становить від 200 млн до 1 млрд людей на Землі, з яких не менш ніж в 350млн відзначаються ознаки хронічного ураження печінки. Гепатит С щорічно забирає 10 млн життів. І це все при тому, що за такий же проміжок часу реєструється більше 1 млн нових випадків HCV-інфекції, що відповідає рівню епідемії. Реалії сьогодення такі, що кількість людей, які померли від вірусного гепатиту С значно більша, ніж від ВІЛ-інфекції, і це при тому, що число HCV інфікованих як мінімум в 3 рази більше ніж ВІЛ-інфікованих [89, 92].
Вірус гепатиту С є причиною 20% усіх випадків гострого гепатиту, а хронічна HCV-інфекція відповідальна за розвиток 70% випадків хронічного гепатиту. Останні десятиріччя характеризуються ростом числа інфікованих і хворих на вірусні захворювання печінки, особливо серед осіб молодого віку. Це веде до збільшення числа вагітних і породіль серед жінок, що страждають на вірусні захворювання печінки [123, 138, 139, 165, 227, 248, 256, 263]. Відсоток HCV-позитивних вагітних серед усіх вагітних жінок, відповідно до різних досліджень, варіює надзвичайно широко від 0,6% 95,4% (середнє 10,3%).
Частота передачі HCV від матері дитині відіграє вирішальну роль у прогнозуванні поширеності HCV інфекції в наступних генераціях, бо перинатальна передача HCV призводить до хронічного ураження печінки (хронічного гепатиту, цирозу печінки, цирозу-раку печінки) з довготривалою, часто пожиттєвою персистенцією HCV. Частота вертикальної трансмісії, що вказується в літературних джерелах, варіює від 0% до 35,3% серед дітей, народжених анти-HCV позитивними жінками, зважений рівень вертикальної трансмісії HCV від матері дитині у анти-HCV-позитивних жінок складає від 1,0%до 5,0% [235, 236, 239, 257, 259, 262].
Однак механізми перинатальної передачі HCV недостатньо вивчені. Вважається, що основним шляхом перинатальної передачі є інтранатальний, але фактичне співвідношення антенатальних та інтранатальних заражень у конкретних епідеміологічних умовах України досі залишаються невідомими, хоча використання сучасних технологій дозволяють вирішити це питання. На сьогоднішній день нові діагностичні можливості, впровадження високочутливих методик виявлення серологічних маркерів HCV дозволяють оцінювати вірусне навантаження у вагітних, його вплив на перебіг вагітності та пологів, особливості функціонування імунної системи у вагітних із даною патологією, що дозволяє прогнозувати розвиток захворювання.
Вивчення впливу HCV-інфекції на перебіг вагітності та пологів, стан плода є предметом багатьох досліджень, проте залишаються недостатньо розробленими і дослідженими фактори, що впливають на те, відбудеться, чи не відбудеться інфікування дитини (материнські вірусні титри, спосіб розродження, грудне вигодовування, ВІЛ-коінфекція, наркоманія, паління), які потребують подальшого з’ясування. Якщо ними можна буде керувати, це стане новим напрямком діяльності лікарів акушерів-гінекологів з метою мінімізувати імовірність вертикальної передачі вірусу. Необхідно визначити стратегію переривання передачі HCV від матері новонародженій дитині. Подібним чином, досить невизначеною залишається оцінка грудного вигодовування. Титр вірусу в організмі жінки може служити як інформативний фактор ризику, але для того, щоб титр материнського вірусу можна було використовувати як прогностичний фактор вертикальної трансмісії HCV, час проведення цього аналізу повинний бути чітко стандартизованим по відношенню до термінів пологів. Вимагає уваги проблема скринінгу на гепатит С вагітних, розробка способів специфічної профілактики перинатального інфікування, вимагає подальшого вивчення можливості антивірусної терапії під час вагітності. Саме невирішеність цих найважливіших аспектів проблеми і визначає актуальність нашого дослідження.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Обраний напрямок дослідження відповідає основним напрямкам державних програм: Національній Програмі «Репродуктивне здоров’я 20012005» (Указ Президента України від 26 березня 2001 року №203/2001); галузевій програмі «Профілактика передачі ВІЛ від матері до дитини на 20012003 роки» (Наказ МОЗ України від 07.12.01 №488); Наказу МОЗ України від 15.12.2003 №582 «Про затвердження клінічних протоколів з акушерства та гінекології»; Національній програмі «Діти України» та «Концепції безпечного материнства» (Розпорядження Кабінету Міністрів України від 29.03.02 №161-Р.) та є фрагментом наукової тематики кафедри акушерства, гінекології та репродуктології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ України «Особливості перебігу вагітності, пологів та післяпологового періоду, прогнозування та профілактика ускладнень у вагітних з інфекціями, що передаються статевим шляхом», №державної реєстрації 0101U004096.
Мета і задачі дослідження. Зниження частоти акушерських і перинатальних ускладнень у вагітних з хронічною HCV-інфекцією та попередження материнсько-плодової передачі HCV на підставі вивчення клінічного перебігу вагітності, пологів, стану плода і новонародженого, функціонального стану фетоплацентарного комплексу, біохімічних особливостей, імунного статусу та розробка методу прогнозування та профілактики вертикальної трансмісії вірусу гепатиту С.
У відповідності до мети поставлені задачі:
1. Провести ретроспективний аналіз особливостей перебігу вагітності, пологів, післяпологового періоду, стану плода і новонародженого у HCV-інфікованих жінок у сучасних умовах.
2. Встановити фактори ризику вертикальної трансмісії вірусу гепатиту С (спосіб розродження, грудне вигодовування, коінфекція з ВІЛ, рівень віремії, наркоманія, паління).
3. Дослідити можливості застосування та діагностичну достовірність експрес-тесту «CITO TEST HCV» для діагностики вірусного гепатиту С у вагітних жінок.
