СТАН МАТЕРИНСЬКО-ПЛОДОВОГО КРОВООБІГУ ТА КОРЕКЦІЯ ЙОГО ПОРУШЕНЬ ПРИ ЗАТРИМЦІ РОСТУ ПЛОДА : СОСТОЯНИЕ материнского-ПЛОДОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ И коррекция его нарушений при задержке роста плода

Краткое описание

Державна установа „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології академії медичних наук україни”

На правах рукопису

Присяжнюк володимир петрович
УДК 618.3+616-053.1:618.333

Стан материнсько-плодового кровообігу та корекція його порушень при затримці росту плода

14.01.01 - акушерство і гінекологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
доктор мед. наук
С.М. Янюта

Київ - 2009

ЗМІСТ

Перелік скорочень, умовних позначень, символів, одиниць та термінів .....

4

Вступ ..................................................................................................................

5

Розділ 1. Актуальні питання проблеми „Затримка росту плода” (огляд літератури) .........................................................................................................

11

1.1 Поняття затримки росту плода ......................................................

12

1.2 Патогенез затримки росту плода ...................................................

17

1.3 Фактори ризику затримки росту плода ........................................

28

1.4 Діагностика затримки росту плода ..............................................

31

1.5 Ведення вагітних з затримкою росту плода ...............................

35

Розділ 2. Матеріали і методи дослідження ....................................................

38

2.1 Методи дослідження ....................................................................

38

2.2. Клінічна характеристика обстежених вагітних .........................

45

Розділ 3. Аналіз частоти та причин затримки росту плода, особливостей перебігу вагітності і пологів при цьому ускладненні за даними родопомічних закладів м.Вінниця (1997-2004 рр.).....................................

53

Розділ 4. Особливості судинної регуляції у вагітних із затримкою росту плода ...................................................................................................................

75

4.1 Стан системи L-аргінін/NO .......................................................

75

4.2 Особливості процесів пероксидації та антиоксидантного захисту при зрп ............................................................................

80

Розділ 5 Стан материнсько-плодового комплексу при затримці росту плода ...................................................................................................................

87

5.1 Морфологічні особливості плаценти при затримці росту плода .............................................................................................

87

5.2. Особливості експресії фактору адгезії CD31 в структурах плаценти при ЗРП .........................................................................

91

5.3 Стан системи мати-плацента-плод за даними інструментальних методів дослідження ...................................

96

Розділ 6 Особливості розвитку дітей з внутрішньоутробною затримкою росту ..................................................................................................................

107

6.1 Особливості неонатальної адаптації ...........................................

107

6.2 Розвиток дітей на протягом 1 року життя ...................................

115

Розділ 7 Розробка та оцінка ефективності комплексу лікувально-профілактичних заходів при затримці росту плода ......................................

120

7.1 Діагностика ЗРП ............................................................................

120

7.2 Лікування ЗРП ..............................................................................

125

7.3 Оцінка ефективності комплексу лікувально-профілактичних заходів для вагітних з ЗРП .........................................................

129

Розділ 8. Аналіз і узагальнення результатів дослідження ...........................

140

Висновки ............................................................................................................

166

Практичні рекомендації ....................................................................................

169

Список використаних джерел .........................................................................

170

Додаток 1 Протокол дослідження плаценти ...................................................

204

ПЕРЕЛІК СКОРОЧЕНЬ, УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ,
ОДИНИЦЬ ТА ТЕРМІНІВ

Амо амплітуда миттєвих осциляцій
АОСЗ антиокислювальна система захисту
АТФ аденезинтрифосфорна кислота
АФК активні форми кисню
БПП біофізичний профіль плода
БЧСС базальна частота серцевих скорочень
ВДМ висота дна матки
ДРП дихальні рухи плода
ДС довжина стегна
ЗРП затримка росту плода
ІР індекс резистентності
КТГ кардіотокографія
МДА малоновий діальдегід
ОМБ окисна модифікація білків
ПІ пульсаційний індекс
ПН плацентарна недостатність
ПОЛ перекисне окислення
РАП рухлива активність плода
С/Д систоло-діастолічне співвідношення
СДГ середній діаметр грудей
СДЖ середній діаметр живота
СЗП ступінь зрілості плаценти
ТП тонус плода
уд/хв ударів в одну хвилину
УЗД ультразвукове дослідження
n кількість хворих
NО оксид азоту

ВСТУП

Актуальність теми.
Одне з провідних місць в сучасній перинатології займає проблема затримки росту плода (ЗРП), що обумовлено її високою частотою (від 6,5 до 30,0 % всіх новонароджених у різних країнах світу), а також високою частотою перинатальної захворюваності (17 36 %) і смертності (8 24 ‰) [120, 135, 224]. Всі дослідники одностайні в думці, що в останні роки спостерігається тенденція до зростання частоти ЗРП, яка пов'язана з високим рівнем захворюваності серед жінок репродуктивного віку, погіршенням екології, хронічним стресогенним навантаженням, широким розповсюдженням шкідливих звичок та іншими негативними факторами [68, 235].
Медико-соціальна значимість проблеми визначається також тим, що в подальшому такі діти відстають у фізичному та інтелектуальному розвитку значно частіше, ніж доношені та недоношені діти, що мають нормальну для свого гестаційного віку масу тіла. Прогноз подальшого розвитку дитини залежить від варіанту та ступеня тяжкості затримки росту плода [33, 75, 200].
Практично у всіх дослідженнях останніх років розмежовуються поняття "затримка росту" і "плід з малою для даного терміну гестації масою тіла". У визначення "затримка росту" включається наявність патологічних умов, в яких розвивається плід.
Не дивлячись на наявні в літературі відомості з проблеми ЗРП різні аспекти її в даний час вивчені не до кінця і продовжують досліджуватись. Розробка ефективних і достовірних методів діагностики і лікування затримки росту плода є в даний час одним з найважливіших розділів перинатології (Медведев М. В., Юдіна Е. В., 1998).
ЗРП є основним клінічним проявом хронічної плацентарної недостатності [3, 7, 167, 220], яка розвивається внаслідок порушення матково-плацентарно-плодового кровообігу на тлі змін механізмів судинної регуляції. Це обумовлює необхідність уточнення патогенезу порушення стану плода та пошуку нових методів його корекції.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт ДУ „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” і є фрагментом комплексної НДР "Вивчити стан репродуктивної функції жінок з захворюваннями, що передаються статевим шляхом та розробити заходи щодо їх профілактики та реабілітації" (№ державної реєстрації 01.00U000143).

