ПЛАЦЕНТАРНА НЕДОСТАТНІСТЬ І ЇЇ КОРЕКЦІЯ У ВАГІТНИХ ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 1 ТИПУ : Плацентарная недостаточность И ЕЕ КОРРЕКЦИЯ У БЕРЕМЕННЫХ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА

Краткое описание

Державна установа „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології академії медичних наук україни”

На правах рукопису

Мединський Ярема Тарасович
УДК 618.3/5+618.1+616-053.31:616.379-008.64

Плацентарна недостатність і її корекція у вагітних хворих на цукровий діабет 1 типу

14.01.01 - акушерство і гінекологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Наукові керівники:
доктор мед. наук, професор
Т.В.Авраменко

доктор мед. наук, професор
Є.В.Плешанов

Київ - 2009

ЗМІСТ

Перелік скорочень, умовних позначень, символів, одиниць та термінів .....

4

Вступ ...................................................................................................................

5

Розділ 1. Плацентарна недостатність: сучасні аспекти патогенезу, діагностики, профілактики та лікування при цукровому діабеті
(огляд літератури) .............................................................................................

11

1.1 Патогенетичні механізми розвитку плацентарної недостатності .................................................................................

12

1.2 Морфологічні особливості плацентарної недостатності .............

22

1.3 Діагностика плацентарної недостатності .....................................

25

1.4 Профілактика і лікування плацентарної недостатності ..............

30

1.5 Особливості функціонування плацентарного комплексу ..........

33

Розділ 2. Матеріали і методи дослідження ......................................................

38

2.1 Методи дослідження ......................................................................

38

2.2. Клінічна характеристика обстежених вагітних ...........................

45

Розділ 3. Клініко-статистичний аналіз частоти плацентарної недостатності та перебігу вагітності, пологів, стану плода і новонародженого при цукровому діабеті у матері ........................................

55

Розділ 4. Особливості функціонування системи мати-плацента-плід-новонароджений у хворих на цукровий діабет ...............................................

63

4.1 Морфологічні та гістохімічні особливості плаценти у жінок з цукровим діабетом .......................................................................

64

4.2 Особливості експресії проліферативно-клітинно-нуклеарного антигену (РСNА) в структурах плаценти при фізіологічній вагітності та при цукровому діабеті ............................................

77

4.3 Гормональна функція плаценти у жінок з цукровим діабетом ..

80

4.4 Стан плода і новонародженого у обстежених вагітних ...........

86

Розділ 5. Роль судинного фактору у розвитку плацентарної недостатності при цукровому діабеті .......................................................................................

92

5.1 Показники системи простаноідів та ендотеліальної функції ......

92

5.2 Особливості матково-плацентарно-плодової гемодинаміки при плацентарній недостатності .........................................................

97

Розділ 6. Комплекс діагностичних та лікувально-профілактичних заходів для вагітних, хворих на цукровий діабет, з плацентарною недостатністю ..

101

6.1 Діагностичні критерії формування мікросомії при цукровому діабеті у жінки ...............................................................................

101

6.2 Патогенетичне обгрунтування комплексу лікувально-профілактичних заходів ...............................................................

105

6.3 Оцінка ефективності рекомендованого комплексу діагностичних і лікувально-профілактичних заходів...........................................................................................

110

Розділ 7. Аналіз і узагальнення результатів дослідження ...........................

117

Висновки ............................................................................................................

144

Практичні рекомендації ....................................................................................

147

Список використаних джерел .........................................................................

148

Додаток 1 Протокол дослідження плаценти ...................................................

184

ПЕРЕЛІК СКОРОЧЕНЬ, УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ,
ОДИНИЦЬ ТА ТЕРМІНІВ
AMО амплітуда миттєвих осциляцій
АТ артеріальний тиск
АФП альфа-фетопротеїн
БПП біофізичний профіль плода
БПР біпарієтальний розмір
БЧСС базальна частота серцевих скорочень
ДС довжина стегна
Е естріол
Ет-1 ендотелін-1
ЗРП затримка розвитку плода
ІЗЦД інсулінзалежний цукровий діабет
ІФА імуноферментний аналіз
КТГ кардіотокографія
ПГI2 простациклін
ПІ пульсаційний індекс
ПЛ плацентарний лактоген
ПН плацентарна недостатність
РДС респіраторний дистрессиндром
СДГ середній діаметр грудей
СДЖ середній діаметр живота
СДР синдром дихальних розладів
ТхВ2 тромбоксан В2
ФПК фетоплацентарний комплекс
ЦД цукровий діабет
ЦНС центральна нервова система
уд/хв ударів в одну хвилину
NO оксид азоту
PCNA проліферативно-клітинно-нуклеарний антиген