4. Вивчити функціональні зміни фетоплацентарного комплексу вагітних жінок з хронічною НСV-інфекцією.
5. Проаналізувати фактори та механізми неспецифічного та специфічного імунного протиінфекційного захисту у вагітних із хронічним вірусним гепатитом С.
6. Вивчити вміст ліпополісахарид-зв’язуючого білка у вагітних з хронічним гепатитом С та виявити взаємозв’язок між вмістом ліпополісахарид-зв’язуючого білка та імунними показниками в патогенезі хронічного гепатиту С у обстежених жінок.
7. Патогенетично обґрунтувати, розробити та впровадити у клінічну практику спосіб попередження вертикальної передачі HCV від матері до дитини шляхом використання флавозиду і «Симбітеру концентрованого» та вивчити клінічну ефективність даного способу.
Об’єкт дослідження: вертикальна трансмісія вірусу гепатиту С у вагітних які хворіють на вірусний гепатит С.
Предмет дослідження: HCV-інфекція у вагітних, ускладнення перебігу вагітності та пологів у HCV-інфікованих, ускладнення перебігу вагітності та пологів у HCV-інфікованих, біохімічні параметри, гормональний профіль фетоплацентарної системи, імунологічний гомеостаз, профілактика вертикальної трансмісії HCV-інфекції від матері до дитини.
Методи дослідження: клінічні, біохімічні, гормональні, імунологічні, інструментальні, статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів.
Проаналізовано особливості перебігу вагітності, пологів і післяпологового періоду у вагітних з хронічною HCV-інфекцією та у вагітних з коінфекцією HCV+HIV.
Доведена прогностична цінність визначення факторів ризику вертикальної передачі вірусу гепатиту С (рівень віремії HCV у вагітної, коінфекції з ВІЛ, вживання ін’єкційних наркотиків, паління, спосіб розродження) для прогнозування материнсько-плодової передачі вірусу гепатиту С.
Успішно апробований спосіб діагностики вірусного гепатиту С за допомогою експрес-тесту «CITO TEST HCV» (США), доведена його висока чутливість, специфічність та точність.
Отримані нові дані про функціональний стан фетоплацентарного комплексу та особливості імунологічного гомеостазу у вагітних з хронічною HCV-інфекцією.
Вперше доведено високу частоту дисбактеріозу кишківника у вагітних із хронічною HCV-інфекцією.
Науково обґрунтовано і розроблено патогенетичну схему раціонального ведення вагітності та пологів, а також комплекс лікувально-профілактичних заходів із застосуванням флавозиду та симбітеру спрямованих на корекцію виявлених порушень, проаналізовано їх клінічну ефективність та оцінено дію на біохімічні та імунологічні показники.

Практичне значення одержаних результатів.
Запропонований та апробований спосіб використання флавозиду та симбітеру у комплексному лікуванні вагітних інфікованих вірусом гепатиту С призводить до зменшення рівня віремії, нормалізації імунологічних показників та зменшення ступеня дисбактеріозу кишківника, що в свою чергу призводить до зниження материнсько-плодової передачі вірусу HCV. Наявність факторів ризику вертикальної передачі HCV у вагітних дозволяє визначити контингент новонароджених для обстеження на РНК HCV, що не тільки покращує ефективність специфічної діагностики, але і дозволить більш раціонально використовувати діагностичні тест-системи. У ході проведення досліджень в акушерському стаціонарі впроваджено методику проведення експрес-діагностики анти-HCV за допомогою експрес-тесту «CITO TEST HCV» (США) та доведена його висока чутливість, специфічність та достовірність.
Розроблена тактика лікування використовується в інфекційному акушерському відділенні Київського міського центру репродуктивної та перинатальної медицини, обсерваційних відділеннях пологових будинків м.Києва, родопомічних установах Київської, Чернівецької, Хмельницької областей.
Особистий внесок здобувача.
Дисертант створила методологічну основу роботи, адекватну меті та завданням дисертації. Автором персонально проаналізована наукова література з вивченої проблеми, проведено глибокий інформаційний пошук. Розроблено реєстраційну карту HCV-інфікованої вагітної, роділлі та народженої нею дитини. Самостійно провела клінічне та акушерське обстеження вагітних, роділь та породіль. Автор приймала участь у веденні пологів, післяпологового періоду породіль, в операціях кесарського розтину. Автор розробила та втілила в практику метод лікування жінок з хронічною HCV-інфекцією.
Особисто дисертантом проведено статистична обробка отриманих результатів, аналіз і узагальнення їх, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки та практичні рекомендації, забезпечено їх впровадження в медичну практику та відображення в опублікованих працях.
Апробація результатів дисертації.
Матеріали досліджень доповідались та обговорювались на конгресах та конференціях:
Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання сучасного акушерства» (Тернопіль, 2004), на засіданні пленуму акушерів-гінекологів в Україні (Львів, 2005), Міжнародній школі-семінарі «Досягнення та перспективи медицини» (Київ, 2006), ХII з’їзді акушерів-гінекологів України з міжнародною участю «Репродуктивне здоров’я у ХХI столітті» (Донецьк, 2006), Міжнародній науково-практичній конференції «Здоровий розвиток-заради майбутніх поколінь. Сучасний погляд на питання контрацепції та вагінальних інфекцій» (Київ, 2008), конференції молодих вчених НМАПО ім. П. Л. Шупика МОЗ України (20052008).
Теоретичні положення роботи використовуються в навчальному процесі читання лекцій на кафедрі акушерства, гінекології та репродуктології Національної медичної академії післядипломної освіти ім.П. Л. Шупика МОЗ України.
Публікації.
За темою дисертації опубліковано 4 роботи у фахових журналах.
Обсяг та структура дисертації.