Мета роботи знизити частоту перинатальної патології при затримці росту плода на підставі вивчення особливостей судинної регуляції стану материнсько-плодового кровообігу, розробки критеріїв діагностики і прогнозування перинатальних порушень та удосконалення комплексу лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на корекцію виявлених змін.

Задачі дослідження.
1. Провести аналіз частоти затримки росту плода, особливостей перебігу вагітності і пологів при цьому ускладненні за даними родопомічних закладів м.Вінниці за 10 років (1997-2006 рр.).
2. Оцінити стан системи L-аргінін/NO у вагітних при затримці росту плода.
3. Встановити особливості спонтанної та металкаталізованої окислювальної модифікації білків плазми крові залежно від ступеня тяжкості ЗРП.
4. Визначити морфологічні та імуногістохімічні особливості плаценти при даному ускладненні вагітності.
5. Дати оцінку стану материнсько-плацентарно-плодового комплексу при затримці росту плода.
6. Визначити особливості розвитку дітей з внутрішньоутробною затримкою росту.
7. На підставі отриманих результатів розробити критерії діагностики і прогнозування та удосконалити комплекс лікувально-профілактичних заходів при затримці росту плода, визначити його ефективність.
Об’єкт дослідження материнсько-плодовий кровообіг при затримці росту плода.
Предмет дослідження вагітність і пологи, стан плода і новонародженого стан системи L-аргінін/NO, окисної модифікації білків, морфо-функціональний стан плаценти.
Методи дослідження: загальноклінічні, інструментальні, біохімічні, морфологічні, математико-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів.
Встановлено нові ланки патогенезу затримки росту плода: окислювальний стрес призводить до ендотеліальної дисфункції, розвитку порушень судинного тонусу, материнсько-плодового кровообігу, плацентарної недостатності і затримки росту плода
Запропоновано нові діагностичні та прогностичні критерії затримки росту плода (рівень L-аргініну та співвідношення металкаталізованої до спонтанної окислювальної модифікації білка).
Вперше морфологічними та імуногістохімічними дослідженнями плаценти (недостатність компенсаторних процесів в плаценті, зниження рівня експресії та розповсюдженості фактору адгезії тромбоцитів до ендотелію CD31) підтверджена ключова роль порушень судинної регуляції та ендотеліальної дисфункції у розвитку плацентарної недостатності та затримки росту плода
Вперше катамнестичними дослідженнями новонароджених на протязі першого року життя, які виявили високу загальну захворюваність, а у 29,2 % дітей органічні порушення ЦНС, доведено негативний вплив затримки росту плода на подальший розвиток дитини
Результати проведених досліджень створили теоретичні передумови для удосконалення комплексу діагностичних, прогностичних і лікувально-профілактичних заходів при затримці росту плода, направлених на посилення антиоксидантного захисту, усунення ендотеліальних порушень, покращення судинного тонусу та материнсько-плодового кровообігу.

Практичне значення одержаних результатів.
Розроблено та впроваджено в практику нові ранні діагностичні критерії затримки росту плода та прогностичні критерії перинатальних втрат при цій патології (рівень L-аргініну та співвідношення металкаталізованої окисної модифікації білків до спонтанної). Патогенетично обгрунтовано та удосконалено комплекс лікувально-профілактичних заходів з включенням солкосерилу та кверцетину, який дозволяє зменшити частоту порушень стану плода і новонароджених, знизити перинатальні втрати.

Впровадження результатів досліджень в практику.
Результати роботи впроваджені у практику роботи лікувальних закладів м.Києва, Вінницької, Полтавської, Чернівецької, Хмельницької та Львівської областей.
Наукові розробки та матеріали дисертації використовуються на курсах інформації та стажування „Ведення вагітності та пологів при екстрагенітальній патології” при ДУ „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України”.
Видано методичні рекомендації „Затримка росту плода: діагностика, профілактика та лікування” (Київ, 2006).