ВСТУП

Актуальність теми.
Прогрес сучасної перинатології виявив нові проблеми, пов'язані з гестаційним процесом і антенатальною охороною плода [2, 42, 54, 115]. Тенденції наукових досліджень останніх років наводять на думку, що профілактика і лікування загрозливих станів плода неможливі без чітких уявлень про патогенез плацентарної недостатності [158, 180, 189, 330].
Плацентарна недостатність (ПН) є найпоширенішею патологією вагітності, яка виявляється у 30 % вагітних, і займає провідне місце серед причин перинатальної захворюваності та смертності (20 % випадків перинатальної смертності безпосередньо пов'язано з патологією плаценти) [69, 78, 114,135, 166, 202, 204, 205].
Багато авторів вказують на плацентарну недостатність як на одну з основних причин порушення стану плода при цукровому діабеті (ЦД) у матері [4, 13, 15, 203, 244, 247, 278].
У патогенезі плацентарної недостатності суттєва роль належить судинному фактору, що набуває особливого значення при цукровому діабеті (ЦД) у матері, так як відомий пошкоджуючий вплив цього захворювання на стан судин та процеси циркуляції крові [33, 34, 36, 231, 277]. Цукровий діабет одна з основних медико-соціальних проблем сучасного суспільства, що зумовлено високою захворюваністю та поширеністю ЦД і частим розвитком хронічних мікро- та макросудинних ускладнень [20, 70, 71, 123, 251, 355]
У зв'язку з вищевикладеним, важливим уявляється вивчення патогенетичної ролі судинного фактору у механізмах розвитку плацентарної недостатності у вагітних, хворих на ЦД , що повинно стати теоретичним підгрунтям для удосконалення тактики ведення вагітності методів профілактики і лікування акушерських ускладнень. Можна сподіватись, що такі розробки дозволять істотно знизити перинатальні втрати і помітно поліпшити (з огляду на поширеність патології) популяційні перинатальні показники в країні.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт ДУ „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” і є фрагментом комплексної НДР „Удосконалити систему спеціалізованої медичної допомоги вагітним з цукровим діабетом та поліорганними гемодинамічними порушеннями” (№ держ. реєстрації 01.02U01066) та завдань Державної комплексної програми „Цукровий діабет”.
Мета роботи знизити рівень перинатальних порушень у хворих на цукровий діабет на основі встановлення ролі судинного фактору у формуванні плацентарної недостатності, розробки та впровадження комплексу діагностичних та лікувально-профілактичних заходів.
Задачі дослідження.
1. Встановити частоту плацентарної недостатності, особливості перебігу вагітності, стану плода і новонародженого у вагітних, хворих на цукровий діабет за даними пологів родопомічних закладів м.Львів за 10 років.
2. Дослідити морфологічні та імуногістохімічні особливості плаценти у жінок з цукровим діабетом з визначенням рівня експресії проліферативно-клітинно-нуклеарного антигену.
3. Оцінити гормональну функцію плаценти та стан плода у жінок з цукровим діабетом
4. Визначити роль судинного фактору у розвитку плацентарної недостатності при цукровому діабеті (за показниками системи простаноідів та ендотеліальної функції та стану матково-плацентарно-плодової гемодинаміки).
5. Встановити діагностичні критерії тяжкої плацентарної недостатності та формування мікросомії.
6. Удосконалити комплекс лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на попередження та корекцію плацентарної недостатності при цукровому діабеті у жінки, вивчити його ефективність.
Об’єкт дослідження вагітність і пологи, стан плода і новонародженого у хворих на цукровий діабет з плацентарною недостатністю.
Предмет дослідження стан системи простаноідів та ендотеліальної функції, морфологічні, гістохімічні та гормональні показники стану плаценти, плацентарно-плодова гемодинаміка.
Методи дослідження: загальноклінічні, інструментальні, радіоімунологічні, біохімічні, морфологічні, гістохімічні статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів.
Вперше встановлено частоту плацентарної недостатності, особливості перебігу вагітності, стану плода і новонародженого, встановлені фактори ризику цього ускладнення вагітності при ЦД у жінки.
Виявлені патоморфологічні і гістохімічні особливості плаценти, які є субстратом плацентарної недостатності при цукровому діабеті. Показано, що вираженість порушень структури плаценти (зміни ендотеліальних клітин, деструктивні зміни ендотеліоцитів, збільшення розмірів мітохондрій, деструкція їх крист, потовщення базальної мембрани) залежить від ступеня тяжкості ЦД. Вперше імуногістохімічними дослідженнями виявлена підвищена проліферативна активність, більш виражена у стромі та епітелії судин і менше у ендотелії фетальних судин, що може свідчити про недостатність компенсаторно-адаптивних процесів в ендотеліїі, яка є однією з патологічних ланок порушення стану і розвитку плода, формування мікросомії.
Вперше показано, що при цукровому діабеті плацентарна недостатність яка проявляється порушеннями гормональної функції плаценти з ранніх термінів вагітності (зниження плацентарних та плодових гормонів та АФП) негативно позначається на стані плода і в тяжких випадках призводить до формування мікросомії.
Вперше встановлено глибокий дизбаланс судинорегулюючих систем, який проявляється порушенням їх рівноваги в бік вазоконстристикції, на що вказує значне зростання співвідношень ендотелін/оксид азоту та тромбоксан/простациклін, що відіграє важливу роль в патогенезі діабетичної мікросомії плода. Порушення рівноваги судинорегулюючих систем при мікросомії плода у вагітних з цукровим діабетом призводять до глибоких порушень не тільки матково-плацентарного, а й - плодово-плацентарного кровотоку, результатом чого є порушення стану плода і новонародженого.
В результаті вперше проведеної оцінки специфічності та чутливості 44 показників, які можуть бути маркерами тяжкої фетоплацентарної недостатності та формування мікросомії, встановлено значну інформативність таких показників, як співвідношення ендотелін-1/NO та тромбоксан/простациклін, що підтверджує провідну роль ендотеліальної дисфункції в патогенезі розвитку мікросомії.
Результати проведених досліджень створили теоретичні передумови для удосконалення комплексу лікувально-профілактичних заходів для вагітних з цукровим діабетом та високим ризиком формування тяжкої плацентарної недостатності.
Практичне значення одержаних результатів.
Для практичної охорони здоров'я запропоновані фактори ризику плацентарної недостатності при цукровому діабеті у жінки. Розроблено та впроваджено в практику комплекс критеріїв прогнозу розвитку діабетичної мікросомії плода, що включає визначення у І половині вагітності прогестерону, естріолу, альфа-фетопротеїну і співвідношення ендотелін/оксид азоту. Обгрунтований та впроваджений в практику роботи родопомічних закладів комплекс лікувально-профілактичних заходів з включенням мілдронату та кверцетину, що дозволяє зменшити частоту ускладнень вагітності, порушень стану плода і новонароджених.
Впровадження результатів досліджень в практику.
Результати роботи впроваджені у практику роботи лікувальних закладів м.Києва, Полтавської, Харківської, Чернівецької, Дніпропетровської та Тернопільської областей.
Наукові розробки та матеріали дисертації використовуються на курсах інформації та стажування „Ведення вагітності та пологів при екстрагенітальній патології” при ДУ „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України”.
Особистий внесок здобувача.
Автором особисто вибрано тему роботи, визначено мету, завдання та напрямки дослідження, при плануванні роботи проведено патентний пошук та аналіз наукової літератури за темою дисертації. Здійснено відбір тематичних хворих, проведено їх клініко-параклінічне обстеження, сформовано дослідні групи. Всі лабораторні та інструментальні дослідження виконані автором та за його участю. Особисто проведено аналіз та узагальнення отриманих результатів, сформульовані висновки, обгрунтовані практичні рекомендації.
Апробація результатів дисертації.
Матеріали дисертаційної роботи доповідалися та оговорені на: Всеукраїнській науково-практичній конференції „Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии” (Судак, 2006), ХІІ з'їзді акушерів-гінекологів України з міжнародною участю „Репродуктивне здоров'я в ХХІ столітті” (Донецьк, 2006), міжнародній конференції з перинатології "Проблеми перинатальної медицини та безпечного материнства" (Київ, 2007), Всеукраїнському науковому форумі в рамках виставки "Здорова нація 2007" (Київ, 2007), наукових конференціях ДУ "Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України" (2006, 2007).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 6 робіт у фахових журналах. За матеріалами роботи отримано патент на корисну модель „Спосіб прогнозування діабетичної мікросомії плода у і половині вагітності” (Пат. України 36319, Київ, 2008).

