НЕДОСТАТНІСТЬ ЛЮТЕЇНОВОЇ ФАЗИ: КЛІНІКА, ДІАГНОСТИКА ТА ЛІКУВАННЯ

Краткое описание

МІнІстерство охорони здоров’Я украЇни
ВІнницький національний медиЧний унІверситет
ім. М.І.Пирогова

На правах рукопису

булавенко Ольга василівна

УДК 618.11-008.64:618.111:616-071:616-008

недостатність лютеїнової фази: клініка,
діагностика та лікування

14.01.01 акушерство та гінекологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук

Науковий консультант:
доктор медичних наук, професор
Т.Ф. Татарчук

Вінниця 2008

ЗМІСТ

Стор.
Список скорочень........................................................................................ 4
ВСТУП ................................................................................................................... 6
РОЗДІЛ 1. ОСОБЛИВОСТІ ЕТІОПАТОГЕНЕЗУ, КЛІНІКИ,
ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ НЕДОСТАТНОСТІ
ЛЮТЕЇНОВОЇ ФАЗИ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)................................................12
1.1. Роль недостатності лютеїнової фази в структурі
репродуктивних порушень у жінок..12
1.2. Сучасні підходи до діагностики та корекції недостатності
лютеїнової фази..22
РОЗДІЛ 2. МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ.45
РОЗДІЛ 3. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ЖІНОК
З НЕДОСТАТНІСТЮ ЛЮТЕЇНОВОЇ ФАЗИ ..56
3.1. Клініко-параклінічна характеристика обстежених жінок.56
3.2 Особливості клінічного перебігу недостатності лютеїнової
фази .....75
РОЗДІЛ 4. ОСОБЛИВОСТІ ГОРМОНАЛЬНОГО ГОМЕОСТАЗУ
У ЖІНОК З НЕДОСТАТНІСТЮ ЛЮТЕЇНОВОЇ ФАЗИ ЦИКЛУ...89
РОЗДІЛ 5. СТАН ЦЕНТРАЛЬНОЇ ТА ВЕГЕТАТИВНОЇ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ У ЖІНОК РІЗНИХ ВІКОВИХ ГРУП З НЕДОСТАТНІСТЮ
ЛЮТЕЇНОВОЇ ФАЗИ118
5.1. Функціональний стан центральної нервової системи118
5.2. Функціональний стан вегетативної нервової системи126
РОЗДІЛ 6. УЛЬТРАЗВУКОВІ ХАРАКТЕРИСТИКИ СТАНУ
ЯЄЧНИКІВ ТА ЕНДОМЕТРІЮ У ЖІНОК З НЕДОСТАТНІСТЮ
ЛЮТЕЇНОВОЇ ФАЗИ.135
6.1. Ультразвукові характеристики стану яєчників у жінок з
недостатністю лютеїнової фази...135
6.2. Оцінка функціонального стану ендометрію у жінок
з недостатністю лютеїнової фази146
Розділ 7. Гістологічні та імуногістохімічні
особливості ендометріЮ у жінок з недостатністю
лютеїнової фази.155
7.1. Гістологічні та імуногістохімічні особливості ендометрію
у жінок донорів ооцитів в лютеїнову фазу155
7.2. Гістологічні та імуногістохімічні особливості
ендометрію у жінок при недостатності лютеїнової
фази менструального циклу.173
РОЗДІЛ 8. ПРОГНОЗУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКА
НЕДОСТАТНОСТІ ЛЮТЕЇНОВОЇ ФАЗИ..202
РОЗДІЛ 9. ЛІКУВАННЯ НЕДОСТАТНОСТІ ЛЮТЕЇНОВОЇ ФАЗИ..220
Обговорення отриманих результатів......................................258
Висновки................................................................................................289
Практичні рекомендації..................................................................293
Список використаних джерел....................................................294