Особистий внесок здобувача.
Автором особисто вибрано тему роботи, визначено мету, завдання та напрямки дослідження, при плануванні роботи проведено патентний пошук та аналіз наукової літератури за темою дисертації. Здійснено відбір тематичних хворих, проведено їх клініко-параклінічне обстеження, сформовано дослідні групи. Всі лабораторні та інструментальні дослідження виконані автором та за його участю. Особисто проведено аналіз та узагальнення отриманих результатів, сформульовані висновки, обгрунтовані практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації.
Матеріали дисертаційної роботи доповідалися та обговорені на: ХІІ з'їзді акушерів-гінекологів України з міжнародною участю „Репродуктивне здоров'я в ХХІ столітті” (Донецьк, 2006), науково-практичних конференціях «Актуальні питання акушерства, гінекології і перинатології» (Судак, 2007, 2008), всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Допоміжні репродуктивні технології в лікуванні безпліддя. Три десятиліття IVF» (Київ, 2008), симпозіумі «International Clinical, Operational and Health Services Research Training Award» (2004), конференцїї "Міжнародна програма по зниженню материнської і неонатальної захворюваності та смертності «ALARM» (Вінниця, 2008), ХVII Всесвітньому конгресі акушерів-гінекологів (Чілі, 2003), наукових конференціях ДУ „Інститут ПАГ АМН України” (2006, 2007).

Публікації.
За темою дисертації опубліковано 8 робіт, з них 6 у фахових журналах, 1 у збірнику наукових праць, 1 матеріалах всесвітнього конгресу акушерів-гінекологів. За матеріалами роботи отримано патент на корисну модель „Спосіб прогнозування перинатальних втрат при затримці розвитку плода” (Пат. України 38861, Київ, 2009).

Обсяг і структура дисертації.

Дисертація викладена на 206 сторінках тексту і складається з вступу, огляду літератури, 6 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел, який включає 330 посилань і займає 34 сторінки. Робота ілюстрована 36 таблицями, 25 рисунками, які займають 4 сторінки.

Список литературы

ВИСНОВКИ
У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової задачі зниження частоти перинатальної патології при затримці росту плода на підставі встановлення ролі судинної регуляції у розвитку цієї патології шляхом розробки критеріїв діагностики і прогнозування та удосконалення комплексу лікувально-профілактичних заходів.
1. Проведений клініко-статистичний аналіз показав, що частота затримки росту плода за 10 років в середньому склала 4,1 % і має тенденцію до зростання. При затримці росту плода встановлена висока частота перинатальної патології. У 84,3 % жінок спостерігаються ускладнення вагітності: загроза переривання вагітності (31,9 % при асиметричній та 19,9 % при симетричній формі) та загроза передчасних пологів (16,5 та 20,5 % відповідно), прееклампсія (19,5 та 13,7 %). Майже в 10 разів вища ніж в контролі частота дистресу плода (при асиметричній формі 33,7 %, при симетричній 29,5 %). Кожна п'ята дитина народжується в асфіксії, при цьому 20,0 % припадає на тяжку асфіксію.
2. При ЗРП наявні суттєві порушення стану системи L-аргінін/NO: вже при ЗРП І ст. тяжкості відмічається зниження рівня L-аргініну (135,86±2,79 проти 152,22±1,38 мкмоль/л в контролі, р < 0,05), який знижується зі ступенем тяжкості ЗРП, що призводить до зниження рівня оксиду азоту при ІІ та ІІІ ст. тяжкості ускладнення (30,81±2,11 та 22,22±1,25 відповідно проти 41,65±4,08 мкмоль/л в контролі, р < 0,05).
3. При затримці росту плода відмічається дисбаланс процесів пероксидації і антиокислювального захисту: з погіршенням стану плода наростання показників окислювального стресу (спонтанна і металкаталізована окисна модифікація білків, малоновий диальдегід) не компенсується посиленням антиокислювального захисту (супероксиддисмутаза), а співвідношення індукованої до спонтанної окисної модифікації білка є інтегральним відображенням ступеня цього дисбалансу (при ЗРП ІІІ ст. значення показника зростає в 1,85 рази відносно ЗРП І ст. тяжкості).
4. Провідним патогенетичним механізмом порушень розвитку плода є гемодинамічні зміни в системі мати-плацента-плід, які мають певну послідовність розвитку. При ЗРП І ступеня не виявляється суттєвих змін, при ЗРП ІІ ст. порушується матково-плацентарний і плодово-плацентарний кровоток, а при ЗРП ІІІ ст. знижується кровоток в аорті плода, що вказує на централізацію кровообігу, яка призводить до недостатнього кровопостачання мозку, що в тяжких випадках призводить до критичного стану кровотоку.