Дисертація викладена на 147 сторінках машинописного тексту. Вона складається з вступу, огляду літератури, розділу матеріалу та методів досліджень, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, списку використаних джерел, що містить 132 вітчизняних (українсько- і російськомовних) та 136 іноземних авторів. Дисертація ілюстрована 25 таблицями та 13 рисунками.

Висновки

У дисертації наведено теоретичне обґрунтування та запропоновано нове вирішення наукової задачі зниження частоти акушерських і перинатальних ускладнень у вагітних з хронічною HCV-інфекцією та попередження вертикальної трансмісії HCV.
1.У HCV-інфікованих вагітних перебіг вагітності супроводжується високою частотою ускладнень, серед яких переважають: анемія вагітних 55,3%, загроза переривання вагітності у 40,4%, плацентарна недостатність у 23,4% випадків, що має клінічні прояви у формуванні затримки росту та гіпотрофії плода. Коінфекція HCV+HIV значно погіршує перебіг вагітності і призводить до ще більш вираженої частоти ускладнень: анемія зустрічається у 64,8% вагітних, загроза переривання у 51,9%, плацентарна недостатність та синдром дистресу плода у 31,5%.
Серед патології пологів у роділь з HCV-інфекцією найбільш характерними є: несвоєчасне відходження навколоплідних вод: раннє у 36,2% та передчасне у 19,2%, що призводить до збільшення тривалості безводного проміжку, загальної тривалості пологів, збільшення часу контакту плода із кров’ю та пологовими шляхами матері, та, як наслідок, до значного підвищення ризику інтранатальної трансмісії HCV-інфекції від матері до дитини.
2.Прогностичне значення вертикальної передачі HCV мають наступні фактори ризику: паління (χ2=4,93, df=1, n<0,01), коінфекція HCV+HIV (χ2=4,01, df=1, n<0,01), спосіб розродження (χ2=8,26, df=1, n<0,01), висока віремія (χ2=16,19, df=1, n<0,001), споживання ін’єкційних наркотичних речовин (χ2=22,60, df=1, n<0,001). Грудне вигодовування не є фактором ризику передачі HCV (χ2=0,63, df=1, n>0,05).
3.Доведена доцільність використання імунохроматографічного «Сito test HCV» (США) для діагностики вірусного гепатиту С, який є якісним, високочутливим, специфічним і точним експрес-тестом виявлення антитіл-HCV.
4.У вагітних інфікованих вірусом гепатиту С спостерігається зменшення концентрації у сироватці крові плацентарного лактогену, естріолу, прогестерону та кортизолу при одночасному незначному підвищенні рівня естрадіолу у ІІ та ІІІ триместрі вагітності. У жінок із коінфекцією НCV+HIV ці показники більш виражені і проявляються у більш ранні терміни гестації.
5.Аналіз стану показників клітинного і гуморального імунітету у вагітних із хронічною HCV-інфекцією свідчать про депресію клітинної ланки, що проявляється Т-лімфоцитопенією, зниженням CD3+, CD4+ та CD8+-лімфоцитів при нормальному ІРІ, підвищенням концентрації CD22+, CD16+-лімфоцитів, гіперпродукцією ЦІК, збільшенням СD25+-клітин та пригніченням активності фагоцитозу незалежно від вираженості клінічних проявів.
6.У вагітних інфікованих вірусним гепатитом С відзначається значне підвищення рівня ліпополісахарид- зв’язуючого білка (LBP). Дослідження вмісту цього маркеру поряд з імунними показниками в динаміці може служити додатковим критерієм ефективності комплексного етіопатогенетичного лікування.
7.Запропонований комплекс лікувально-профілактичних заходів сприяє більш повному відновленню імунних показників і зниженню активності запального процесу в організмі навіть при мінімальних клініко-біохімічних проявах захворювання, допомагає нормалізації видового складу кишкової мікрофлори і дозволяє знизити частоту ускладнень перебігу вагітності і пологів, раннього та пізнього післяпологового періодів, і основне знизити частоту вертикальної передачі вірусу гепатиту С від матері до дитини.
Частота передачі HCV у групі вагітних з хронічною HCV-інфекцією складала 7,0%, а у групі вагітних з коінфекцією HCV+HIV 20,4%, яка завдяки впровадженню комплексних профілактичних заходів знизилась у 1,8 рази у групі вагітних із хронічною HCV-інфекцією, та у 2,4 рази у групі вагітних із коінфекцією HCV+HIV.

Практичні рекомендації

Результати дослідження дають можливість виділяти фактори, які приводять до несприятливого закінчення вагітності, як для матері, так і для плода і запропонувати тактику ведення вагітності у жінок з хронічною HCV-інфекцією.
1.Всі вагітні обов’язково мають бути обстежені на анти-HCV з використання експрес-тесту «Сito test HCV» (США) для діагностики вірусного гепатиту С. При позитивному результаті тесту необхідно визначати наявність в крові RNA HCV методом якісної та кількісної ПЛР.
2.HCV-інфіковані вагітні повинні одночасно спостерігатися акушером-гінекологом та інфекціоністом не рідше, ніж один раз на триместр (до 12 тижнів вагітності, у 2224 тижні, у 3436 тижні).
3.Обов’язкове обстеження включає: визначення функціональних печінкових проб (рівень білірубіну, активність АЛТ, АСТ, лужної фосфатази).
4.Визначення концентрації плацентарного лактогену, прогестерону, естріолу, естрадіолу та кортизолу в 2224, 3234 тижня вагітності у вагітних з хронічною HCV для своєчасної діагностики функціонального стану фетоплацентарного комплексу і внутрішньоутробного стану плода.
5.Для діагностики стану запального процесу при хронічній HCV-інфекції та ефективності лікування рекомендується використовувати показники імунограми (CD3+, CD16+, CD25+, ЦІК, фагоцитарний індекс та фагоцитарне число) і вміст ліпополісахарид-зв’язуючого білку .