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

Абс.ч. абсолютне число
АКТГ адренокортикотропний гормон
АМАТ антимікросомальні антитіла
ВІ вегетативний індекс
ВЖТ вміст жирової тканини
ВНС вегетативна нервова система
ВПГ вірус простого герпесу
ВПР вегетативний показник ритму
ВТ вегетативний тонус
ВЧК високочастотна компонента
ГАМК γ-аміномасляна кислота
ГнРГ гонадотропін- рилізінг гормон
ДМК дисфункціональна маткова кровотеча
ДЗМЗ дисгормональні захворювання молочних залоз
ДРТ допоміжні репродуктивні технології
ДТ діастолічний тиск
Е2 естрадіол
ІР індекс резистентності
ІП індекс пульсації
ІМТ індекс маси тіла
ІФР інсуліноподібний фактор росту
ІФР-ЗП інсуліноподібний фактор росту зв’язуючий протеїн
КОК комбіновані оральні контрацептиви
КДК кольорове допплерівське картування
КРГ кортикотропін рілізінг гормон
ЛГ лютеїнізуючий гормон
МСШ максимальна систолічна швидкість
МРТ магніто-резонансна томографія
МЦ менструальний цикл
НЛФ недостатність лютеїнової фази
НЧК низькочастотна компонента
П прогестерон
ПГ простагландіни
ПМС передменструальний синдром
Прл пролактин
ПЛР полімеразно-ланцюгова реакція
САВРС сектральний аналіз варіабельності ритму серця
СНГ синдом непереносимості гестагенів
СЧК середньо частотна компонента
Т3 ‑ трийодтиронин
Т4 ‑ тироксин
ТТГ тіреотропний гормон
УЗД ультразвукове дослідження
ФСГ фоллікулостимулюючий гормон
ХГЛ хоріонічний гонадотропін людини
ЦНС центральна нервова система
ЧСС частота серцевих скорочень
IL-4 інтерлейкін-4
LH + 7 сьомий день від піку лютеїнізуючого гормону
РВS фосфатний буфер
RE естрогенові рецептори
RP прогестеронові рецептори
S/D ‑ систоло-діастолічне співвідношення
TGF-β трасформуючий фактор росту - β (transforming growth factor-β)
ТSP ‑ тромбоспондин
TNF-α фактор некрозу пухлини- α

