СУЧАСНИЙ ПІДХІД ДО ДІАГНОСТИКИ І ЛІКУВАННЯ ІНВЕРТОВАНОЇ ПАПІЛОМИ ШИЙКИ МАТКИ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМ. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

На правах рукопису

КАМУЗ НАТАЛІЯ ЮРІЇВНА

УДК: 618.146006.520708

СУЧАСНИЙ ПІДХІД ДО ДІАГНОСТИКИ І ЛІКУВАННЯ ІНВЕРТОВАНОЇ ПАПІЛОМИ ШИЙКИ МАТКИ

14.01.01 акушерство та гінекологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук,
професор
Лакатош Володимир Павлович

Київ 2009

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ..................................................... 5
ВСТУП...................................................................................................... 6
РОЗДІЛ 1. ОСОБЛИВОСТІ ПАТОГЕНЕЗУ ПЕРЕДПУХЛИННИХ ТА
ПУХЛИННИХ ПРОЦЕСІВ ШИЙКИ МАТКИ, АСОЦІЙОВАНИХ З
ПАПІЛОМА ВІРУСАМИ ЛЮДИНИ.................................................... 12
1.1. Роль вірусів папілом людини у розвитку передпухлинних та
пухлинних захворювань слизової оболонки шийки матки.............. 12
1.2. Біологія папілома вірусів........................................................... 13
1.3. Епідеміологічні аспекти папіломавірусної інфекції.................. 15
1.4. Фактори ризику розвитку папіломавірусної інфекції............... 18
1.5. Імунна відповідь та функціональний стан системи інтерферону
при папіломавірусній інфекції та асоційованих з нею захворюваннях................................................................................... 19
1.6. Особливості клінічного перебігу, діагностика цервікальної
папіломавірусної інфекції та методичні підходи до лікування....... 28
РОЗДІЛ 2. МАТЕРИАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ................. 42
2.1. Клінічні методи обстеження хворих на інвертовану папілому
шийки матки....................................................................................... 42
2.2. Кольпоскопічні дослідження..................................................... 44
2.3. Цитологічні дослідження........................................................... 44
2.4. Гістолочні дослідження.............................................................. 44
2.5. Методика електронномікроскопічного дослідження.............. 45
2.6. Методика постановки полімеразної ланцюгової реакції........... 45
2.7. Дослідження імунологічного статусу........................................ 46
2.7.1. Визначення показників інтерферонового статусу.................. 46
2.7.2. Продукція та тестування фактору некрозу пухлин................ 47
2.7.3. Дослідження функціональної активності клітин фагоцитарної
системи (моноцитів та нейтрофілів) в периферійній крові.............. 48
2.8. Методика визначення гормонів в крові радіоімунологічним методом.............................................................................................. 50
2.9. Статистична обробка даних....................................................... 50
РОЗДІЛ 3. КЛІНІКО-ПАРАКЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ НА ІНВЕРТОВАНУ ПАПІЛОМУ ШИЙКИ МАТКИ......... 51
3.1.Клінічна характеристика хворих на інвертовану папілому шийки
матки.................................................................................................. 51
3.2.Кольпоскопічна діагностика інвертованої папіломи шийки матки.................................................................................................. 59
3.3.Цитоморфологічна, ультраструктурна та молекулярно-
біологічна верифікація діагнозу: Інвертована папілома шийки матки”................................................................................................. 63
3.4.Стан гормонального гомеостазу у хворих на інвертовану папілому
шийки матки і динаміка його змін при лікуванні Індинолом”....... 68
РОЗДІЛ 4 СТАН СИСТЕМИ ІМУНІТЕТУ ПРИ ІНВЕРТОВАНІЙ ПАПІЛОМІ ШИЙКИ МАТКИ.............................................................. 72
4.1. Характеристика показників інтерферонового статусу.............. 72
4.2. Продукція фактора некрозу пухлин.......................................... 76
4.3. Цитокінпродукуюча здатність мононуклеарних клітин
периферійної крові............................................................................. 78
4.4. Характеристика фунуціонального стану фагоцитів периферійної
крові................................................................................................... 80
4.5. Характеристика показників гуморального імунітету................ 84
4.6. Характеристика показників клітинного імунітету..................... 88
РОЗДІЛ 5. КОМПЛЕКСНЕ ЛІКУВАННЯ ІНВЕРТОВАНОЇ ПАПІЛОМИ ШИЙКИ МАТКИ............................................................. 93
5.1. Результати електроконізації та комплексного лікування
інвертованої папіломи шийки матки................................................. 93
5.2. Стан системи імунітету у хворих на інвертовану папілому шийки
матки в динаміці лікування............................................................... 96
5.2.1.Цитокінпродукуюча здатність мононуклеарних клітин
периферійної крові в динаміці лікування......................................... 99
5.3. Зміна показників місцевого імунітету цервікального каналу у хворих
на інвертовану папілому шийки матки в динаміці лікування........ 109
5.4. Спосіб визначення ризику малігнізації інвертованої папіломи........................................................................................... 112
РОЗДІЛ 6. ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ...................................... 120
ВИСНОВКИ.......................................................................................... 141
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.............................................. 144