6.Призначення флавозиду та симбітеру в терміні 3238 тижнів вагітності впродовж 34 тижнів за такою схемою: 13 день по 5 мл 2 рази в день, з 4 дня по 8 мл 2 рази на день, симбітер по 1 флакону на день. В разі загострення хронічного гепатиту С доцільно призначати запропоновану схему лікування в такому терміні вагітності в якому діагностовано загострення HCV-інфекції.
7.Своєчасна госпіталізація HCV-інфікованих вагітних та раціональне розродження через природні пологові шляхи або планове розродження шляхом елективного кесарського розтину на 3738 тижнях вагітності до початку пологової діяльності та розриву навколоплідного міхура, запобігання тривалому безводному проміжку.
8.Дітей, що народилися від HCV інфікованих жінок необхідно обстежувати на наявність у сироватці крові вірусної RNA HCV у перші 2448 години життя з повтором RNA HCV у 6, 12 та 18 місяці, щоб виставити заключний діагноз.
Таким чином, впровадження даних рекомендацій у жіночі консультації та акушерські стаціонари дозволять покращити діагностику стану запального процесу при хронічній HCV, зменшити кількість ускладнень під час вагітності та пологів, перинатальну захворюваність і смертність, попередити перинатальну передачу HCV

Список литературы

Висновки

У дисертації наведено теоретичне обґрунтування та запропоновано нове вирішення наукової задачі зниження частоти акушерських і перинатальних ускладнень у вагітних з хронічною HCV-інфекцією та попередження вертикальної трансмісії HCV.
1.У HCV-інфікованих вагітних перебіг вагітності супроводжується високою частотою ускладнень, серед яких переважають: анемія вагітних 55,3%, загроза переривання вагітності у 40,4%, плацентарна недостатність у 23,4% випадків, що має клінічні прояви у формуванні затримки росту та гіпотрофії плода. Коінфекція HCV+HIV значно погіршує перебіг вагітності і призводить до ще більш вираженої частоти ускладнень: анемія зустрічається у 64,8% вагітних, загроза переривання у 51,9%, плацентарна недостатність та синдром дистресу плода у 31,5%.
Серед патології пологів у роділь з HCV-інфекцією найбільш характерними є: несвоєчасне відходження навколоплідних вод: раннє у 36,2% та передчасне у 19,2%, що призводить до збільшення тривалості безводного проміжку, загальної тривалості пологів, збільшення часу контакту плода із кров’ю та пологовими шляхами матері, та, як наслідок, до значного підвищення ризику інтранатальної трансмісії HCV-інфекції від матері до дитини.
2.Прогностичне значення вертикальної передачі HCV мають наступні фактори ризику: паління (χ2=4,93, df=1, n<0,01), коінфекція HCV+HIV (χ2=4,01, df=1, n<0,01), спосіб розродження (χ2=8,26, df=1, n<0,01), висока віремія (χ2=16,19, df=1, n<0,001), споживання ін’єкційних наркотичних речовин (χ2=22,60, df=1, n<0,001). Грудне вигодовування не є фактором ризику передачі HCV (χ2=0,63, df=1, n>0,05).
3.Доведена доцільність використання імунохроматографічного «Сito test HCV» (США) для діагностики вірусного гепатиту С, який є якісним, високочутливим, специфічним і точним експрес-тестом виявлення антитіл-HCV.
4.У вагітних інфікованих вірусом гепатиту С спостерігається зменшення концентрації у сироватці крові плацентарного лактогену, естріолу, прогестерону та кортизолу при одночасному незначному підвищенні рівня естрадіолу у ІІ та ІІІ триместрі вагітності. У жінок із коінфекцією НCV+HIV ці показники більш виражені і проявляються у більш ранні терміни гестації.
5.Аналіз стану показників клітинного і гуморального імунітету у вагітних із хронічною HCV-інфекцією свідчать про депресію клітинної ланки, що проявляється Т-лімфоцитопенією, зниженням CD3+, CD4+ та CD8+-лімфоцитів при нормальному ІРІ, підвищенням концентрації CD22+, CD16+-лімфоцитів, гіперпродукцією ЦІК, збільшенням СD25+-клітин та пригніченням активності фагоцитозу незалежно від вираженості клінічних проявів.
6.У вагітних інфікованих вірусним гепатитом С відзначається значне підвищення рівня ліпополісахарид- зв’язуючого білка (LBP). Дослідження вмісту цього маркеру поряд з імунними показниками в динаміці може служити додатковим критерієм ефективності комплексного етіопатогенетичного лікування.
7.Запропонований комплекс лікувально-профілактичних заходів сприяє більш повному відновленню імунних показників і зниженню активності запального процесу в організмі навіть при мінімальних клініко-біохімічних проявах захворювання, допомагає нормалізації видового складу кишкової мікрофлори і дозволяє знизити частоту ускладнень перебігу вагітності і пологів, раннього та пізнього післяпологового періодів, і основне знизити частоту вертикальної передачі вірусу гепатиту С від матері до дитини.
Частота передачі HCV у групі вагітних з хронічною HCV-інфекцією складала 7,0%, а у групі вагітних з коінфекцією HCV+HIV 20,4%, яка завдяки впровадженню комплексних профілактичних заходів знизилась у 1,8 рази у групі вагітних із хронічною HCV-інфекцією, та у 2,4 рази у групі вагітних із коінфекцією HCV+HIV.

Практичні рекомендації

Результати дослідження дають можливість виділяти фактори, які приводять до несприятливого закінчення вагітності, як для матері, так і для плода і запропонувати тактику ведення вагітності у жінок з хронічною HCV-інфекцією.
1.Всі вагітні обов’язково мають бути обстежені на анти-HCV з використання експрес-тесту «Сito test HCV» (США) для діагностики вірусного гепатиту С. При позитивному результаті тесту необхідно визначати наявність в крові RNA HCV методом якісної та кількісної ПЛР.