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 186 сторінках тексту і складається з вступу, огляду літератури, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який включає 356 посилань і займає 36 сторінок, та додатку. Робота ілюстрована 24 таблицями, 31 рисунком, які займають 7 сторінок.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової задачі зниження рівня перинатальних порушень у хворих на цукровий діабет на основі встановлення ролі судинного фактору у формуванні плацентарної недостатності, шляхом патогенетичного обґрунтування та розробки комплексу лікувально-профілактичних заходів.
1. Проведений клініко-статистичний аналіз виявив у жінок, хворих на цукровий діабет, високу частоту плацентарної недостатності, яка склала 72,1 %. При плацентарній недостатності відмічена висока частота ускладнень вагітності: прееклампсії (73,8 %), загрози переривання вагітності (70,0 %), дистресу плода (75,0 %) та маловоддя (11,3 %). Перинатальна смертність склала 162,5 ‰. Більшість дітей народилась в стані асфіксії різного ступеня тяжкості (81,3 %), часто зустрічались ознаки мікросомії (39,4 %).
2. Факторами ризику розвитку плацентарної недостатності при цукровому діабеті можна вважати повторні вагітності, обтяжений акушерсько-гінекологічний анамнез, тяжкий ступінь основного захворювання, його декомпенсація, тривалість більше 10 років, наявність універсальної діабетичної ангіопатії.
3. Патоморфологічним субстратом плацентарної недостатності при цукровому діабеті є виражені структурні зміни на макроскопічному і ультраструктурному рівні (порушення кровообігу з вираженими крововиливами в міжворсинчастий простір, стаз та тромбоз судин, ушкодження ендотелію фетальних судин з його дистрофією). Вираженість порушень структури плаценти (зміни ендотеліальних клітин, деструктивні зімни ендотеліоцитів, збільшення розмірів мітохондрій, деструкція їх крист, потовщення базальної мембрани) залежить від ступеня тяжкості ЦД. Встановлена підвищена проліферативна активність (помірна та виразна експресія PCNA в 85,7 % плацент), більш виражена (високий ступінь експресії PCNA в 28,6 % плацент) у стромі та епітелії ворсин і дещо менше у ендотелії фетальних судин, що може свідчити про недостатність компенсаторно-адаптивних процесів.
4. Плацентарна недостатність при цукровому діабеті проявляється порушеннями гормональної функції плаценти (зниження плацентарних та плодових гормонів до 25 перцентиля у 14-15 тижнів вагітності, при мікросомії їх рівень найнижчий на протязі всього періоду гестації, зниження АФП у І триместрі вагітності на 30 %), що негативно позначається на стані плода (формуванні макро-, а в тяжких випадках мікросомії). Порушення стану плода підтверджується кардіомоніторними дослідженнями (декомпенсований стан плода при мікросомії відмічався у 30,0 % жінок) та зниженням загальної оцінки біофізичного профілю плода.
5. Жінкам з цукровим діабетом притаманний глибокий дисбаланс судинорегулюючих систем. Встановлене підвищення рівня вазоконстрикторів (ендотеліну та тромбоксану) при зниженні концентрації вазодилятаторів (простацикліну та оксиду азоту), порушує рівновагу цих систем в бік вазоконстрикції, що підтверджується значним зростанням співвідношень ендотелін/оксид азоту та тромбоксан/простациклін, особливо вираженим при мікросомії.
6. При мікросомії плода у вагітних з цукровим діабетом виявлені глибокі порушення гемодинаміки, в які втягуються не тільки порушення матково-плацентарного, а й - плодово-плацентарного кровотоку, результатом чого є порушення стану плода, аж до появи нульового або реверсного кровотоку (27,3 %).
7. Проведений аналіз діагностичної цінності показників підтвердив провідну роль ендотеліальної дисфункції в патогенезі розвитку мікросомії. Чутливість та специфічність таких показників, як підвищення співвідношень ендотелін-1/NO у І та ІІ половині вагітності та тромбоксан /простациклін у ІІ половині, досягає 90 %.
8. Удосконалений комплекс лікувально-профілактичних заходів для вагітних з цукровим діабетом та високим ризиком формування тяжкої плацентарної недостатності, спрямований на усунення ендотеліальної дисфункції, з включенням мілдронату та кверцетину покращує гормональну функцію плаценти, перебіг вагітності, стан плода і новонародженого, що робить доцільним впровадження його у практику роботи родопомічних закладів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Жінок, хворих на цукровий діабет, з повторними вагітностями, обтяженим акушерсько-гінекологічним анамнезом, тяжким ступенем основного захворювання, його декомпенсацією, тривалістю більше 10 років, наявністю універсальної діабетичної ангіопатії слід включати у групу високого ризику розвитку плацентарної недостатності.
2. Для прогнозування діабетичної мікросомії плода у І половині вагітності рекомендується визначення у крові вагітних жінок з цукровим діабетом у терміні вагітності 14-15 тижнів наступних показників:
а) естріол < 20 перцентиля (чутливість 0,73; специфічність 0,57);
б) альфа-фетопротеін < 20 нг/мл (чутливість 0,64; специфічність 0,83);
в) ендотелін-1/NO > 10 (чутливість 0,82; специфічність 0,88),
при встановленні у жінки одного з показників, прогнозується підвищений ризик діабетичної мікросомії, двох і більше - прогнозується високий ризик діабетичної мікросомії.
3. Для жінок, хворих на цукровий діабет, з високим та підвищеним ризиком діабетичної мікросомії до базисного лікування рекомендується додаткове проведення 2 курсів лікування з включенням мілдронату 0,5 г 2 рази на добу та кверцетину по 1 г 3 рази на день. Тривалість курсу лікування 2 тижні, терміни проведення - 10-12 та 16-18 тижнів вагітності.