5. Плацентарна недостатність при затримці росту плода проявляється морфологічними та імуногістохімічними змінами плаценти (при ЗРП ІІ та ІІІ ступеня тяжкості в пуповині переважають артерії з щілиноподібним просвітом і гіпертрофією внутрішнього шару, для вени пуповини характерна ектазія просвіту з тромбами, в окремих стовбурових ворсинах повна облітерація артерій та артеріол, недостатність компенсаторних процесів; зниження рівня експресії та розповсюдженості фактору адгезії тромбоцитів до ендотелію CD31 вказує на зрив компенсаторного ангіогенезу). Ланцюжок „окислювальний стрес порушення синтезу оксиду азоту ендотеліальна дисфункція - порушення плацентарного кровообігу плацентарна недостатність” є одним з патогенетичних механізмів ЗРП.
6. Висока частота асфіксії (74,0 % дітей після затримки утробного росту ІІ та ІІІ ст. тяжкості) на тлі незрілості обумовлює порушення перебігу раннього неонатального періоду. Найчастішими з дизадаптаційних синдромів є гіпоксично-ішемічні порушення ЦНС (41,7 % при ЗРП ІІІ ст.), порушення терморегуляції (91,7 %), жовтяниці (50,0 %) та гастроінтестінальні реакції (33,3 %), респіраторний дистрес-синдром (33,3 %). Протягом першого року життя відмічається висока загальна захворюваність. На тлі відставання набору маси тіла, зниження рефлексів та м'язевого тонусу у 29,2 % дітей виявляються органічні порушення ЦНС, які можуть призводити до інвалідизації, відмічається висока частота анемій (20,8 %), інфекційних (29,2 %) та гнійно-запальних захворювань (20,8 %), дисбактеріозів (41,7 %) та алергій (25,0 %).
7. Зниження рівню L-аргініну та підвищення співвідношення індукованої до спонтанної окисної модифікації білка можуть бути ранніми діагностичними маркерами ЗРП та прогностичними критеріями перинатальних втрат (народження дитини у стані тяжкої асфіксії при ЗРП ІІ ст. тяжкості та антенатальної загибелі плода при ЗРП ІІІ ст. тяжкості).
8. Застосування удосконаленого комплексу лікувально-профілактичних заходів для вагітних з затримкою росту плода з включенням солкосерилу та кверцетину і спрямованого на усунення судинних порушень та посилення антиоксидантного захисту, сприяє покращенню показників системи L-аргінін/NO та окисної модифікації білків, стану материнсько-плодового кровотоку, стану плода та новонародженого, перебігу періоду ранньої неонатальної адаптації, що дає підстави рекомендувати його для впровадження в роботу родопомічних закладів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. До групи високого ризику затримки росту плода слід включати жінок дуже молодого (до 19 років) чи старшого 40 років віку; низького зросту, безробітних, студенток, з незадовільним соціальним оточенням, одиноких, за наявності професійних шкідливостей, з тютюнопалінням жінки або обох батьків, екстрагенітальними захворюваннями, обтяженим гінекологічним анамнезом, першовагітних та першородящих, при народженні дітей з малою масою в анамнезі.
2. Вагітних з затримкою росту плода слід розглядати як жінок групи високого ризику перинатальних втрат, народження дітей у стані тяжкої асфіксії з можливою наступною інвалідизацією.
3. Для прогнозування перинатальних втрат при затримці росту плода доцільно досліджувати у крові вагітних жінок концентрацію L-аргініну; спонтанну та металкаталізовану окисну модифікацію білка при λ = 530.
При виявленні у жінок з затримкою росту плода ІІ ступеня тяжкості зниження рівня L-аргініну нижче 125 мкмоль/л та підвищення співвідношення металкаталізованої до спонтанної окисної модифікації білка вище 3 прогнозується високий ризик народження дитини у стані асфіксії тяжкого ступеня, при встановленні одного з показників підвищений ризик народження дитини у стані асфіксії тяжкого ступеня.
При виявленні у жінок з затримкою росту плода ІІІ ступеня тяжкості зниження рівня L-аргініну нижче 112 мкмоль/л та підвищення співвідношення металкаталізованої до спонтанної окисної модифікації білка вище 3,3 прогнозується високий ризик загибелі плода, при встановленні одного з показників підвищений ризик загибелі плода.
4. Для жінок з затримкою росту плода до базисного лікування рекомендується додаткове проведення двох курсів лікування з включенням кверцетину по 1 г 3 рази на день та солкосерилу 2 мл внутрішньом'язево 2 рази на добу. Тривалість курсу лікування 2 тижні, терміни проведення 22-24 та 28-30 тижнів вагітності.