2.HCV-інфіковані вагітні повинні одночасно спостерігатися акушером-гінекологом та інфекціоністом не рідше, ніж один раз на триместр (до 12 тижнів вагітності, у 2224 тижні, у 3436 тижні).
3.Обов’язкове обстеження включає: визначення функціональних печінкових проб (рівень білірубіну, активність АЛТ, АСТ, лужної фосфатази).
4.Визначення концентрації плацентарного лактогену, прогестерону, естріолу, естрадіолу та кортизолу в 2224, 3234 тижня вагітності у вагітних з хронічною HCV для своєчасної діагностики функціонального стану фетоплацентарного комплексу і внутрішньоутробного стану плода.
5.Для діагностики стану запального процесу при хронічній HCV-інфекції та ефективності лікування рекомендується використовувати показники імунограми (CD3+, CD16+, CD25+, ЦІК, фагоцитарний індекс та фагоцитарне число) і вміст ліпополісахарид-зв’язуючого білку .
6.Призначення флавозиду та симбітеру в терміні 3238 тижнів вагітності впродовж 34 тижнів за такою схемою: 13 день по 5 мл 2 рази в день, з 4 дня по 8 мл 2 рази на день, симбітер по 1 флакону на день. В разі загострення хронічного гепатиту С доцільно призначати запропоновану схему лікування в такому терміні вагітності в якому діагностовано загострення HCV-інфекції.
7.Своєчасна госпіталізація HCV-інфікованих вагітних та раціональне розродження через природні пологові шляхи або планове розродження шляхом елективного кесарського розтину на 3738 тижнях вагітності до початку пологової діяльності та розриву навколоплідного міхура, запобігання тривалому безводному проміжку.
8.Дітей, що народилися від HCV інфікованих жінок необхідно обстежувати на наявність у сироватці крові вірусної RNA HCV у перші 2448 години життя з повтором RNA HCV у 6, 12 та 18 місяці, щоб виставити заключний діагноз.
Таким чином, впровадження даних рекомендацій у жіночі консультації та акушерські стаціонари дозволять покращити діагностику стану запального процесу при хронічній HCV, зменшити кількість ускладнень під час вагітності та пологів, перинатальну захворюваність і смертність, попередити перинатальну передачу HCV

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абдукадырова М.А. Прогностические маркеры хронизации вирусного гепатита С / М.А.Абдукадырова // Иммунология. 2002. №1. С. 4750.
2. Актуальні питання епідеміології гепатитів В, С і ВІЛ-інфекції в Україні : матеріали наук.-практ. конф. та пленуму Асоц. інфекціоністів Украіни [«Вiруснi гепатити. СНIД»], (м. Запоріжжя, 1011 листопада, 1999 р.). Тернопiль : Укрмедкнига, 1999. С. 3032.
3. АндрейчинМ.А. Вірусні гепатити (лекція) / М.А.Андрейчин. Тернопіль : Укрмедкнига, 2001. 51 с.
4. Бабак О.Я. Хронические гепатиты / О.Я.Бабак. К. : Блиц-Информ, 1999. 208 с.
5. Бабак О.Я.Сучасна фармакотерапія дисбактеріозу кишечнику : методичні рекомендації / О.Я.Бабак, І. Е.Кушнір. Харків, 1999. 27 с.
6. Балаян М.С.Вирусные гепатиты / М.С.Балаян, М.И.Михайлов. М.: Амипресс,1999. 304 с.
7. Белушкина Н.Н.Молекулярные основы патологии апоптоза / Н.Н.Белушкина, М.И.Михайлов // Архив патологии. 2001. №1. С.5160.
8. Бесєдін В.М.Жовтяниці у вагітних / В.М.Бесєдін, Б.А.Герасун, Л.Ю.Шевченко Львів : ЛДМУ,1999. 240 с.
9. Бурневич Э.А.Современный взгляд на лечение хронических вирусных гепатитов / Э.А.Бурневич // Врач. 2005. №4. С.34.
10. Варбанец Л.Д. Эндотоксины грамотрицательных бактерий : структура и биологическая роль /Л.Д.Варбанец // Микробиологический журнал. 1994. Т. 56, №3. С. 7697.
11. Василенко В.В. Дисбактериоз-синдром раздраженного кишечника : эссе-анализ проблемы / В.В.Василенко // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. №6. С.1013.
12. Венцковський Б.М.Сучасні погляди на імунологію вагітності / Б.М.Венцковський, Г.М.Дранник, О.Ю.Вороненко // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 1997. №12. С.3137.
13. Вирусные гепатиты новые аспекты старой проблемы / Л.Т.Рогоцкая, В.Р.Шагинян, И.Л.Маричев [и др.] // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы. К., 2001. С.6164.
14. Вирусные гепатиты В и С как маркеры ВИЧ-инфекцией у лиц, практикующих внутривенное введение наркотиков / Е.В.Максименок, Е.Н.Кислых, М.Ю.Ватаманюк, Е.П.Лузан // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителя и их исходы. К., 2001. С. 4447.
15. Вирусспецифические антитела и интерферонотерапия при хроническом гепатите С / А.С.Логинов, Т.Н.Царегородцева, М.М.Зотина [и др.] // Тер. арх. 2001. №1. С. 52-54.
16. Виявлення позитивних (геномних) і негативних (реплікативних) ланцюгів РНК вірусу гепатиту С в сироватці крові, лімфоцитах і тканині печінки хворих на хронічний гепатит за допомогою ланцюгової реакції / Е.И.Лакина, Е.И.Самохвалів, О.Г.Левченко [та ін.] // Вопр. вирусол. 2000. № 4. С. 3741.