ПЕРЕЛІК ПОСИЛАНЬ

1. Абрамченко В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве: Оксидативный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и антигипоксантами / В.В.Абрамченко. СПб: ДЕАН, 2001. 400 с.
2. Абрамченко В.В. Клиническая перинатология / В.В.Абрамченко. СПб., 1996. 240 с.
3. Авраменко Т.В. Перинатальна патологія у вагітних, хворих на цукровий діабет (патогенез, клініка, прогнозування, удосконалення системи профілактики та лікування) : Автореф. дис . д-ра мед. наук / Т.В.Авраменко. К., 2005. 39 с.
4. Авраменко Т.В. Гормональна дисфункція плаценти як причина порушення стану новонародженого при цукровому діабеті / Т.В.Авраменко, Т.В.Коломійченко // Здоровье женщины. - № 1 (21). 2005. С.44-46.
5. Авраменко Т.В. Дисфункция эндотелия при фетоплацентарной недостаточности у беременных с сахарным диабетом / Т.В.Авраменко, И.С.Лукьянова // Ендокринологія. 2001. Т.6, додаток. С.3.
6. Агеева М.И. Допплерометрические исследования в акушерской практике / М.И.Агеева. М.: Видар, 2000. 112 с.
7. Айламазян Э.К. Антенатальная диагностика и коррекция нарушений развития плода / Э.К.Айламазян // Рос.вестн.перинатол. и педиатрии. 1999. - № 3. С.6-11.
8. Айламазян Э.К. Молекулярная нейроиммуноэндо-кринология: роль и значение в регуляции репродуктивной функции / Э.К.Айламазян, И.М.Кветной // Журнал акушерства и женских болезней. 2003. Т.LII, Вып. 4. С.7.
9. Актуальные вопросы невынашивания беременности и выхаживания недоношенных новорожденных / [Под ред. проф. Знаменской Т.К., проф. Писаревой С.П.] К.: Издательство Агентство Стандарт, 2005. 268 с.
10.Алтынник Н.А. Ультразвуковая фетометрия: справочные таблицы и номограммы: 2-е изд. / Н.А.Алтынник, А.Ю.Блинов, Н.Н. Бондаренко [Под ред. М.В.Mедведева]. М.: РАВУЗДПГ, Реальное время, 2002. 80 с.
11.Альфа-фетопротеин в прогнозировании осложнений у новорожденного / О.А.Пустотина, Е.В.Гусарова, Н.Д.Фанченко, А.И.Мелько // Акушерство и гинекология. 2006. - № 1. С. 17-19.
12.Арбатская Н.Ю. Самоконтроль гликемии у беременных с сахарным диабетом типа 1 / Н.Ю.Арбатская //Российский медицинский журнал: Науч.- практ. журн. - 2005. - N3. - С. 11-13.
13.Арбатская Н.Ю. Сахарный диабет 1 типа и беременность / Н.Ю.Арбатская // Фарматека. 2002. - № 5. С.30-36.
14.Арбузова С.Б. Использование скрининга факторов материнской сыворотки для пренатальной диагностики пороков развития и хромосомных заболеваний плода / С.Б.Арбузова, М.И.Николаенко // Цитол. и генетика. 1995. Т.29, № 4. С.44-47.
15.Аржанова О.Н. Особенности течения беременности и родов при сахарном диабете в современных условиях / О.Н.Аржанова, Н.Г.Кошелева // Журнал акушерства и женских болезней: научно-практический журнал. — 2006. — Том 55, № 1 . — С. 12-16.
16.Аржанова О.Н. Плацентарная недостаточность при антифосфолипидном синдроме // О.Н.Аржанова, О.В.Тышкевич, Л.Б.Зубжицкая // Вестник санкт-петербургского университета. Серия 11. Медицина. 2006. Вып. 2. С.111-114.
17.Аряєв М.Л. Неонатологія / М.Л.Аряєв. К.: АДЕФ-Україна, 2003. 756 с.
18.Афанасьева Н.В. Исходы беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести / Н.В.Афанасьева, А.Н.Стрижаков // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. Т. 3, № 2. С. 713.
19.Базилів Є.Б. Стан внутрішньоутробного плода і новонародженого у жінок, хворих на цукровий діабет / Є.Б.Базилів // ПАГ. 2002. - № 3. С.75-79.
20.Балаболкин М.И. Диабетология / М.И.Балаболкин. М.: Медицина, 2000. 672 с.
21.Балаболкин М.И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний (Руководство) / М.И.Балаболкин, Е.М.Клебанова, В.М.Креминская М.: "Медицина", 2002. 751 с.
22.Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология / Ю.И.Барашнев. М.: Триада-Х, 2001. 638 с.
23.Баркова С.Н. Допплерография кровотока в венах плода. П. Задержка внутриутробного развития / С.Н.Баркова // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 2001. - № 1. С.19-28.
24.Баркова С.Н. Значение допплерографии кровотока в венах плода при неосложненной беременности и при задержке внутриутробного развития плода : автореф. дис. канд. мед. наук / С.Н.Баркова. М., 1999. 22 с.
25.Баркова С.Н. Допплеровское исследование гемодинамики в венах плода / С.Н.Баркова, М.В.Медведев // Ультразвуковая диагностика. 1998. - № 1. С.24-34.