ПЕРЕЛІК ПОСИЛАНЬ

1. Абдуллаев Р.Я. Допплерография артериального кровотока при неосложнённой беременности / Р.Я.Абдуллаев, Е.А.Яковенко, Е.Н.Бабаджанян // Международный медицинский журнал. 2005. №2. с132135.
2. Абрамченко В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве: Оксидативный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и антигипоксантами / В.В.Абрамченко. СПб: ДЕАН, 2001. 400 с.
3. Абрамченко В.В. Клиническая перинатология / В.В.Абрамченко. СПб., 1996. 240 с.
4. Агабабов Р.М. Кальцификация плаценты: электронномикроскопические исследования плацентарных кальцификатов / Р.М.Агабабов. // Проблемы, достижения и перспективы развития медикобиологических наук и практического здравоохранения.2007.Т.143, часть III.С.68.
5. Агеева М.И. Допплерометрические исследования в акушерской практике / М.И.Агеева. М.: Видар, 2000. 112 с.
6. Айламазян Э.К. «Старение» плаценты / Э.К.Айламазян, Е.А.Лапина, И.М.Кветной. // Журнал акушерства и женских болезней. 2004. Т.LIII. В.2. С. 59.
7. Айламазян Э.К. Антенатальная диагностика и коррекция нарушений развития плода / Э.К.Айламазян. // Рос.вестн.перинатол. и педиатрии. 1999. № 3. С.611.
8. Актуальные вопросы невынашивания беременности и выхаживания недоношенных новорожденных / [Под ред. проф. Т.К.Знаменской, проф. С.П.Писаревой] К.: Издательство Агентство Стандарт, 2005. 268 с.
9. Алтынник Н.А. Ультразвуковая фетометрия: справочные таблицы и номограммы: 2е изд. / Н.А.Алтынник, А.Ю.Блинов, Н.Н.Бондаренко; [под ред. М.В.Mедведева]. М.: РАВУЗДПГ, Реальное время, 2002. 80 с.
10. Андреева А.А. Особенности гемодинамики и активность сердечного изофермента креатинкиназы у новорожденных с задержкой внутриутробного развития / А.А.Андреева, Ж.Н.Тумасова, Д.С.Додхоев // Журнал акушерства и женских болезней. 2004. Т. LIII. №3. с.1822.
11. Аржанова О.Н. Плацентарная недостаточность при антифосфолипидном синдроме / О.Н Аржанова., О.В.Тышкевич, Л.Б.Зубжицкая // Вестник санктпетербургского университета. Серия 11. Медицина. 2006. Вып. 2. С.111114.
12. Аряєв М.Л. Неонатологія / М.Л.Аряєв. К.: АДЕФУкраїна, 2003. 756 с.
13. Афанасьева Н.В. Исходы беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести / Н.В.Афанасьева, А.Н.Стрижаков // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. Т. 3, № 2. С. 713.
14. Балаханов А.В.Ошибки развития / А.В.Балаханов. изд. 2е. СПб.: «ЭАБИСПб», 2001. 288 с.
15. Барабой В.А. Перекисное окисление и стресс / В.А.Барабой, И.И.Брехман, В.Г.Голотин. СПб., 1992.
16. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология / Ю.И.Барашнев. М.: ТриадаХ, 2001. 638 с.
17. Баркова С.Н. Допплерография кровотока в венах плода. П. Задержка внутриутробного развития / С.Н.Баркова // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 2001. № 1. С.1928.
18. Баскаков П.Н. Профилактика перинатальной патологии уженщин спатологическим прелиминарным периодом на фоне фетоплацентарной недостаточности / П.Н.Баскаков, С.Е.Регушевский // Репродуктивное здоровье женщины. 2003. № 4. С. 1718.
19. Баскаков П.Н. Коррекция фетоплацентарной недостаточности при высоком риске внутриутробного инфицирования / П.Н.Баскаков, И.М.Шлапак // Репродуктивное здоровье женщины. 2003. № 4. С.2324.
20. Белокриницкая Т.Е. Цитокины в системе мать плод при синдроме задержки развития плода / Т.Е.Белокриницкая, Ю.А.Витковский // Акушерство и гинекология. 1999. №3. С. 1517.
21. Белокриницкая Т.Е. Факторы риска и пути профилактики развития хронической фетоплацентарной недостаточности / Т.Е.Белокриницкая, Н.А.Федосеева, О.В.Турков // Актуальные проблемы мед.практики. Чита, 1997. С.1618.
22. Беспалова О.Н. Анализ полиморфизма генов нейрональной и ендотелиальной NOсинтаз при плацентарной недостаточности и задержке внутриутробного развития плода / О.Н.Беспалова, О.А.Тарасенко, Т.Э.Иващенко // Журнал акушерства и женских болезней. 2006. Т.LV. №1. С.5762.
23. Біофізичний моніторинг плода / [Л.Б.Маркін, Б.М.Венцківський, К.В.Воронін та ін.] Львів: Світ, 1993. 68 с.
24. Біохімічний склад рідин та їх клінікодіагностичне значення / [За ред. О.Я.Склярова]. К.: Здоров'я, 2004. 192 с.
25. Бобровицька А.І. Особливості морфологічних змін у плаценті при народженні дітей від матерів з акушерською, екстрагенітальною та інфекційною патологією / А.І.Бобровицька, Н.В.Швецова, Г.М.Липчанська // ПАГ. 2001. № 4. С.128131.
26. Болезни плода, новорожденного и ребенка: Нозология, диагностика, патологическая анатомия: Справоч. пособие / Е.Д.Черствой, Г.И.Кравцова, Г.И.Лазюк, З.Н.Брагина. Минск: Выш.школа, 1996. 512 с.
27. Бурдули Г.М. Репродуктивные потери (причины, факторы риска, пути профилактики : автореф. дис. дра мед. наук / Г.М.Бурдули. М., 1998. 47 с.
28. Бурмистров О.С. Изменения чувствительности белков сыворотки крови к окислению при беременности / О.С.Бурмистров, Т.И.Опарина, А.В.Арутюнян // Журнал акушерства и женских болезней. 2004. Т.LIII. № 4. С.1113.