17. Вірусні хронічні захворювання печінки і вагітність / Т.М.Ігнатова, З.Г.Апросина, М.М.Шехтман [та ін.] // Акуш. и гин. 1998. №2. С.2024.
18. Владимирская Е.Б. Механизм апоптической смерти клеток / Е.Б.Владимирская // Гематол. и трансфузиология. 2002. Т. 47, №2. С.3540.
19. ВозіановаЖ.І. Інфекційні і паразитарні хвороби / Ж.І.Возіанова. К. : Здоров’я, 2001. Т. 1. 856 с.
20. ВозіановаЖ.І. Проблема вірусних гепатитів-мікст / Ж.І.Возіанова, М.Ч.Корчинський, В.С.Сиротинський // Сучасні інфекції. 2000. №1. 3035.
21. Волкова М.А.Интерфероны и их противовирусное действие / М.А.Волкова // Мед. реферат. журн. Додаток. Гастроентерологія/ Гепатологія. 2000. № 1. С. 1629.
22. Волчкова Е.В. Гуморальные и клеточные адаптационные механизмы при развитии интоксикационного синдрома к больных острыми вирусными гепатитами / Е.В.Волчкова, С.Г.Пак, К.Т.Умбетова // Терапевтический архив. 2004. №11. С. 6165.
23. Галицький В.А. Апоптоз гепатоцитів і патогенез вірусних гепатитів та їх окремих ускладнень / В.А.Галицький // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы. К., 2001. С.9396.
24. Гепатит С : епідеміологія, діагностика, клініка, лікування : метод. рекоменд. / Л.Л.Громашевська [та ін.]. К., 2003. 31 с.
25. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С.Гланц : пер. с англ. М : Практика, 1999. 459 с.
26. Горбаков В.В.Оценка эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С.Консенсус Европейской группы по изучению гепатита (Еврогеп) по критериям ремиссии / В.В.Горбаков // Рос. мед. вести. 1997. №4. С. 2830.
27. Громашевская Л.Л.Вирусные гепатиты В и С как полиорганная, системная патология / Л.Л.Громашевская // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителя и их исходы. К., 2001. С. 97101.
28. Громашевська Л.Л.Особливості біохімічних досліджень при вірусних гепатитах В і С : минуле, теперішнє, майбутнє / Л.Л.Громашевська // Лабораторна діагностика. 2001. №3. С. 311.
29. Губергриц Н.Б.Синдром цитолиза в практике гастроэнтеролога : диагностика и терапевтическая тактика / Н.Б.Губергриц, Г.М.Лукашевич, Ю.А.Загоренко // Сучасна гастроентерол. 2001. №2. С. 4449.
30. Губергриц Н.Б. Хронические гепатиты и циррозы печени : Современные классификация, диагностика и лечение / Н.Б.Губергриц. Донецк : Лебедь, 1998. 68 с.
31. Гуморальна імунна відповідь до структурних та неструктурних білків вірусу гепатиту С при різних варіантах активності інфекційного процессу / Д. Є.Телегін, Б.А.Герасун, О.Б.Ворожбит [та ін.] // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителя и их исходы. К., 2001. С. 141146.
32. Гураль А.Л.Гепатит С : проблемы эпидемиологии / А.Л.Гураль // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы. К., 2001. С.2125.
33. Дегтярева И.И. Хронические вирусные гепатиты / И.И.Дегтярева, И.Н.Скрыпник // Здоровье Украины. 2000. №9. С. 2730.
34. Дегтярьова І.І. Ефективність застосування різноманітних фармакологічних комплеків для лікування хворих на хронічний вірусний гепатит С / І.І.Дегтярьова, І.М.Скрипник, С.В.Скопіченко // Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителей и их исходы. К., 2001. С. 259264.
35. Дмитриева Е.В. Роль апоптоза в патогенезе хронических вирусных гепатитов В и С / Е.В.Дмитриева, Е.Ю.Москалева, Е.С.Северин // Рос.ж.гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. №5. С.713.
36. Досвiд скринiнгової дiагностики гепатиту С : матеріали наук.-практ. конф. та пленуму Асоц. інфекціоністів Украіни [«Вiруснi гепатити. СНIД»], (м. Запоріжжя, 1011 листопада, 1999 р.). Тернопiль : Укрмедкнига, 1999. С. 1416.
37. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н.Дранник. Одесса : Астропринт, 1999. 603 с.
38. Дранник Г.Н. Современные представления о строении и функции иммунной системы. Лекция №1 : Врожденный неспецифический (естественный) иммунитет / Г.Н.Дранник // Сучасні інфекції. 2000. №2. С. 85101.
39. Дьяченко А.А. Вирусный гепатит С : этиопатогенез и иммунопатология / А.А.Дьяченко, З.И.Красовицкий, А.Г.Дьяченко // Сучасні інфекції. 2001. №2. С. 6675.
40. Жибурт Е.Б. Аланинаминотрансфераза суррогатный маркер вирусного гепатита / Е.Б.Жибурт // Вопр. вирусол. 2005. №6. С.1820.
41. Жукова О.Б.Модуляция апоптоза лимфоцитов крови как способ выживания вируса гепатита С / О.Б.Жукова, О.В.Рязанцева, В.В.Новицкий [и др.] // Иммунология. 2005. Т. 26, №2. С.7983.
42. Журкин А.Т. Динамика образования антител у больных гепатитом С к различным эпитопам вируса / А.Т.Журкин, А.А.Колобов, А.И.Артюхов [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. №1, прилож. №12. С. 10.
43. Здоровье 21. Основы политики достижения здоровья для всех в Европейском регионе // Европейская серия достижения здоровья для всех. ВОЗ. Европейское бюро. 1999. №6. С. 324.
44. Иваников О.И.Опыт лечения больных хроническим гепатитом С : итоги и перспективы / О.И.Иваников, В.Е.Сюткин // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2002. №1. С. 3033.