26.Баскаков П.Н. Профилактика перинатальной патологии уженщин спатологическим прелиминарным периодом на фоне фетоплацентарной недостаточности / П.Н.Баскаков, С.Е.Регушевский // Репродуктивное здоровье женщины. 2003. № 4. С. 1718.
27.Баскаков П.Н. Коррекция фетоплацентарной недостаточности при высоком риске внутриутробного инфицирования / П.Н.Баскаков, И.М.Шлапак. // Репродуктивное здоровье женщины. 2003. № 4. С.2324.
28.Белокриницкая Т.Е. Факторы риска и пути профилактики развития хронической фетоплацентарной недостаточности / Т.Е.Белокриницкая, Н.А.Федосеева, О.В.Турков // Актуальные проблемы мед.практики. Чита, 1997. С.16-18.
29.Біофізичний моніторинг плода / [Л.Б.Маркін, Б.М.Венцківський, К.В.Воронін та ін.]. Львів: Світ, 1993. 68 с.
30.Біохімічний склад рідин та їх клініко-діагностичне значення / [За ред. О.Я.Склярова]. К.: Здоров'я, 2004. 192 с.
31.Благосклонная Я.В. Эндокринология / Я.В.Благосклонная, Е.В.Шляхто, А.Ю.Бабенко. СПб.: Спец. лит., 2004. 398 с.
32.Бобровицька А.І. Особливості морфологічних змін у плаценті при народженні дітей від матерів з акушерською, екстрагенітальною та інфекційною патологією / А.І.Бобровицька, Н.В.Швецова, Г.М.Липчанська // ПАГ. 2001. - № 4. С.128-131.
33.Богданович В.Л. Сахарный диабет / В.Л.Богданович. М.: Мед.книга, 1998. 190 с.
34.Бокарев И.Н. Сахарный диабет / И.Н.Бокарев, Б.К.Великов, О.И.Шубина. - М., 2006. 393 с.
35.Болезни плода, новорожденного и ребенка: Нозология, диагностика, патологическая анатомия: Справоч. пособие / Е.Д.Черствой, Г.И.Кравцова, Г.И.Лазюк, З.Н.Брагина. Минск: Выш.школа, 1996. 512 с.
36.Боровик Н.В. Влияние беременности на сосудистые осложнения сахарного диабета / Н.В.Боровик, О.Н.Аржанова // Журнал акушерства и женских болезней. 2006. Т.LV, № 2. С.10-13.
37.Бурдули Г.М. Репродуктивные потери (причины, факторы риска, пути профилактики : автореф. дис. д-ра мед. наук / Г.М.Бурдули. — М., 1998. — 47 с.
38.Бычков В.И. Диагностика и лечение хронической фетоплацентарной недостаточности / В.И.Бычков, Е.Е.Образцова, С.В.Шамарин // Акушерство и гинекология. 1999. № 6. С.3-6.
39.Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях / А.Ф.Ванин // Вестн. РАМН. 2000. № 4. С. 35.
40.Введение в клиническую морфологию плаценты человека / С.А.Степанов, А.Ф.Яковцова, М.И.Исакова, В.А.Миронов. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1991. 165 с.
41.Вдовиченко Ю.П. Оптимизация профилактики плацентарной недостаточности у женщин группы высокого риска / Ю.П.Вдовиченко, С.Н.Сергиенко // Репродуктивное здоровье женщины. 2008. № 1. С. 104-105.
42.Вдовиченко Ю.П. Прогнозирование и профилактика перинатальных потерь / Ю.П.Вдовиченко, Д.Р.Шадлун // Междунар.мед.журнал. 2002. № 4. С.96-99.
43.Вдовіченко Ю.П. Особливості прогнозування перинатальних втрат / Ю.П.Вдовіченко, С.М.Сергієнко // Вісник наукових досліджень. 2005. № 2. С.21-22.
44.Вернигородский В.С. Современные проблемы сахарного диабета и беременности / В.С.Вернигородский, Н.Н.Вдовиченко. Винница, 2003. 128 с.
45.Возможности пренатального скрининга в первом триместре беременности: Метод. рекомендации / [Сопко Н.И., Веропотвелян Н.П., Гордиенко И.Ю. и др.]. Киев, 2000. 34 с.
46.Воскресенский С.Л. Оценка состояния плода: кардиотокография, допплерометрия, биофизический профиль плода / С.Л.Воскресенский. Минск: Книжный дом, 2004. 303 с.
47. Выбор оптимального метода родоразрешения в снижении перинатальных потерь / А.Н.Стрижаков, Т.Ф.Тимохина, О.Р.Баев, М.В.Рыбин // Акуш. и гин. 2000. № 5. С. 812.
48.Герасимович Г.И. Плацентарная недостаточность / Г.И.Герасимович // Здравоохранение. 1999. - № 9. С.12-17.
49.Гигинейшвили М.М. Диагностика и терапия плацентарной недостаточности при гипертонической болезни и гипертензивных гестозах беременных / М.М.Гигинейшвили, П.И.Мачавариани. Тбилиси: Ганатлеба. 1990. 91 с.
50.Глуховец Б.И. Патология последа / Б.И.Глуховец, Н.Г.Глуховец. СПб.: ГРААЛЬ, 2002. 448 с.
51.Годованець Ю.Д. Плацентарна недостатність: досвід лікування, особливості адаптації новонароджених дітей / Ю.Д.Годованець, С.Є.Косілова // Клінічна та експериментальна патологія. 2006. Т.5, № 4. С.21-25.
52.Гоженко А.И. Роль оксида азота в регуляции микроциркуляции и агрегатного состояния крови / А.И.Гоженко, С.Г.Котюжинская, А.И.Котюжинский // Укр. мед. альманах. 2000. Т. 3, № 1. С.197200.