29. Бурмистров О.С. Показатели процесса деградации белков и антиокислительной системы при нормальной беременности / О.С.Бурмистров, Т.И.Опарина, В.М.Прокопенко // Акушерство и гинекология. 2001. № 6. С.1720.
30. Бурцев Е.М. Динамика неврологических синдромов у детей раннего возраста, родившихся с задержкой внутриутробного развития / Е.М.Бурцев, Л.А.Жданова, Т.В.Рябчикова // Журнал неврологии и психиатрии. 1998. №9. с.911.
31. Бычков В.И. Диагностика и лечение хронической фетоплацентарной недостаточности / В.И.Бычков, Е.Е.Образцова, С.В.Шамарин // Акушерство и гинекология. 1999. № 6. С.36.
32. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях / А.Ф.Ванин // Вестн. РАМН. 2000. № 4. С.35.
33. Василенко Н.В. Стан здоров'я дітей першого року життя, які народилися доношеними із затримкою внутрішньоутробного розвитку / Н.В.Василенко // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2003. № 2. С.4045.
34. Введение в клиническую морфологию плаценты человека / С.А.Степанов, А.Ф.Яковцова, М.И.Исакова, В.А.Миронов. Саратов: Издво Сарат. унта,. 1991. 165 с.
35. Вдовиченко Ю.П. Оптимизация профилактики плацентарной недостаточности у женщин группы высокого риска / Ю.П.Вдовиченко, С.Н.Сергиенко // Репродуктивное здоровье женщины. 2008. № 1. С.104105.
36. Вдовиченко Ю.П. Шляхи зниження акушерських та перинатальних ускладнень у жінок віком понад 40 років / Ю.П.Вдовиченко, О.В.Талько // Перинатологія та педіатрія. 2003. № 2. С.1216.
37. Вдовиченко Ю.П. Прогнозирование и профилактика перинатальных потерь / Ю.П.Вдовиченко, О.В.Талько // Междунар.мед.журнал. 2002. № 4. С.9699.
38. Вдовіченко Ю.П. Особливості прогнозування перинатальних втрат / Ю.П.Вдовіченко, С.М.Сергієнко // Вісник наукових досліджень. 2005. № 2. С.2122.
39. Возможности пренатального скрининга в первом триместре беременности: Метод. рекомендации / [Н.И.Сопко, Н.П.Веропотвелян, И.Ю.Гордиенко и др.] Киев, 2000. 34 с.
40. Воскресенский С.Л. Оценка состояния плода: кардиотокография, допплерометрия, биофизический профиль плода / С.Л.Воскресенский. Минск: Книжный дом, 2004. 303 с.
41. Вплив бактеріальної та вірусної інфекції на перебіг вагітності та стан фетоплацентарного комплексу: автореф. дис... канд. мед. наук: 14.00.01 / С.В. Покришко ; Харк. держ. мед. унт. Х., 2001. 19 с.
42. Вроджені вади розвитку // Херсон. обл. наук. мед. бка. Херсон, 2003 Вип. 2. 2003. 30 с.
43. Выбор оптимального метода родоразрешения в снижении перинатальных потерь / А.Н.Стрижаков, Т.Ф.Тимохина, О.Р.Баев, М.В.Рыбин // Акуш. и гин. 2000. № 5. С. 812.
44. Гайдай Г.Л. Особливості біохімічного дослідження амніотичної рідини у вагітних жінок при гіпоксії та синдромі затримки розвитку плода / Г.Л.Гайдай // Лабораторна діагностика. 2003. №1 С.3137.
45. Герасимович Г.И. Плацентарная недостаточность / Г.И.Герасимович // Здравоохранение. 1999. № 9. С.1217.
46. Гигинейшвили М.М. Диагностика и терапия плацентарной недостаточности при гипертонической болезни и гипертензивных гестозах беременных / М.М.Гигинейшвили, П.И.Мачавариани. Тбилиси: Ганатлеба. 1990. 91 с.
47. Глуховец Б.И. Патология последа / Б.И.Глуховец, Н.Г.Глуховец. СПб.: ГРААЛЬ, 2002. 448 с.
48. Годованець Ю.Д. Плацентарна недостатність: досвід лікування, особливості адаптації новонароджених дітей / Ю.Д.Годованець, С.Є.Косілова // Клінічна та експериментальна патологія. 2006. Т.5, № 4. С.2125.
49. Гоженко А.И. Роль оксида азота в регуляции микроциркуляции и агрегатного состояния крови / А.И.Гоженко, С.Г.Котюжинская, А.И.Котюжинский // Укр. мед. альманах. 2000. Т. 3, № 1. С.197200.
50. Гойда Н.Г. Перинатальна патологія у новонароджених на сучасному етапі / Н.Г.Гойда, О.Г.Суліма // ПАГ. 1999. № 4. С.1517.
51. Голиков П.П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний / П.П.Голиков. М.: Медпрактика, 2004. 179 с.
52. Голота В.Я. Оцінка функції фетоплацентарного комплексу в діагностиці пізнього гестозу / В.Я.Голота, В.О.Бенюк // ПАГ. 2003. С.6264.
53. Гомазков О.А. Молекулярные и физиологические аспекты эндотелиальной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов / О.А.Гомазков // Успехи физиол. наук. 2000. Т. 31, № 4. С.4862.
54. Гомазков, О.А. Оксид азота и патогенез эндотелиальных дисфункций / / О.А.Гомазков // Пептиды в кардиологии. М., 2000. С. 109114.
55. Гомелла Т.Л. Неонатология: Пер.с англ. / Т.Л.Гомелла, М.Д.Каннигам М.: Медицина, 1995. 637 с.
56. Гормонодиагностика заболеваний женской половой сферы / [С.В.Зяблицев, Э.Б.Яковлева и др.] Донецк, 1996. / http://www.pregnancy.h1.ru/health/ pregnancy/ugroza/www.medic.donetsk.ua%20
57. Григлевская Р.Е. Участие свободных радикалов в преображениях эндотелиального простациклина и окиси азота / Р.Е.Григлевская // Новости фармации и медицины. 1997. № 160 (12). С.28.