45. Ивашкин В.Т.Лечение хронического гепатита С в России / В.Т.Ивашкин, М.Ю.Надинская // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. №4. С. 5153.
46. Ивашкин В.Т.Механизмы иммунного «ускользания» при вирусных гепатитах / В.Т.Ивашкин, С.Н.Маммаев, А.О.Буеверов [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. №5. С. 713.
47. Игнатова Т.М. Хронические вирусные гепатиты В и С / Т.М.Игнатова // Врач. 1998. №7. С. 1518.
48. Иммуноморфологическая оценка резервов связывания эндотоксина полиморфноядерными лейкоцитами / Н.К.Пермяков [и др.] // Архив патологии. 1995. №2. С. 47.
49. Кишечная микрофлора и сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта у больных хроническими вирусными гепатитами В и С / А.С.Созинов [и др.] // Журн. микробиол., эпидемиол., иммунол. 2002. №1. С. 6467.
50. Клименко Ж.Б.Клініко-епідеміологічні особливості гепатиту С : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : спец.14.01.13 «Інфекційні хвороби» / Ж.Б.Клименко. К., 1999. 19 с.
51. Клиническая иммунология / под ред. А.В.Караулова. М. : МИА, 1999. 604 с.
52. Клініка і принципи лікування хронічного гепатиту С : матеріали наук.-практ. конф. та пленуму Асоц. інфекціоністів Украіни [«Вiруснi гепатити. СНIД»], (м. Запоріжжя, 1011 листопада, 1999 р.). Тернопiль : Укрмедкнига, 1999. С. 1921
53. Клініко-епідеміологічні особливості гепатиту С / І.В.Шахгільдян, С.О.Крамарєв, Г.А.Мартинюк [та ін.] // Інфекційні хвороби. 1998. №1. С. 2123.
54. Клінічний перебіг гепатиту В і С у хворих, які вживають опіати / Ж.І.Возіанова [та ін.] // Інфекційні хвороби. 1998. №2. С. 1517.
55. Колиуш О.И. Иммунологические механизмы в патогенезе хронического вирусного гепатита С / О.И.Колиуш // Сучасні інфекції. 2001. №3. С. 110115.
56. Корчинський М.Ч. Проблеми специфічної діагностики HCV-інфекції / М.Ч.Корчинський // Сучасні інфекції. 2004. №1. С. 8893.
57. Крель П.Е.Клиническое значение полимеразной цепной реакции при лечении хронических гепатитов В и С / П.Е.Крель // Рос. журн. гастроентерол., гепатол., колопроктол. 1998. №5. С. 4547.
58. Кузьмина И.Ю. Иммунологические изменения в организме матери при беременности : зб. наук. праць Асоціації акушерів-гінекологів України. К. : ТМК, 1999. С.308310.
59. Лакша О.Т.Особливості клінічного перебігу та сучасний стан проблеми діагностики, лікування і профілактики вірусних гепатитів В і С у дітей / О.Т.Лакша, Є. Є. Шунько // Перинатологія і педіатрія. 2000. №4. С.3944.
60. Лапач С.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Exсеl / С.Н.Лапач, А.В.Чубенко, П.Н.Бабич. К. : МОРИОН, 2000. 320 с.
61. Липополисахарид-связывающий белок как показатель воспалительной активности при HCV-инфекции : матер. междунар. науч.- практ. конф. [«Актуальные проблемы госпитальной медицины»], (г.Севастополь, 2526 ноября 2004 г.). Севастополь. 2004. С. 288289.
62. Лиходед В.Г.Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологии / В.Г.Лиходед, Н.Д.Ющук, М.Ю.Яковлев // Архив патологии. 1996. №2. С. 813.
63. Лобзин Ю.В.Вирусные гепатиты / Ю.В.Лобзин, К.В.Жданов, В.М.Волжанин. СПб : Фолиант, 1999. 104 с.
64. Лукина Е.А. Лимфопролиферативные синдромы у больных хроническим гепатитом С / Е.А.Лукина // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. №4. С. 5455.
65. Лучшев В.И.Вирусный гепатит С глобальная проблема нашего времени / В.И.Лучшев, Б.И.Санин, С.Н.Жаров // Рос. мед. журнал. 2004. №3. С.4045.
66. Майер К.П.Гепатит и последствия гепатита / К.П.Майер // М. : «ГЭОЛТАР-МЕД», 2004. 718 с.
67. Майер К.П. Естественное течение и диагностика вирусного гепатита С / К.П.Майер // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. №4. С. 2123.
68. Маммаев С.Н. Характеристика иммунного ответа при хронической HCV-инфекции / С.Н.Маммаев, Е.А.Лукина, С.А.Луговская [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. №1, прилож. №12. С. 14.
69. Мариевский В.Ф. Епідеміологічна характеристика внутрішньолікарняних гепатитів В і С та стратегія їх профілактики в сучасних умовах : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня док. мед. наук : спец. 14.01.13 «Інфекційні хвороби» / В.Ф.Мариевский. К., 2006. 35 с.
70. Марселлин П.Международная конференция EASL по выработке международного консенсуса по гепатиту С / П.Марселлин, А.Альберти, Дж.Душейко // Журнал гепатологии. 1999. Т. 30. С.951956.
71. Масалова О.В.Виявлення маркерів вірусу гепатиту С білка нуклеокапсида, РНК і вірус специфічних антитіл у плазмі крові донорів / О.В.Масалова, Е.И.Самохвалів, Н.В.Петракова [і ін.] // Вопр. вирусол. 2000. № 2. С. 1418.
72. Машковский М.Д. Лекарственные средства : в 2 т. / М.Д.Машковиский. М. : ООО «Издательство Новая Волна», 2000. Т. 2 : 14-е изд. 608 c.
73. Микробиологическая диагностика дисбактериозов : метод. рекомендации / В.А.Знаменский [и др.]. К., 1986. 27 с.
74. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод / А.П.Милованов. М. : Медицина, 1999. 488 с.
75. Михайлов М.И. Лабораторная диагностика гепатита С (Серологические маркеры и методы их выявления / М.И.Михайлов // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. Инф. Бюллетень. 2001/ №2 (12)/ С. 818.
76. Михайлов М.И.Половой путь передачи вирусных гепатитов / М.И.Михайлов, О.Н.Потятынник, М.А.Гомберг // Инф., передав. половым путём. 2002. №6. С.311.
77. Мікробіоценоз кишок при хронічних гепатитах В та С : матер.наук.-практ. конф. і пленуму Асоц. інфекціоністів України [«Вірусні хвороби. Токсоплазмоз. Хламідіоз»], (м.Тернопіль, 56 травня, 2004). Тернопіль : Укрмедкнига, 2004. С. 178179.
78. Мікробіоценоз товстої кишки у хворих на вірусний гепатит : матеріали наук.-практ. конф. і пленуму Асоц. інфекціоністів України [«Вірусні хвороби. Токсоплазмоз. Хламідіоз»] (56 травня, м. Тернопіль). Тернопіль : Укрмедкнига, 2004. С. 115116.
79. Молочкова О.Е.Современные аспекты диагностики вирусного гепатита С / О.Е.Молочкова, Е.Б.Баранова, М.О.Гаспарян // Эпидемиол. и инфекц. бол. 1998. №4. С. 4649.
80. Морфология поражения печени, вызванных алкоголем и эндотоксином кишечной микрофлоры в эксперименте / А.А.Бабанин [и др.] // Таврич. медико-биол. вестн. 2003. Т. 6, №1. С.152154.
81. Назаренко Г.И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г.И.Назаренко, А.А.Кишкун. М. : Медицина, 2000. 542с.
82. НейкоЕ.М. Вірусологічна діагностика та епіотропна терапія хронічних вірусних гепатитів / Е.М.Нейко, Р.С.Новосядлий // Лікування та діагностика. 2001. №3. С. 2832.
83. Особенности гуморального ответа и спектра сывороточных антител к вирусу гепатита С при хронической HCV-инфекции / В.В.Карпов, В.С.Малышев, Т.И.Щербакова [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. №1, прилож. №12. С. 13.
84. Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С / В.Т.Ивашкин, С.И.Маммаев, А.Е.Лукина [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. №3. С.2429.
85. Парфенов А.И. Нормальная микрофлора кишечника и дисбактериоз / А.И.Парфенов, И.Н.Ручкина, Г.А.Осипов // Consilium provisorum. 2004. Т. 4, №2. С. 1216.
86. Персистенция вирусов : иммунологические и патогенетические аспекты / А.Н.Маянский [и др.] // Клинич. медицина. 1998. №12. С.1924.
87. Пименов В.К. Диагностические возможности иммуноферментной тест-системы для определения спектра антител к структурным и неструктурным антигенам вируса гепатита С / В.К.Пименов, А.Ю.Афанасьев // Вопрос. вирусологии. 2000. №5. С.4446.
88. Пинский Л.Л. Математический анализ иммунологических показателей больных хроническим гепатитом С с наличием и отсутствием HCV-виремии / Л.Л.Пинский // Лабораторная диагностика. 2002. №1. С. 13-21.
89. ПорохницьцийВ.Г. Вірусні гепатити від А до SEN / В.Г.Порохницький. К., 2005. 192 с.
90. Потапнев М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами / М.П.Потапнев // Иммунология. 2002. №4. С. 237243.
91. Потятынник О.Н.Половой путь передачи вирусов гепатитов В и С среди гомосексуалистов / О.Н.Потятынник // Инф., передав. половым путем. 2002. №6. С.612.
92. Проблеми хронічного гепатиту С сьогодні : матеріали наук.-практ. конф. і пленуму Асоц. інфекціоністів України [«Вірусні хвороби. Токсоплазмоз. Хламідіоз»] (56 травня, м. Тернопіль), Тернопіль : Укрмедкнига, 2004. С.3234.
93. Профілактика кровотечі у пологах у вагітних з патологією гепатобіліарної системи : зб. наук. пр. Асоціації акушерів-гінекологів України. К. : ТМК, 1999. С.179181.
94. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии : рук. для практикуючих врачей / В.И.Кулаков, В.Н.Серов, П.Р.Абакарова [и др.]. М. : Литтерра. 2005. 1152 с.
95. Семененко Т.А. Иммунологические показатели эффективности лечения хронического гепатита С / Т.А.Семененко // Вирусные гепатиты. 2005. №1. С.39.
96. Семененко Т.А.Клеточный иммунный ответ при гепатите С / Т.А.Семененко // Мед. реферат. журн. Додаток. Гастроентерологія/ Гепатологія. 2000. № 2. С. 416.
97. Серологическое исследование эпитопов белка NS5 вируса гепатита С и их значение для клиники и диагностики / И.В.Круглов, О.О.Знойко, Н.П.Финогенова [и др.] // Вопр. вирусол. 2000. №1. С.1417.
98. Скляр Л.Ф. Локальное содержание цитоцинов и клинико-морфологические показатели при хроническом вирусном гепатите С / Л.Ф.Скляр, Е.В.Маркелова // Вопрос. вирусологии. 2005. №6. С.1418.
99. СмирновВ.В. Імунобіологічні препарати / В.В.Смирнов, О.П.Сельнікова. К. : Моріон, 2001. 192 с.
100. Содержание провоспалительных цитокинов и факторов роста в сыворотке крови больных хроническими вирусными гепатитами и циррозом печени / С.Н.Маммаев [и др.] // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. №5. С. 3034.
101. Содержание цитокинов Тh1- и Th2-типов в сыворотке крови больных гепатитом С