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АПК антигенпредставляючі клітини
ВВС вірус везикулярного стоматиту
ВПГ вірус простого герпесу
ВПЛ вірус папіломи людини
ВХН вірус хвороби Ньюкасла
ЕФР епідермальний фактор росту
ГКГС головний комплекс гістосумісності
ІК імунні комплекси
ІЛ інтерлейкін
ІПШМ інвертована папілома шийки матки
ІРІ імунорегуляторний індекс
ІФН сироватковий інтерферон
ІЦ індекс цититоксичності
ЛПС ліпополісахарид
Мц моноцити
НСТ нітросиній тетразолій
НСТтест тест відновлення нітросинього тетразолію
Нф нейтрофіли
ПВІ папіломавірусна інфекція
ПЛР полімеразноланцюгова реакція
ПФ процент фагоцитозу
РІФ реакція імунофлюоресценції
РШМ рак шийки матки
ТАР-білки білки-транспортери
УГМ урогенітальний мікоплазмоз
ФГА фітогемаглютинін
ФІ фагоцитарний індекс
ФНП фактор некрозу пухлин
ФР функціональний резерв
ФЧ фагоцитарне число
ЦІК циркулюючі імунні комплекси
ЦІН цервікальна інтраепітеліальна неоплазія
ШМ шийка матки
IgА, IgМ, IgG класи імуноглобулінів
LCR Long Соntrol Region

ВСТУП

Актуальність роботи. Особливу увагу спеціалістів різних галузей медицини та біології привертають віруси папіломи людини які причетні до розвитку різноманітних хвороб генітальної області [3, 4, 34, 87]. За останні роки накопичено багаточисельні цитологічні, імуногістохімічні та молекулярнобіологічні дані про те, що ВПЛ є етіологічним фактором розвитку передраку та раку шийки матки, а також вульви, статевого члена, періанальних і анальних ділянок. Проблема ускладнюється тим, що папіломавірусні інфекції є сексуальнотрансмісивною інфекцією, яка характеризується високою контагіозністю, прогресуючим зростанням частоти уражень статевих органів та високою онкогенністю[7, 8, 57, 58, 159, 168]. У більш ніж 95% випадків при інвазивному раку шийки матки виявляли ДНК ВПЛ. На основі зв`язку між ВПЛ та розвитком передпухлинних та пухлинних захворювань типи ВПЛ були умовно розділені на типи високого (ВПЛ 16, 18, 31, 33, 34, 36, 46, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 70) та низького (ВПЛ 6, 11, 42, 43, 44) онкогенного ризику[77, 82, 87, 157, 179]. У деяких дослідженнях запропоновано виділити третю групу типів ВПЛ з середнім онкогенним ризиком, до яких відносять ВПЛ 31, 33, 35, 51, 52, 58[6, 34, 35, 58, 90, 93, 95, 113]
Нещодавно була запропонована уніфікована модель, за допомогою якої генітальний рак людини з`являється як результат недостатнього внутріклітинного контролю персистуючих генів ВПЛ в інфікованих клітинах [179]. В такій моделі ВПЛ інфекція представляється необхідною, але недостатньою причиною генітального раку включаючи цервікальну неоплазію [179]. Передбачення, що ВПЛ є не єдиною причиною цервікального раку, ґрунтується на тому, що цервікальна ВПЛ інфекція виявляється у значної частини здорових жінок. До появи полімеразно-ланцьогової реакції частота виявлення віруса всіх типів в цервікальних пухлинах коливається від 0% до 40% в різних дослідженнях[145, 146]. Рівень інфікування, який ґрунтується на результатах ПЛР-метода, коливається від 5% до 70%. Більшість випадків інфікування ВПЛ закінчується спонтанним одужанням. Однак в деяких випадках розвивається персистуюча інфекція, яка запускає механізм трансформації епітеліальних клітин. За даними Dalred C. 2006 за результатами річних спостережень папіломавірусна інфекція в 1520% випадків закінчується тою чи іншою онкологічною патологією генітальної сфери. Тому цілком стає зрозумілим, що крім широкого розповсюдження ВПЛ інфекції у здорових жінок, необхідно враховувати інші кофактори причинної моделі генітального рака [44, 45, 47, 104, 131]такі як імунний статус, гормональний статус, стан про- і антиоксидантної активності крові і тканин та інші фактори.
Перебіг ПВІ геніталій включає латентні періоди, субклінічні та клінічні форми [6, 10, 29, 48, 57]. В клінічній практиці умовно виділяють 2 форми папіломовірусних уражень екзофітну та ендофітну. Екзофітні форми ПВІ гострокінцеві папіломи є найбільш специфічним проявом ПВІ [108, 111]. Ендофітні папіломи ШМ гістологічно поділяються на плоскі, інвертуючі та атипові [26]. В структурі папіломовірусних уражень інвертуючі папіломи займають друге місце поступаючись плоским і діагностуються у 14,5 18,6 % хворих [52, 54, 57].
Актуальність теми зумовлена і тим, що інвертовані папіломи характеризуються псевдоінвазивною пенетрацією у розташовану нижче строму. На думку Syrjanen S. (1982) за багатьма показниками росту, вона відповідає карциномі in situ.
Проте і досі залишається не вивчена частота інвертованих папілом, не розроблені критерії діагностики, не вивчені етіологічні чинники розвитку даної нозологічної форми, недостатньо вивчені імунологічні та гормональні механізми розвитку захворювання. Не вирішені питання тактики ведення цих хворих, їх лікування та диспансерного нагляду.
Вище наведене свідчить про актуальність вибраної теми і необхідність проведення самостійних комплексних досліджень, присвячених цьому колу питань.
Мета дослідження: Зменшення частоти озлоякіснення інвертованих папілом ШМ за рахунок розробки критеріїв діагностики, нових підходів до лікування на основі визначення ролі в патогенезі гормонального статусу, системної і локальної імунної відповіді.
Завдання дослідження:
1. За допомогою традиційних ендоскопічних і цитоморфологічних методів діагностики розробити діагностичні критерії інвертованих папілом ШМ.
2. Методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) визначити типи ВПЛ, які індукують інвертовані папіломи ШМ.
3. Визначити стан факторів неспецифічної резистентності організму (система інтерферону, клітин фагоцитарної системи, продукція фактору некрозу пухлинФНП) при інвертованій папіломі шийки матки.