58. Грищенко В.І. Актуальні проблеми сучасної перинатології / В.І.Грищенко, М.О.Щербина, О.В.Мерцалова // Буковинський медичний вісник. 2001. № 2 3. С 36.
59. Грищенко В.И., Состояние гемодинамики в маточных артериях при фетоплацентарной недостаточности различной этиологии / В.И.Грищенко, И.Ю.Кузьмина // Вестник рос. Ассоц. Акушеров и гинекологов. 1996. С.8284.
60. Грищенко В.И. Проблемы современной фармакотерапии фетоплацентарной недостаточности / В.И.Грищенко, И.В.Лахно, Ю.В.Зеленин // Провизор. 2001. № 16. С. 3435.
61. Грищенко В.И. Перинатальная гипоксия / В.И.Грищенко, Н.А.Щербина, С.В.Гузь. Харьков, 1993. 124 с.
62. Грищенко В.І. Перерозподіл фракції ліпопротеїнів сироватки крові у жінок з фізіологічною вагітністю та з вагітністю високого ризику / В.І.Грищенко, О.В.Мерцалова, Г.Х.Божко // Український медичний часопис. 2000 № 3 С. 114117.
63. Грищено О.В. Оптимизация лечения синдрома задержки внутриутробного развития плода при поздних гестозах / О.В.Грищено, И.В.Лахно, Н.В.Лисицина // Зб. наук. праць Асоціації акушерівгінекологів України Київ. 2000. с.6264.
64. Гублер Е.В. Информатика в патологии, клинической медицине и педи­­­атрии Е.В.Гублер Л.: Медицина, 1990. 176 с.
65. Гуменюк Е.Г. Физиология беременности: учебное пособие. / Е.Г.Гуменюк, О.К.Погодин, Т.А.Власова Петрозаводск: Интел Тек, 2004.170с.
66. Данилов Р.К. Общая и медицинская эмбриология / Р.К.Данилов, Т.Г.Боровая СПб.: СпецЛит, 2003. 231 с.
67. Дашкевич В.Є. Нові підходи до профілактики затримки розвитку плода / В.Є.Дашкевич, С.М.Янюта, Н.О.Татенко // Перинатологія та педіатрія. 2001. №1. с. 3033.
68. Дашкевич В.Є. Затримка росту плода: діагностика, профілактика та лікування (методичні рекомендації) / Дашкевич В.Є., Жилка Н.Я., Потапов В.О., Ципкун А.Г., Янюта С.М., Присяжнюк В.П. К., 2006. 19 с.
69. Дашкевич В.Є. Плацентарна недостатність: сучасні аспекти патогенезу, діагностики, профілактики та лікування / Дашкевич В.Є., Янюта С.М., Коломійченко Т.В. // Мистецтво лікування. 2004. № 4. С.2225.
70. Дементьєва Г.М. Дифференцированная оценка детей с низкой массой при рождении / Г.М.Дементьєва, Е.В.Короткая // ВОМД. 1981. № 2. С.1520.
71. Демидов В.Н. Новый простой способ ультразвуковой диагностики гипотрофии плода / В.Н.Демидов, Б.Е.Розенфельд, О.Ю.Огай // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 2001. № 3. С.180184.
72. Дубинина Е.Е. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека, метод ее определения / Е.Е.Дубинина, С.Д.Бурмистров, Д.А.Ходов // Вопр. мед.химии. 1995. № 1. С. 2426.
73. Дубов А.М. Многомерные статистические методы / А.М.Дубов, В.С.Мхитарян, Л.И.Трошин. М.: Финансы и статистика, 1998. 352 с.
74. Евсеенко Д.А. Морфологические изменения в плаценте при осложненном течении беременности и состояние здоровья новорожденных / Д.А.Евсеенко, Н.И.Цирельников // Педиатрия. 2000. № 3. С.1113.
75. Евсюкова И.И. Особенности адаптации новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития / И.И.Евсюкова, Б.А.Фоменко // Журнал акушерства и женских болезней. 2003. Т. LII. № 4 с.2327.
76. Езутачан С. Практичний посібник з неонатології. Пер. з англ.. / С.Езутачан [За ред. С.Езутачана, Д.Добрянського]. Львів, 2002. 344 с.
77. Зайнулина М.С. Плацентарная недостаточность: Учебнометодическое пособие / М.С.Зайнулина, О.Н.Аржанова, Н.Г.Павлова. СПб: Неваюкс, 2007. 32 с.
78. Запорожан В. М. Морфологія посліду при затримці розвитку плода у вагітних з гіперпродукцією антифосфоліпідних антитіл / В.М.Запорожан, А.І.Даниленко, Н.М.Рожковська // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2000. № 4. С.9093.
79. Запорожан В.М. Сучасні клінікоепідіміологічні особливості затримки розвитку плода в Одеському регіоні / В.М.Запорожан, Н.М.Низова, Н.М.Рожковська // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 1998. № 5. С.109112.
80. Запорожан В.М. Плацентарна недостатність і її вплив на плід / В.М.Запорожан, А.І.Даниленко, Р.Ф.Макулькін // Одеський мед. журнал. 1999. №4. С.8284.
81. Зарубина Е.Н. Современные подходы к лечению хронической фетоплацентарной недостаточности / Е.Н.Зарубина, О.А.Бермигиева, А.А.Смирнова // Проблемы репродукции. 2000. № 5. С.6163.
82. Зверева И.Е. Акушерство и гинекология. Справочное пособие / И.Е.Зверева. М.: Феникс, 2006. 256 с.
83. Зяблицев С.В. Диагностика и лечение плацентарной недостаточности. Методические рекомендации / С.В.Зяблицев, Ю.П.Богослав, Т.Н.Демина. Донецк, 1996. 31 с.
84. Иванов И.И. Методика определения перекисного окисления белков у здоровых беременных и при прееклампсии в амниотической жидкости, сыворотке пуповинной крови / И.И.Иванов, А.А.Стефанович, Е.Н.Прочан // Проблемы, достижения и перспективы развития медикобиологических наук и практического здравоохранения. 2007. Т.143, часть III. С.100 103.
85. Игнатко И.В. Профилактика плацентарной недостаточности у беременных группы высокого риска / И.В.Игнатко, М.В.Рыбин, В.Д.Дуболозов // Вопросы гинекологии, акуш. и перинатологии. 2006. Т. 5, № 1. С.1120.