53.Гойда Н.Г. Наукове обгрунтування та розробка системи медико-санітарної допомоги жінкам з екстрагенітальною патологією: Автореф. дис . д-ра мед. наук / Н.Г.Гойда. К., 2000. 34 с.
54.Гойда Н.Г. Перинатальна патологія у новонароджених на сучасному етапі / Н.Г.Гойда, О.Г.Суліма. // ПАГ. 1999. № 4. С.1517.
55.Голиков П.П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний / П.П.Голиков. М.: Медпрактика, 2004. 179 с.
56.Голота В.Я. Оцінка функції фетоплацентарного комплексу в діагностиці пізнього гестозу / В.Я.Голота, В.О.Бенюк // ПАГ. 2003. С.62-64.
57.Гомазков О.А. Молекулярные и физиологические аспекты эндотелиальной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов / О.А.Гомазков // Успехи физиол. наук. 2000. Т. 31, № 4. С.4862.
58.Гомазков О.А. Оксид азота и патогенез эндотелиальных дисфункций / О.А.Гомазков // Пептиды в кардиологии. М., 2000. С.109114.
59.Гомелла Т.Л. Неонатология: Пер.с англ. / Т.Л.Гомелла, М.Д.Каннигам. М.: Медицина, 1995. 637 с.
60.Гормонодиагностика заболеваний женской половой сферы / [С.В.Зяблицев, Э.Б.Яковлева и др.]. Донецк, 1996. / http://www.pregnancy.h1.ru/health/pregnancy/ugroza/www.medic.donetsk.ua%20
61.Гринхальх Т. Основы доказательной медицины: Пер. с англ. / Т.Гринхальх М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 240 с.
62.Грищенко В.І. Актуальні проблеми сучасної перинатології / В.І.Грищенко, М.О.Щербина, О.В.Мерцалова // Буковинський медичний вісник. 2001. № 2 3. С 36.
63.Грищенко В.И. Состояние гемодинамики в маточных артериях при фетоплацентарной недостаточности различной этиологии / В.И.Грищенко, И.Ю.Кузьмина // Вестник рос. Ассоц. Акушеров и гинекологов. 1996. С.82-84.
64.Грищенко В.И. Проблемы современной фармакотерапии фетоплацентарной недостаточности / В.И.Грищенко, И.В.Лахно, Ю.В.Зеленин // Провизор. 2001. № 16. С. 3435.
65.Грищенко В.И. Перинатальная гипоксия / В.И.Грищенко, Н.А.Щербина, С.В.Гузь. Харьков, 1993. 124 с.
66.Гублер Е.В. Информатика в патологии, клинической медицине и педи­­­атрии / Е.В.Гублер. Л.: Медицина, 1990. 176 с.
67.Гурьева В.М. Особенности плацентарной недостаточности у беременных с I типом сахарного диабета и возможности ее коррекции: Автореф. дис. канд.мед.наук / В.М.Гурьева. М., 2000. 24 с.
68.Данилов Р.К., Общая и медицинская эмбриология / Р.К.Данилов, Т.Г.Боровая. СПб.:СпецЛит, 2003. 231 с.
69.Дашкевич В.Є. Плацентарна недостатність: сучасні аспекти патогенезу, діагностики, профілактики та лікування / В.Є.Дашкевич, С.М.Янюта, Т.В.Коломійченко // Мистецтво лікування. 2004. № 4. С.2225.
70.Дедов И.И. Сахарный диабет проблема ХХI века / И.И.Дедов // Врач. 2000. № 1. С.45.
71.Дедов И.И. Сахарный диабет / И.И.Дедов, М.В.Шестакова. М.: Универсум Паблишинг, 2003. 455 с.
72.Дубов А.М. Многомерные статистические методы / А.М.Дубов, В.С.Мхитарян, Л.И.Трошин. М.: Финансы и статистика, 1998. 352 с.
73.Евсеенко Д.А. Морфологические изменения в плаценте при осложненном течении беременности и состояние здоровья новорожденных / Д.А.Евсеенко, Н.И.Цирельников // Педиатрия. 2000. № 3. С.1113.
74.Евсюкова И.И. Состояние новорожденных детей в современных условиях лечения их матерей, больных сахарным диабетом / И.И.Евсюкова // Журнал акушерства и женских болезней. 2006. Т.LV, № 1. С.1720.
75.Ендотеліальна дисфункція кровоносних капілярів в генезі діабетичної мікроангіопатії / [Є.В.Плешанов, І.Ф.Гогіна, В.І.Цибухівська та ін.] // Ендокринологія. 2001. Т.6, додаток. С.3.
76.Ефимов А.С. Клиническая диабетология / А.С.Ефимов, Н.А.Скробонская. К., 1998. 319 с.
77.Зайнулина М.С. Плацентарная недостаточность: Учебно-методическое пособие / М.С.Зайнулина, О.Н.Аржанова, Н.Г.Павлова. СПб: Нева-юкс, 2007. 32 с.
78.Запорожан В.М. Плацентарна недостатність і її вплив на плід / В.М.Запорожан, А.І.Даниленко, Р.Ф.Макулькін // Одеський мед. журнал. 1999. № 4. С.8284.
79.Запорожан В.М. Вагітність високого ризику при цукровому діабеті / В.М.Запорожан, Н.М.Нізова. Одеса: Одес.мед.ун-т, 2001. 178 с.
80.Затримка росту плода: діагностика, профілактика та лікування (методичні рекомендації) / [Дашкевич В.Є., Жилка Н.Я., Потапов В.О. та ін.]. К., 2006. 17 с.
81.Захарова Т.Г. Сахарный диабет и беременность / Т.Г.Захарова, Г.П.Лака. М.: Издательские проекты, 2006. 128 с.