4. Вивчити показники клітинної та гуморальної імунної відповіді, а також цитокінового статусу організму хворої при інвертованій папіломі шийки матки.
5. Дослідити і проаналізувати рівень гонадотропних гормонів (ЛГ, ФСГ,), статевих гормонів (естрадіолу та прогестерону) у хворих на інвертовану папілому шийки матки.
6. Розробити етіопатогенетичний метод лікування інвертованої папіломи ШМ з використанням противірусних, антипроліферативних препаратів у комбінації з електроконізацією та імунотерапією.
Методи дослідження. У дисертаційній роботі використовували загальноклінічні, ендоскопічні, цитоморфологічні, молекулярно-біологічні, гормональні, імунологічні та електронномікроскопічні методи дослідження. З метою визначення особливостей клінічного перебігу інвертованої папіломи шийки матки використовували загальноклінічні методи. Цитоморфологічними методами вивчали критерії діагностики інвертованої папіломи. З метою ідентифікації папіломавірусної інфекції піхви застосовували молекулярно-біологічні методи діагностики. Оцінку функціонального стану системи інтерферону проводили, визначаючи показники інтерферонового статусу. Стан системи імунітету характеризували, визначаючи активність фагоцитів, продукцію протизапальних цитокінів, показники гуморальної та клітинної ланки імунітету.
Гормональними методами вивчали роль гормонів репродуктивної системи в активації папіломавірусної інфекції. Електронномікроскопічним методом вивчали особливості ультаструктурної організації інвертованої папіломи шийки матки. Всі отримані дані опрацьовувались за допомогою методу варіаційної статистики.
Наукова новизна роботи. Вперше на основі клінічних, цитоморфологічних, імунологічних, ультраструктурних та молекулярнобіологічних досліджень систематизовано критерії діагностики інвертованої папіломи шийки матки та визначено прогностичні критерії ризику малігнізації.
Вперше доведено етіологічну причетність ВПЛ типів 16 і 18 до розвитку інвертованої папіломи ШМ.
Вперше проведене імунологічне дослідження хворих на інвертовану папілому ШМ виявило особливості функціонування імунної системи, стану імунокомпетентних клітин, їхню здатность до продукції різних медіаторів. Встановлено дисбаланс про- та антизапальних цитокінів (зменшення продукції ІЛ12 та підвищення продукції ІЛ10), що свідчить про активацію Тхелперів 2го типу та пригнічення функціональної активності моноцитів, які опосередковано приймають участь у розвитку клітинної імунної відповіді.
Вперше розроблена, науково обґрунтована і впроваджена схема лікування інвертованої папіломи ШМ, яка передбачає використання противірусної, антипроліферативної та імуномоделюючої терапії в поєднанні з електроконізацією залежно від показників імунної та гормональної систем, що дозволило досягти клінічного ефекту у 94,7 % хворих, знизити частоту рецидивів на 18,2 %.
Практичне значення роботи. Запропоновано діагностичні критерії інвертованої папіломи шийки матки і прогностичні критерії ризику малігнізації. У результаті вивчення параметрів системного й місцевого імунітету, рівня статевих і гонадотропних гормонів сироватки крові у жінок, хворих на інвертовану папілому ШМ, науково обґрунтовано необхідність оптимального застосування імунокорегуючих препаратів у комплексі з елетроконізацією та корекцією гормонального статусу, що дозволило підвищити ефективність лікування і знизити частоту рецидивів.
Особистий внесок здобувача. Представлені в дисертації дані є результатом самостійних наукових досліджень здобувачки, яка визначила мету і завдання дослідження за обраною темою, здійснила пошук і аналіз літератури, написала усі розділи дисертації, сформулювала висновки. Самостійно було проведено клінічні спостереження за хворими, їх лікування, проводився забір матеріалу для діагностики інвертованої папіломи ШМ, крові для імунологічних і гормональних досліджень, біоптатів для морфологічних й ультраструктурних досліджень. Проаналізовано результати загальноклінічних, інструментальних, цитоморфологічних, імунологічних, гормональних досліджень. Проведено статистичну обробку цифрових даних.
Впровадження результатів дослідження. Розроблені методи лікування хворих на інвертовану папілому шийки матки впроваджено у роботу гінекологічних відділень Шевченківського, Голосіївського, Оболонського районів м. Києва. Матеріали дисертації залучено в учбовий процес кафедри акушерства і гінекології № 1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця.
Зв’язок роботи з науковими програмами, темами. Дисертаційна робота виконувалась згідно плану основного наукового дослідження кафедри акушерства та гінекології № 1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця за комплесною темою: Розробка і впровадження нових методів діагностики, лікування запальних і передракових захворювань жіночих статевих органів” ( номер державної реєстрації 0198V003086)
Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 наукових праць, з них у провідних журналах, рекомендованих ВАК України 4, матеріалах і тезах конференцій 5, отримано 2 патенти України на корисну модель.
Структура дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, розділу Матеріали і методи дослідження”, 3 розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів, висновків, та списку використаних джерел, який включає 180 наукових праць, із них англомовних 110. Дисертацію викладено на 170 сторінках машинопису, ілюстративний матеріал подано у таблицях і рисунках.
Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи викладено на V міжнародній конференції Біоресурси та віруси” 1013 вересня 2007 р., м. Київ; на міжнародній науковопрактичній конференції присвяченій 60річчю ВООЗ Всесвітньому дню здоров’я 2008 р., 78 квітня 2008 р., м. Київ; на 61й, 62й міжнародних науковопрактичних конференціях студентів та молодих вчених Актуальні проблеми сучасної медицини”, 2426 жовтня 2007 р., м. Київ; 57 листопада 2008 р., м. Київ; на 6й міжнародній науково-практичній конференції молодих вчених Сьогодення і майбутнє медицини”, 810 квітня 2009 р., м. Вінниця; доповіді відзначено дипломами за найкращу наукову роботу.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і запропоновано нове вирішення важливого наукового завдання щодо підвищення ефективності діагностики і лікування інвертованої папіломи ШМ шляхом удосконалення методів діагностики й комплексного лікування, які передбачають використання противірусної, антипроліферативної та імуномоделюючої терапії в комплексі з електроконізацією на основі визначення ролі гормонального статусу, системної та локальної імунної відповіді в патогенезі цього захворювання.