86. Иммуноморфологическое состояние плаценты у женщин с привычным невынашиванием беременности при действии различных антигенных субстанций / [Л.Б.Зубжицкая, Н.Г.Кошелева, О.Н.Аржанова и др.] // Журнал акушерства и женских болезней: Научнопрактический журнал. 2002. Том 51, № 2 . С. 4349.
87. Камилова Н.М. Возможности прогнозирования перинатальных исходов по функциональной оценке фетоплацентарной системы / Н.М.Камилова // Ультразвук и функцион. диагн. 2005. № 5. С.39.
88. Карпенко Л.Г. Аномалии развития плода при синдроме задержки его роста / Л.Г.Карпенко, В.Г.Германов, И.В.Чибисова // Зб. наук. праць Асоціації акушерівгінекологів України Київ, 2000. С.344346.
89. Клиническая фармакология / [Под ред. Д.Р.Лоуренса и др.] М., 2002. 680 с.
90. Клиническая, ультразвуковая и морфологическая характеристика хронической плацентарной недостаточности / [В.И.Краснопольский, Л.С. Логутова, В.А.Туманова и др.] // Акушерство и гинекология. 2006. № 1. С.1317.
91. Клінічне значення дослідження внутрішньоплацентарного кровотоку у жінок з фізіологічним перебігом вагітності та ускладненою наркотичною залежністю / О.О.Зелінський, М.В.Шаповал, О.Г.Андрієвський, І.О.Фортуна // Вісник морської медицини. 2000. № 3 (11). С.33-38.
92. Кожухар Г.В. Можливості нефармакологічної корекції продукції оксиду азоту у вагітних з синдромом затримки внутрішньоутробного розвитку плода / Г.В.Кожухар // Проблемы, достижения и перспективы развития медикобиологических наук и практического здравоохранения.2007.Т.143, часть III. С.113115.
93. Компенсаторные механизмы развития плода в условиях плацентарной недостаточности / В.А.Петрухин, Л.С.Логутова, С.В.Новикова, В.А.Туманова М.: Медкнига, 2008. 298 с.
94. Коренман И.Н. Фотометрический анализ. Методы определения органических соединений / И.Н.Коренман. М.: Химия, 1975. 80 с.
95. Коровай С.В. Доплерометрическая диагностика нарушений плодовоплацентарного и плодового кровотоков / С.В.Коровай // Проблеми медичної науки та освіти. 2004. № 1. С.7273.
96. Костарева Л.П. Морфофункціональний стан фетоплацентарного комплексу при плацентарній недостатності та інфекції / Л.П.Костарева, В.О.Ситнікова, Н.М.Рожковська // Репродукт. здоровье женщины. 2005. № 3. С.7980.
97. Краснопольский В.И. Возможности использования трехмерной доплерометрии для исследования внутриплацентарного кровотока у беременных с высоким риском развития перинатальной патологии / В.И.Краснопольский, Л.И.Титченко, В.А.Туманова // Российский вестник акушерагинеколога. 2003. № 3. С.59.
98. Крукиер И.И. Продукция сосудистоэндотелиального фактора роста и эндотелина в плаценте и пуповине при нормальной и осложненной беременности / И.И.Крукиер, Т.Н.Погорелова //Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2006. Т. 141, № 2. С. 177179.
99. Кузнецова А.В. Клиникоморфологическая характеристика плацентарной недостаточности / А.В.Кузнецова, О.Н.Аржанова // Критические состояния в акушерстве и неонатологии. Петрозаводск, 2005. С.118119.
100. Кузьмина И.Ю. Морфометрическая характеристика плаценты и ее сосудистого русла при фетоплацентарной недостаточности / И.Ю.Кузьмина // Мат. IV Межд. конгресса по интегративной антропологии. СанктПетербург, 2002. С.203205.
101. Кузьміна І.Ю. Стан системи матиплацентаплід при хронічній гіпоксії плоду та його корекція (клінікоекспериментальні дослідження): Автореф. дис. дра мед.наук / І.Ю.Кузьміна. К., 2004. 35 с.
102. Кулаков В.И. Плацентарная недостаточность и инфекция / В.И.Кулаков, Н.В.Орджоникидзе, В.Л.Тютюнник. Москва. 2004. 455 с.
103. Кулаков В.И. Руководство по акушерству / В.И.Кулаков, И.С.Сидорова, И.О.Макаров. М.: Медицина, 2006. 848 с.
104. Куріліна Т.В. Інтенсивність окисної модифікації білків у доношених новонароджених при звичному ендокринному невиношуванні вагітності у матерів / Т.В.Куріліна // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2006. № 2 С.7376.
105. Курцер М.А. Перинатальная смертность и пути ее снижения: автореф дис. дра мед наук. / М.А. Курцер. М., 2001. 36 с.
106. Кустарев В.Н. Гестоз / В.Н.Кустарев, В.А.Линде. СПб., 2000. 158 с.
107. Лапач С.Н. Статистические методы в медикобиологических исследованиях с использованием Excel / С.Н.Лапач, А.В.Губенко, П.Н.Бабич. К.: МОРИОН, 2000. 320 с.
108. Левицкий Е.Л., Губский Ю.И. Свободнорадикальные повреждения ядерного генетического аппарата клетки / Е.Л.Левицкий, Ю.И.Губский // Укр. биохим. журн. 1994. Т. 66, № 4. С. 1830.
109. Леженко Г.А. Задержка внутриутробного развития иммунопатологическое состояние / Г.А.Леженко // Врачебная практика. 2002. №5. С.8183.
110. Лизин А.М. Морфологічні особливості структурної будови плаценти у жінок при затримці росту плода: Автореферат дис. ... к.м.н. Тернопіль / А.М.Лизин 2005. 21 с.
111. Лизин М. А. Роль амніальноплідної