82.Зверева И.Е. Акушерство и гинекология. Справочное пособие / И.Е.Зверева. М.: Феникс, 2006. 256 с.
83.Игнатко И.В. Профилактика плацентарной недостаточности у беременных группы высокого риска / И.В.Игнатко, М.В.Рыбин, В.Д. Дуболозов // Вопросы гинекологии, акуш. и перинатологии. 2006. Т. 5, № 1. С.1120.
84.Изменения плаценты при сахарном диабете 1-го типа / [Л.Б.Зубжицкая, Н.Г. Кошелева, В.В.Семенов и др.] //Арх. патологии. М., 2008. Том70, N2. С. 1417.
85.Иммуноморфологическое состояние плаценты у женщин с привычным невынашиванием беременности при действии различных антигенных субстанций / [Л.Б.Зубжицкая, Н.Г.Кошелева, О.Н.Аржанова и др.] // Журнал акушерства и женских болезней : Научно-практический журнал. 2002. Том 51, № 2 . С.43-49.
86.Іванюта Л.І. Сучасне трактування патогенезу гестозів // Збірник наук. праць асоціації акуш.-гінеколо. України / Л.І.Іванюта. К., 2000. С.199202.
87.Камилова Н.М. Возможности прогнозирования перинатальных исходов по функциональной оценке фетоплацентарной системы / Н.М.Камилова // Ультразвук и функцион. диагн. 2005. № 5. С.39.
88.Караченцев Ю.І. Ендокринологічна захворюваність населення та основні напрямки розвитку спеціалізованої допомоги / Ю.І.Караченцев, А.М.Тимченко, О.В.Козаков // Пробл.ендокрин.патології. 2002. № 2. С.24-32.
89.Клиническая фармакология / [Под ред. Д.Р.Лоуренса и др.] М., 2002. 680 с.
90.Клиническая, ультразвуковая и морфологическая характеристика хронической плацентарной недостаточности / [В.И.Краснопольский, Л.С. Логутова, В.А.Туманова и др.] // Акушерство и гинекология. 2006. - № 1. С. 13-17.
91.Клінічне значення дослідження внутрішньоплацентарного кровотоку у жінок з фізіологічним перебігом вагітності та ускладненою наркотичною залежністю / О.О.Зелінський, М.В.Шаповал, О.Г.Андрієвський, І.О.Фортуна // Вісник морської медицини. 2000. - № 3 (11). С.2529.
92.Коваленко Т.С. Беременность и инсулинзависимый сахарный диабет: прогностические критерии гестоза и исход для плода: Автореф. дис. канд. мед.наук / Т.С.Коваленко. М., 2000. 25 с.
93.Компенсаторные механизмы развития плода в условиях плацентарной недостаточности / В.А.Петрухин, Л.С.Логутова, С.В.Новикова, В.А.Туманова М.: Медкнига, 2008. 298 с.
94.Коренман И.Н. Фотометрический анализ. Методы определения органических соединений / И.Н.Коренман. М.: Химия, 1975. С.80.
95.Коровай С.В. Доплерометрическая диагностика нарушений плодово-плацентарного и плодового кровотоков / С.В.Коровай // Проблеми медичної науки та освіти. 2004. № 1. С. 7273.
96.Костарева Л.П. Морфо-фкнкціональний стан фетоплацентарного комплексу при плацентарній недостатності та інфекції / Л.П.Костарева, В.О.Ситнікова, Н.М.Рожковська // Репродукт. здоровье женщины. 2005. - № 3. С.79-80.
97.Кошелева Н.Г. Особенности течения и ведения беременности при сахарном диабете / Н.Г.Кошелева // Сахарный диабет и беременность. СПб., 1991. С.5761.
98.Кранс Г.М.Дж. Лікування та вивчення діабету в Європі: програма дій за Сент-Вінсентською декларацією. Перекл.з англ. / Г.М.Дж.Кранс, М.Порт, Г.Кіна (ред.). 1994. 97 с.
99.Краснопольский В.И. Оптимизация тактики ведения беременности и родов при сахарном диабете / В.И.Краснопольский, М.В.Федорова, И.Н.Левашова // Сахарный диабет и беременность. СПб., 1991. С.61-63.
100. Крукиер И.И. Продукция сосудисто-эндотелиального фактора роста и эндотелина в плаценте и пуповине при нормальной и осложненной беременности / И.И.Крукиер, Т.Н.Погорелова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2006. Т.141, № 2. С.177179.
101. Кузнецова А.В. Клинико-морфологическая харакетристика плацентарной недостаточности / А.В.Кузнецова, О.Н.Аржанова // Критические состояния в акушерстве и неонатологии. Петрозаводск, 2005. С.118-119.
102. Кузьмина И.Ю. Морфометрическая характеристика плаценты и ее сосудистого русла при фетоплацентарной недостаточности / И.Ю.Кузьмина // Мат. IV Межд. конгресса по интегративной антропологии. С-Пб., 2002. С. 203-205.
103. Кузьміна І.Ю. Можливості доплерометрії у дослідженні плодово-плацентарного кровообігу / І.Ю.Кузьміна // Лікарська справа. 1998. № 6. С.24-27.
104. Кузьміна І.Ю. Стан системи мати-плацента-плід при хронічній гіпоксії плоду та його корекція (клініко-експериментальні дослідження): Автореф. дис. д-ра мед.наук / І.Ю.Кузьміна. К., 2004. 35 с.