1. На підставі кольпоскопічних, цитоморфологічних і ультраструктурних досліджень визначено основні діагностичні критерії інвертованої папіломи ШМ. Верифікація діагнозу можлива лише з використанням морфологічного методу діагностики, який дає змогу не тільки встановити діагноз, а й визначити проліферативну активність патологічного процесу.
2. Молекулярно-біологічним методом діагностики підтверджено етіологічну причетність ВПЛ типів 16 і 18 до розвитку інвертованої папіломи ШМ, що обґрунтовує необхідність віднести її до групи високого ризику малігнізації і потребує проведення комплексу лікувально-діагностичних заходів з метою упередження розвитку неопластичного процесу ШМ.
3. Для більшості жінок, хворих на інвертовану папілому ШМ, характерним було пригнічення α- і g-інтерфероногенезу, а також розвиток імунозапальної реакції, на що вказувало підвищення концентрації сироваткового ІФН, спонтанної та індукованої продукції лейкоцитарного ФНП за одночасного пригнічення функціонального резерву клітин-продуцентів цього цитокіну.
4. У хворих на інвертовану папілому ШМ спостерігали пригнічення фагоцитарної спроможності моноцитів і нейтрофілів, зростання їхньої киснезалежної бактерицидної активності на фоні зниження резервних можливостей фагоцитуючих клітин, більшою мірою ці особливості виявлялись у пацієнток зі значно підвищеним спонтанним синтезом ФНП і високим рівнем ЦІК. У жінок, хворих на інвертовану папілому ШМ, виявлено дисбаланс про- та антизапальних цитокінів (зменшення продукції ІЛ-12р40 мононуклеарами крові і підвищення продукції ІЛ-10), що засвідчує активацію Т-хелперів 2-го типу і пригнічення функціональної активності моноцитів, тим самим впливаючи на розвиток клітинної імунної відповіді.
5. Хворим на інвертовану папілому ШМ властиві риси вторинного імунодефіциту: зменшення величини імунорегуляторного індексу CD4+/CD8+ за рахунок зменшення кількості Т-хелперів на фоні незначного зростання кількості цитотоксичних (CD8+), а також і природних кілерів (CD16+). Крім того, виявлено істотне зниження відносної кількості Т-лімфоцитів з ознаками активації (СD3+/HLA-DR+), яке супроводжувалось значним пригніченням продукції g-ІФН клітинами периферійної крові.
6. У хворих на інвертовану папілому ШМ спостерігали підвищення рівня естрадіолу на 7-му добу менструального циклу в 1,5 раза порівняно з групою здорових жінок на фоні нормальних показників ФСГ і ЛГ. Поряд з цим виявлено зниження рівня прогестерону в 1,4 раза порівняно з контрольною групою на 21-шу добу менструального циклу.
7. Застосування методу комплексної терапії, який передбачав використання імуномодулятора Ербісолу®”, через місяць лікування сприяло нормалізації процесів інтерфероноутворення, зниженню продукції лейкоцитами крові ФНП. У жінок, які отримували комплексне лікування, поліпшувались показники фагоцитарної та ферментно-метаболічної активності фагоцитуючих клітин, клітинного і гуморального імунітету. Спостерігали позитивну динаміку гуморальних факторів місцевого імунітету статевих шляхів хворих на інвертовану папілому ШМ (нормалізація рівня секреторного IgA і ФНП). У жінок контрольної групи відмічали лише тенденцію до нормалізації імунологічних показників, а деякі показники так і не досягали нормальних величин.
8. Використання запропонованого комплексного методу лікування препаратами Індинол”, Ербісол®” в поєднанні з електроконізацією привело до клініко-цитоморфологічної виліковності у 94,7 % хворих і зменшило частоту рецидивів на 18,2 %.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Айзятулин Р.Ф. Современные подходы и принципы лечения вирусной инфекции мочеполовой сферы ⁄ Р.Ф. Айзятулин, А.Е. Нагорный ⁄⁄ Здоровье мужчины. Київ,2006.№1.С.9092.
2. Айламазян Э.К. Кольпоскопия (Учебное пособие) /Айламазян Э.К., Орлова О.О., Михнина Е.А., Партыка В.М., Иванова Г.Ф. // СанктПетербург, 2007. 24с.
3. Аполихина И. А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин: Монграфия. / Аполихина И. А. // М.: ГЭОТАРМЕД, 2002. 112с.
4. Башмакова М. А. Папилломавирусная инфекция: Монография / Башмакова М. А., Савичева А. М. // Н. Новгород: НГМА, 2002. 21с.
5. Берестова О.А. Местное лечение папилломатоза в гинекологической практике ⁄ О.А.Берестова ⁄⁄ Здоровье женщины. К. ,2005.№1.С.157160.
6. Биткина О.А. Заболевания, вызываемые вирусом папилломы человека ⁄ О.А. Биткина, Р.Д.Овсяникова. //М.: Мед. книга,2004.С.1115.
7. Болгова Л.С. Цитологический скрининг рака шейки матки: Пособие для врачей./ Болгова Л.С., Туганова Т.Н,, Воробьева Л.И., Жилка Н.Я., Махортова М. Т. // К., 2007. 148с.
8. Бондаренко С.Г. Трихомонадная и папилломавирусная инфекции в генезе предраковых состояний шейки матки ⁄ С.Г.Бондаренко , Н.Ф.Щепанкова, И.А.Циркунова и др. ⁄⁄ Медико соціальні проблеми сім׳Ї. Донецк, 2006,Т.11. №1.С.106109.
9. Буданов П.В. Принципы лечения папилломавирусной инфекции./ Буданов П.В., Вороной С.В., Асланов А.Г. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. М. 2005 №4. с 7075.
10. Вакуленко Г.А. Етіопатогенетичний підхід до лікування початкових форм раку шийки матки: автореф. на пошук вч. ступеня дра мед. наук.⁄ Вакуленко Г.А.; // Київ. НМУ ім.О.О. Богомольця.К.,2001.32арк.
11. Веропотвелян П.Н. Иммунологические и гормональне аспекты папилломавирусной инфекции шейки матки и эффективность противовирусной терапии препаратом изопринозин у женщин детородного возраст ⁄ П.Н.Веропотвелян, Н.П.Веропотвелян, Н.А.Гриценко , А.С.Шевченко ⁄⁄ Репродуктивное здоровье. К. ,2007.№4(33).С.141144.
12. Возианов А.Ф. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства: Монография/ Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. // К.: Наукова думка, 1998. 313 с.
13. Волошина Н.Н. Комбинированное лечение преинвазивного рака шейки матки у пациенток репродуктивного возраста. ⁄ Н.Н.Волошина, О.Ю.Петрова, Ю.А.Шатовский ⁄⁄ Репродуктивное здоровье женщины.2005.№1(21). С.8688.
14. Воробйова Л.І. Окремі аспекти поширеності папіломавірусної (HPV) інфекції серед пацієнток, які звернулись в жіночу консультацію. Склад високо онкогенної групи і сполучення з іншими інфекційними агентами в асоціаті. ⁄ Л.І.Воробйова ⁄⁄ Імунологія та алергологія .Вінниця.,2003.№4.С.6163.
15. Воробйова Л.І. Вакцинопрофілактика раку шийки матки: світовий досвід та перспективи в Україні.⁄ Л.І.Воробйова, Н.Я.Жилка. ⁄⁄ Здоровье женщины.2008.3(35).С.2124.
16. Воробйова Л.І. Роль противірусної терапії в комплексному лікуванні цервікальної інтраепітеліальної неоплазії легкого ступеня. ⁄ Л.І.Воробйова, Н.Ф.Лигирда ⁄⁄ Здоровье женщины.2009.№2(38).С.125130.
17. Воробйова Л.І. Комплексне органозберігаюче лікування цервікальних інтранеоплазій та початкового раку шийки матки у молодих пацієнток: Методичні рекомендації./ Воробйова Л.І., Лигирда Н.Ф., Воронцова А.Л., Галахін К.О.,Ковальчук Е.М., Логінова Е.О., Кудрявець Ю.Й. // К., 2002.
18. Воробйова Л.І. Організація проведення цитологічного скринінгу передраку та ранніх форм раку шийки матки: Методичні рекомендації./ Воробйова Л.І., Лобода В.І., Собко Н.В., Олійніченко Г.П. // К., 2002. 24с.
19. Гаспарян М.Г. Генитальный герпес и иммунные нарушения в патогенезе рака шейки матки, индуцированного папилломавирусами и подходы к лечению: автореф. на соиск. учен. степени канд. мед. наук :код спец.14.00.08. ⁄ Маргарита Гайковна Гаспарян; Национальный инт здравоохранения им. С.Х. Абдалбекяна. // Ереван, 2005.43с.
20. Гилягузидинов Е.М. Онкология: Монография./ Гилягузидинов Е.М., Михайлов М.К. // М.:Медпресс, 2002. 384 с.
21. Громова А.М. Патоморфологічна характеристика фонових і передракових захворювань шийки матки, асоційованих з папілома вірусною інфекцією ⁄ А.М.Громова ⁄⁄ Педіатрія, акушерство та гинекологія. К.,2002.№6.С.8691.
22. Джонсон К. Скрининг на выявление инфекции, вызываемой вирусом папилломы человека ⁄ К.Джонсон ⁄⁄ Инфекционный контроль.Одесса.,2004. №2⁄3 .С.4548.
23. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология: Монография./ Дранник Г.Н. // М.: ООО Мед. информац. агво”, 2003. 604 с.
24. Дранник Г.Н. Введение в клиническую иммунологию и алергологию. Методическое пособие для студентов. НМУ им. А.А. Богомольца, кафедра клинической иммунологии и аллергологии./ Дранник Г.Н. // К., 20042008. 88с.
25. Дубенский В.В. Клинические формы папилломавирусной инфекции и их комплексное лечение ⁄ В.В.Дубенский ⁄⁄ Российский журнал кожних и венерических болезней. М.,2003.№1.С.4450.
26. Ежова Л.С. Папилломавирусная инфекция гениталий. Морфологические особенности и диагностика заболеваний шейки матки. Клинические лекции./ Ежова Л.С., Роговская С.И. // М.: Медиа Сфера, 1997. С.4345.
27. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии: Монография./ Ершов Ф.И. М: Мед., 1996. 240с.
28. Ершов Ф.И. Нарушение в системе интерферона у пациентов с вирусассоциированной и хламидийной инфекцией / Ершов Ф.И., Антонова Л.В., Григорян С.С. и др.// Вопр. вирусологии. 2001. № 6. С. 3846.
29. Зотиков Л.О. Клінікоморфологічні особливості ураження шийки матки при папілома вірусній інфекції. / О.Л.Зотиков, І.Б.Вовк, А.О.Калюта // Репродуктивное здоровье женщины.2007.№3(32).С.104109.