105. Кулаков В.И. Плацентарная недостаточность и инфекция / В.И.Кулаков, Н.В.Орджоникидзе, В.Л.Тютюнник. Москва. 2004. 455 с.
106. Кулаков В.И. Руководство по акушерству / В.И.Кулаков, И.С.Сидорова, И.О.Макаров. М.: Медицина, 2006. 848 с.
107. Курцер М.А. Перинатальная смертность и пути ее снижения : автореф дис. д-ра мед наук / М.А.Курцер. М., 2001. 36 с.
108. Кустарів В.Н. Гестоз / В.Н.Кустарів, В.А.Линде. СПб., 2000. 158 с.
109. Лапа В.І. Профілактика та лікування пізнього гестозу у жінок з діабетичними ангіопатіями: Автореф. дис. канд. мед. наук / В.І.Лапа. К., 2001. 18 с.
110. Лапач С.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel / С.Н.Лапач, А.В.Губенко, П.Н.Бабич. К.: МОРИОН, 2000. 320 с.
111. Лизин М.А. Затримка розвитку плода (клініко-патогенетичне прогнозування і профілактика): Автореф. дис. д-ра мед.наук / М.А.Лизин. К., 2001. 37 с.
112. Липсон В.В. Современные направления в создании средств профилактики и лечения специфических диабетических микрососудистых осложнений / В.В.Липсон // Пробл. эндокринної патології. 2002. № 2. С.17-23.
113. Лікування та вивчення діабету в Європі: програма дій за Сент-Вінсентською декларацією: Пер. с англ. / [За ред.. Г.М. Кранса, М. Порто, Г. Кіна]. Київ, 1994. 97 с.
114. Лубяная С.С. Фетоплацентарная недостаточность / С.С.Лубяная, И.В.Чибисова. Луганск, 2001.
115. Лук'янова О.М. Актуальні проблеми перинатології на сучасному етапі охорони здоров'я / О.М.Лук'янова // Перинатологія та педіатрія. 2002. № 3. С.36.
116. Лук'янова О.М. Проблеми здоров'я здорової дитини та наукові аспекти профілактики його порушень / О.М.Лук'янова // Мистецтво лікування. 2005. № 2 (018). С.6-15.
117. Луцик В.В. Профилактика и лечение гипоксических состояний у беременных с сахарным диабетом: Дис... канд. мед. наук: 14.01.01 / В.В.Луцик / Донецкий гос. медицинский ун-т им.М.Горького. Донецк, 2000. 169 с.
118. Маньковский Б.Н. Лечение артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом / Б.Н.Маньковский. К: МОРИОН, 2001. 72 с.
119. Медведев М.В. Допплерография в акушерстве / М.В.Медведев, А.Курьяк, Е.В.Юдина. М.: Реальное время, 1999. 160 с.
120. Медведев М.В. Дифференциальная ультразвуковая диагностика в акушерстве / М.В.Медведев, Е.В.Юдина. М.: Видар, 1997. 192 с.
121. Медведев М.В. Задержка внутриутробного развития плода / М.В.Медведев, Е.В.Юдина. М., 1998. 208 с.
122. Медведь В.И. Сахарный диабет беременных / В.И.Медведь, Т.В.Авраменко // Доктор. 2003. - № 5. С.4245.
123. Медведь В.І. Цукровий діабет у вагітних: особливості проблеми в Україні / В.І.Медведь // Ендокринологія. 2003. Т.8, № 1. С.4-9.
124. мединський Я.Т. Гормональна функція плаценти у жінок з цукровим діабетом залежно від типу розвитку плода / Я.Т.мединський // Перинатологія і педіатрія 2008. № 2 (34). С.3537.
125. Меньшикова Е.Б. Оксид азота и NO-синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях / Е.Б.Меньшикова, Н.К.Зенков, В.П.Реутов // Биохимия. 2000. Т.65, № 4. С.485-503.
126. Милованов А.П. Патология системы матьплацентаплод: рук. для врачей / А.П.Милованов. М.: Медицина, 1999. 448 c.
127. Миловидова А.Э. Электронно-микроскопические и стереометрические характеристики плацентарного барьера при сочетании железодефицитной анемии и ЕРН-гестоза / А.Э.Миловидова // Буковинський медичний вісник. 2004. Т.8, № 34. С.317318.
128. Мікроциркуляторні та гемореологічні зміни у генезі діабетичної мікроангіопатії / [Є.В.Плешанов, О.О.Сергієнко, Я.Т.Мединський та інш.] // Клін.ендокринологія та ендокринна хірургія. 2004. №2(7). С.2228.
129. Мозговая Е.В. Эндотелиальная дисфункция при гестозе. Патогенез, генетическая предрасположенность, диагностика и профилактика / Е.В.Мозговая. Спб.: ООО «Издательство Н-Л», 2003. 32 с
130. Моисеенко Р.А. Государственная политика Украины относительно охраны здоровья матери и ребенка на этапе реформирования отрасли / Р.А.Моисеенко // Современная педиатрия. 2004. - № 2 (3). С.12-18.
131. Моісеєнко Р.О. Стан ендокринологічної служби України та перспективи розвитку медичної допомоги хворим з ендокринною патологією / Р.О.Моісеєнко, В.І.Паньків. К., 2006. 42 с.
132. Мокія С.О. Затримка внутрішньоутробного розвитку сучасні погляди на невирішені питання / С.О.Мокія, Н.В.Василенко // ПАГ. 2001. № 3. С. 5356.
133. Морозова А.А. Допплеровские исследования кровотока в ранние сро