30. Зубова С.Г. Молекулярные механизмы действия фактора некроза опухолей α и трансформирующего фактора роста β в процессе ответа макрофага на активацию / Зубова С.Г., Окулов В.Б. // Иммунология. 2001. №2. С.1822.
31. Ісакова Л.М. Оцінка ендогенних та екзогенних факторів ризику передпухлин та раку шийки матки: автореф. на пошук вч. ступеня дра мед. Наук .⁄ Ісакова Л.М. // К.,1996.31c.
32. Кедрова А.Г. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки ⁄ А.Г.Кедрова. Ю.И.Подиетов, В.В.Кузнецов, В.В.Брюзгин и др. ⁄⁄ Акушерство и гинекология. М.,2006.С.2730.
33. Киселев В.И. Патогенетическая терапия рецидивирующей папилломавирусной инфекции: [ Тези доп. I(VIII) з ׳їзду Укр. асоц. лікарів дерматовенерологів і косметологів, 2023 верес.2005 р., м.Київ ] / В.И Киселев, И.В.Рудых, В.А.Молочков, Ю.Л.Солдатский // Укр. журн. дерматології, венерології, косметології.2005.№3.С.181182.
34. Киселев В.И. Вирусы папилломы человка в развитии рака шейки матки: Монография. / Киселев В.И. // М: Димитрейд График Групп, 2004. 184 с.
35. Киселев В.И. Вирусы папиллом человека как этиологический фактор рака шейки матки: значение для практики здравоохранения / Киселев Ф.Л. // Вирусология. 1997. №6. С. 248251
36. Киселев В.И. Индинол регулятор пролиферативных процессов в органах репродуктивной системы. / Киселев В.И., Ляшенко А.А. // Инт молекулярной медицины московской медицинской академии им. И.М. Сеченова. М., 2005. 48с.
37. Кишакевич І.Т. Удосконалення лікування фонових захворювань шийки матки у жінок з папіломавірусною та герпетичною інфекціями:дис. канд. мед. наук: код спец.14.01.01. ⁄ Ірина Тарасівна Кишакевич; ІваноФранківська держ. медична академія. // ІваноФранківськ.,2004.170 арк.
38. Кишакевич І.Т. Цитокіновий профіль у жінок з фоновими захворюваннями шийки матки на тлі урогенітального інфікування ⁄ І.Т. Кишакевич ⁄⁄ Інфекційні хвороби .2004.№2.С.5052.
39. Кишакевич І.Т. Сучасні аспекти лікування доброякісних процесів шийки матки, асоційованих з папілома вірусною інфекцією ⁄ І.Т.Кишакевич ⁄⁄ Педиатрія, акушерство та гінекологія.2004.№2.С.116118.
40. Коломиец Л.А. Клиникоморфологические аспекты цервикальной папилломавирусной инфекции. / Коломиец Л.А., Уразова Л.Н., Севостьянова Н.В. // Вопросы онкологии 2002. 48, № 1. С. 4346.
41. Коханевич Е.В. Кольпоцервикоскопия. атлас./ Коханевич Е.В., Ганина К.П., Суменко В.В. // К., 2004. 116с.
42. Кубанов А.А. Содержание интерферонагамма, фактора некроза опухолиальфа, интерлейкинов4 и12 в цервикальном секрете у пациенток с папилломавирусной инфекцией ⁄ А.А.Кубанов ⁄⁄ Весник дерматологи и венерологи.2005.№2.С.3639.
43. Лазаренко Л.М. Роль системи інтерферону в імунопатогенезі папіломавірусної інфекції : автореф. на соиск. уч. ступеня дра біол. наук: код спец.03.00.09.⁄ Л.М.Лазаренко; Київ. нац. унт ім. Т.Шевченка. //К.,2006.34арк.
44. Лазаренко Л.М. Папіломавірусна інфекція та система інтерферону: Монографія / Лазаренко Л.М., Співак М.Я., Михайленко О.М., Сухих Г.Т.,Лакатош В.П. // К.:Фітосоціоцентр, 2008. 288 с
45. Лазаренко Л.М. Функціональна активність моноцитів та нейтрофілів при папіломавірусній інфекції шийки матки, що ускладнена хламідіозом./ Лазаренко Л.М., Михайленко О.М., Лакатош В.П., Руденко А.В., Співак М.Я. // Імунологія та алергологія. 2004. №2. С. 4549.
46. Лазаренко Л.М. Продукція фактора некрозу пухлин при папіломавірусній інфекції шийки матки./ Лазаренко Л.М., Співак М.Я., Михайленко О.М., Лакатош В.П, Руденко А.В. // Імунологія та алергологія. 2004. №.3 С. 4651.
47. Лакатош В.П Сучасні підходи до діагностики, лікування та прогнозуваня захворювань шийки матки, асоційованих з папіломавірусною інфекцією: автореф. на пошук вч. ступеня дра мед. наук.⁄ Лакатош В.П.; Київ. НМУ ім.О.О. Богомольця. // К.,2001.36 c.
48. Лакатош В.П. Порушення системи інтерферону при папіломавірусних захворюваннях статевих органів жінок / Лакатош В.П., Лазаренко Л.М., Михайленко О.М., Співак М.Я., Ляненко Л.А. // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 1999. № 3. С. 9398.
49. Лакатош В.П. Сучасні уявлення про папіломавірусну інфекцію та її роль в патогенезі передпухлинних та пухлинних процесів у шийці матки. / Лакатош В.П., Лазаренко Л.М.. Ляненко Л.О, Дубчак В.Є. // Лікарська справа. 1999. №2. С. 2231.
50. Лигирда Н.Ф. Обгрунтування комплексного органозберігаючого лікування цервікальних інтранеоплазій та початкового раку шийки матки у молодих пацієнток: автореф. на пошук вч. ступеня канд. мед. наук. ⁄ Лигирда Н.Ф. // К.,2006.20 c.
51. Михайленко О.М. Клінічне лікування хворих з ЦІН асоційованих з ВПЛ: автореф. на пошук вч. ступеня канд. мед. наук. ⁄ Михайленко О.М. // К.,2006.20 c.
52. Молочков В.А. Папилломавирусная инфекция клиника, диагностика, лечение./ Пособие для врачей / Молочков В.А., Киселев В.И., Рудых И.В., Щербо С.Н. // К. Студия „ Мириада Вива ” .2005.32с.
53. Пальцев М.А. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях / Пальцев М.А. // Архив патологии. 1996. Т. 58, № 6. С. 37.
54. Подистов Ю.И. Роль вируса папилломы в развитии предрака и рака шейки матки (обзор литературы) / Подистов Ю.И. // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. №.5. С. 4450.
55. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища, вульвы: Клинические лекции. / Прилепская В.Н. // М, 2005. 427с.
56. Проценко Т.В. Иммунотерапия при папилломавирусной инфекции / Т.В.Проценко, Я.А.Гончарова, И.В.Корчак // Журнал дерматовенерологии и косметологи им. Н.А. Торсуева.2006.№1/2.С.251252.
57. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция нижних отделов гениталий: клиника, диагностика, лечение: автореф. на соиск. учен. степени дра. мед. наук/ Роговская С.И. // 2003. 38 с.
58. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция гениталий: роль интерферонов в патогенезе и лечении / Роговская С.И. // Гинекология. Том 5. №5.
59. Ройт А. Иммунология / Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Пер. с англ. В.И. Кандора, А.Н. Маца, Л.А. Певницкого, М.А. Серовой. // М.:Мир. 2000. 581с.
60. Рудых И.В. Папилломавирусная инфекция клиника, диагностика, лечение / И.В.Рудых, С.Н.Щербо // Пособие для врачей.М.:Студия „Мирада Вива ”.2005.32с.
61. Русакевич П.С. Заболевания шейки матки у беременных / П.С.Русакевич, Т.М. Литвинова // М.:МИА.,2006.С.6278.
62. Сафронникова Н.Р. Профилактика вирусзависимых онкологических заболеваний. Диагностика и лечение папилломавирусной инфекции / Н.Р. Сафронникова, В.М.Мерабишвили // Пособие для врачей.2005.С.355357.
63. Симонова А.В. Фенотип лимфоцитов крови при инфекционных заболеваниях человека / Симонова А.В. // Иммунология. 2002. №5. С. 310313.
64. Соколовский Е.В. Иммуномодулирующая терапия папилломавирусной инфекции. / Соколовский Е.В., Игнатовский А.В. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. СанктПетербург 2005 №4. с 2730.
65. Спивак Н.Я. Интерферон и система мононуклеарных фагоцитов: Монография. / Спивак Н.Я., Лазаренко Л.Н., Михайленко О.Н. // К.:Фитосоциоцентр, 2002. 164 с.
66. Таранов А.Г. Лабораторная диагностика в акушерстве и гинекологии./ Таранов А.Г. // Справочник. М. 2006. 79с.
67. Шабалова И.П. Критерии диагностики заболеваний шейки матки. / Шабалова И.П. // Цитологический атлас. М.:Губернская медицина. 2001. 117с.
68. Фрейдлин И.С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков / Фрейдлин И.С., Назаров П.Г. // Вестн. РАМН. 1999. № 5. С. 2832.
69. Чайка В.К. Врожденные инфеции / В.К.Чайка, Н.Я. Жилка, Н.В.Сурина и др. // Инфекции в акушерстве и гинекологии: практическое руководство;
под редакцией проф. Владимира Кирилловича Чайки. Донецк: ООО„Алматео”.2006.гл.5.10.С.209224.
70. Чернишов П.В. Лікування та профілактика захворювань, спричинених папіломавірусами людини / П.В.Чернишов // Укр. журн. дерматології, венерології, косметології.К.,2004.№1.С.7172.
71. Aggarval R. Prevalence of highrisk human papillimavirus infections in women with benign cervical cytology: A hospital dased study from North India/ Aggarval R., Gupta S., Nijhavan R. et al. // Indian Journal of Cancer./ 2006. Vol.43.I.3. P. 111117.
72. Arany I. Enhancement of the innate and cellular immune response in patients with genital warts treated with topical imiquimod cream 5% / Tyring S.K., Stanley M.A. et al. // Antiviral Res. 1999. 43, №1. P.5563.
73. Baccala R. Interferons as pathogenic effectors in autoimmunity / Baccala R., Kono D.H., Theofilopoulos A.N. // Immunol. Rew. 2005. 204. P. 926.
74. Bachmann A. Disturbance of tumor necrosis factor alphamediated beta interferon signaling in cervical carcinoma cells / Bachmann A., Hanke B., Zawatzky R. et al. // J. Virol. 2002. 76, № 1 P. 28091.
75. Barnard P. The human papillomavirus E7 oncoprotein abrogets signaling mediated by interferonalpha / Barnard P., McMillan N.A.J. // Virol. 1999. 259, № 2. P. 305313.
76. Barnett A.A. A randomized, doubleblind, placebocontrolled trial of photodynamic therapy using 5aminolaevulinic acid for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia/ Barnett A.A., Haller J.C., Cairnduff F. et al // Int J Cancer. 2003. Vol.103. P.829832.
77. Barrasso R. Les papillomavirus en pathologic genitale / Barrasso R. // Gynecol. Obstet. 1998. N 385. P. 910.
78. Bjgras G. Keeping collecting device in liquid medium is mandatory to ensure optimized liquidbased cervical cytologic sampling./ Bjgras G., Malgorzata A.R., Lambercy J.M. et al // J Lower Genital Tract Dis. 2003. Vol. 7(3). P.168174
79. Brestovac B. Human papillomavirus genotypes and their association with cervical neoplasia in a cohort of Western Australian women/ Brestovac B, Harnett GB, Smith DW et al // J Med Virol. 2005. Vol.76. P.106110.
80. Brown DR. A longitudinal study of genital human papillomavirus infection in a cohort of closely followed adolescent Women / Brown DR, Shew ML, Qadadri B. et al // J Infect Dis. 2005. Vol.191(2). P.182192.
81. Bonder K. Coldknife conization versus photodynamic therapy with topical 5aminolevulinic acid (5ALA) in cervical intraepithelial neoplasia (CIN) II with associated human papillomavirus infection: a comparison of preliminary results/ Bonder K., BonderAdler B., Wierran A. et al. // Anticancer Res. 2003. Vol.23. P.17851788.
82. Bosch A. Epidemiology of HPV and associated neoplasia / Bosch A // Book of abstracts HPV conference.Hannover.2005.P.234235.
83. Bosch FX. The viral etiology of cervical cancer./ Bosch FX, Munoz N. Virus Res. //2002. Vol.89. P.183190.
84. Bousarghin L. Human papillomavirus types 16, 31, and 58 use different endocytosis pathways to enter cells/ Bousarghin L., Touze A., Sizaret P. et al. // J Virol. 2003. Vol. 77. P.384650.
85. Bulkmans N.W. Prevalence of types 16 and 33 is increased in highrisk human papillomavirus positive women with cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or worse / N.W.Bulkmans, M.C. Bleeker, J.Berkhov et al. // Int J.Cancer.2005.Vol,117.P.177181.
86. Bundrick J.B. Screening for cervical cancer and initial treatment of patients with abnormal results from Papanicolau test/ Bundrick J.B., Cook D.A., Gostout B.S. // Mayo Clin Proc. 2005. Vol. 80(8). P.10631068.
87. Burd E.M. Human papillomavirus and cervical cancer / Burd E.M. // Clin. Microbiol. Rev. 2003. 16, № 1. P.117
88. Cardamakis E. Treatment of penile intraepithelial neoplasia (PIN) wirh interferon alpha2A, CO2laser (vaporization) and 5fluorouracil 5percent (5FU) / Cardamakis E., Relakis K., Ginopoulos P. et al // Eur. J. Gyn. O. 1997. 18, № 5. P. 410413.
89. Carrington M. Hierarchy of resistance of cervical neoplasia mediated by combinations of killer immunoglobulinlike receptor and human leukocyte antigen loci./ Carrington M., Wang S, MartinMP. et al. I Exp Med. // 2005. Vol.201. P.10691075.
90. Cavalcanti S.M.V. Epidemiological aspects of human papillomavirus infection and cervical cancer in Brazil / Cavalcanti S.M.V., Zardo L.G., Pasos M.R.L. et al. // J. Infect. 2000. 40, № 1. P. 8087.
91. Cavalcanti S.M.V. Human papillomavirus infection correlation of colposcopy, cytology, histopathology and in situ hybridizations / Cavalcanti S.M.V., Zarbo L.G., Olivera L.H.S.// J. Bras. Patol. 1997. 33, № 2. P. 6269.
92. Chang Y.E. Longterm effect of interferon on keratinocytes that maintain human papillomavirus type 31 / Chang Y.E., Pena L., Sen G C. et al. // J. Virol. 2002. 76, № 17. P. 88648874.
93. ChewG.K. Human papoillomavirus 16 infection un adenocarcinoma on the cervix/ ChewG.K. Cruickshank M.E., RooneyP.H. et al. // Br J Cancer. 2005. Vol.93. P.13011304.
94. Clerici M. Cytokine production pattern in cervical intraepithelial neoplasia: association with human papillomavirus infection / Clerici M., Merola M., Ferrario E. et al. // J.Natl.Cancer.Inst. 1997. 89. P. 245250.
95. Clifford G.M. Comparison of HPV type distribution in high grade lesions and cervical cancer: a metaanalysis/ Clifford G.M., Smith J.S., Aguado et al. // British Journal of Cancer. 2003. Vol.89. P.101105.
96. Combita A.L. Identification of two crossneutralizing linear epitopes with in the LI major capsid protein of human papillomavirus / Combita A.L., Tuoze A., Bousarghin L. et al. // J Virol. 2002. Vol.76. P.64806486.
97. de Cremoux P. Efficiency of the hybrid capture 2 HPV DNA test in cervical cancer screening. A study by the French Society of Clinical Cytology/ de Cremoux P., Coste J., SastreGarau X. et al. //Am J Clin Pathol. 2003. Vol. 120(4). P.492499
98. Czelusta A.J. A guide to immunotherapy of genital warts Focus on interferon and imiquimod / Czelusta A.J., Evans T., Arany I. et al. // Biodrugs. 1999. 11, № 5. P.319332.
99. Dalred C. Cervical cancer screening in older women/ Dalred C. // Clinical Journal of oncology nursing . 2006. Vol.10 P 3133.
100. Dalstein V. Persistence and load of highrisk HPV are predictors for development of highgrade cervical lesions: a longitudinal French cohort study. / Dalstein V., Reithmuller D, Pretet JL. et al. // Int J Cancer. 2003. Vol.106. P.396403.
101. De Jong A. Frequent detection of human papillomavirus 16 E2specific Thelper immunity in healthy subjects / De Jong A., van der Burg S. H., Kwappenberg K. M. et al // Cancer Res. 2002. 62, № 2. P. 472479.
102. De Jong A. Human papillomavirus type 16positive cervical cancer is associated with impaired CD4+ Tcell immunity against early antigens E2 and E6 / De Jong A., van Poelgeest M.I., van der Hulst J.M. et al. // Cancer Res. 2004. 64, №