ВСТУП

Актуальність дослідження. Недостатність лютеїнової фази (НЛФ) менструального циклу одне з серйозних порушень репродуктивного здоров’я жінок, яке, незважаючи на зростаючу актуальність, залишається дискусійним. Частота НЛФ серед причин безплідності за даними різних авторів становить від 15% до 25,2% [22, 172, 349, 432], а у жінок зі звичним невиношуванням - діагностується в 85% випадків [130, 377]. На сьогоднішній день відсутні дані про поширеність НЛФ та її місце в структурі безплідності і невиношування. Також не досліджено вікові особливості розвитку НЛФ, хоча деякі автори [380] вказують на наявність фізіологічної НЛФ в критичні періоди репродуктивного віку при становленні та інволюції репродуктивної функції.
Існують поодинокі повідомлення щодо зміни тривалості менструального циклу у жінок з НЛФ [148, 213], однак не описані її клінічні прояви, що не дозволяє проводити своєчасне адекватне обстеження даного контингенту жінок з метою попередження в них порушень репродуктивного здоров’я.
Досі не має консенсусу відносно поняття, тригерних факторів розвитку, діагностичних критеріїв та методів корекції НЛФ, незважаючи на те, що даний стан є однією з найбільш поширених форм дисфункції яєчників [23, 213]. Розвиток новітніх технологій та вдосконалення методів діагностики дозволили виявити багаточисельні складні механізми контролю фоллікуло- та лютеогенезу, а також секреторні зміни в ендометрії [377, 432], однак існуючі дані щодо механізмів розвитку НЛФ залишаються суперечливими.
На сьогодні питання порушення та відновлення рецепції ендометрію до стероїдів при різних фізіологічних та патологічних станах репродуктивної системи вивчаються досить активно, однак, публікацій, що висвітлюють результати порівняльних досліджень експресії рецепторів до статевих стероїдних гормонів та факторів росту при НЛФ досить нечисленні, і носять дискусійний характер [262, 433]. Результати дослідження експресії антигенів TGF-β, TNF-α та тромбоспондину при НЛФ в доступній літературі взагалі відсутні. Недостатньо описані ультразвукові параметри оцінки стану яєчників та ендометрію при НЛФ та не визначені принципи їх моніторингу в ході лікування цієї патології.
Таким чином, на даний час немає чітко визначених критеріїв діагностики, факторів ризику виникнення НЛФ, і, відповідно, не розроблені принципи проведення профілактичних заходів. Залишається предметом дискусії тактика лікування даної патології [26, 106, 369]. Так, одні автори [302] надають перевагу мікронізованому прогестерону, інші пероральному застосуванню гестагенів [82, 205, 458]. В той же час відсутні рекомендації щодо проведення комплексних заходів, котрі спрямовані не лише на усунення гестагенної недостатності, але й на корекцію інших порушень гомеостазу в організмі. Це зумовлює доцільність поглибленого вивчення особливостей патогенезу та морфофункціональних змін в репродуктивній системі жінок з НЛФ з метою подальшого вдосконалення методів профілактики та корекції порушень репродуктивного здоров’я.
Зв’язок роботи з планом наукових праць установи. Дисертаційне дослідження є фрагментом планових науково-дослідних робіт Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова «Прогнозування, профілактика та лікування морфофункціональних порушень у жінок з ускладненим перебігом вагітності та обмеженим соматичним та гінекологічним анамнезом» (№ державної реєстрації 0106U000258).
Мета дослідження: обґрунтування системи надання лікувально-профілактичної допомоги жінкам з недостатністю лютеїнової фази менструального циклу шляхом розробки алгоритму діагностики, принципів і методів її профілактики та лікування на основі встановлення взаємозв’язків гормонального гомеостазу, стану центральної та вегетативної нервової систем, ультразвукових характеристик та особливостей ангіогенезу матки та яєчників, а також морфофункціонального стану ендометрію.

Завдання дослідження:
1. Встановити місце НЛФ в структурі причин неплідності та невиношування.
2. Проаналізувати клінічні прояви НЛФ у жінок різних вікових груп.
3. Дослідити особливості гормонального гомеостазу у жінок з НЛФ у різні вікові періоди.
4. Оцінити ультразвукові особливості структури ендометрію, яєчників та стан регіональної гемодинаміки у даного контингенту жінок.
5. Провести порівняльну характеристику морфофункціональних особливостей та стану рецепції ендометрію в середню лютеїнову фазу у жінок з НЛФ та у здорових.
6. Виявити особливості функціонального стану центральної і вегетативної нервової системи та проаналізувати їх взаємозв’язок з показниками стрес реалізуючої системи (КРГ, АКТГ, кортизол, пролактин).
7. Визначити фактори ризику розвитку НЛФ і розробити математичну модель прогнозування її виникнення.
8. Розробити комплекси лікування різних клініко-патогенетичних варіантів НЛФ та провести їх клінічну апробацію.
Об'єкт дослідження недостатність лютеїнової фази менструального циклу у жінок репродуктивного віку.
Предмет дослідження клінічні прояви, гормональний гомеостаз, стан центральної та вегетативної нервової системи, ультразвукові характеристики та особливості ангіогенезу яєчників та матки, морфофункціональний стан ендометрію.
Методи дослідження клінічне обстеження пацієнток, лабораторні (визначення рівня ФСГ, ЛГ, пролактину, естрадіолу, АКТГ, КРГ, кортизолу, прогестерону, тестостерону, інсуліну, С-пептиду, глюкози), інструментальні (УЗД, доплерографія, долплерометрія), морфологічні (гістологічне дослідження стану ендометрію), імуногістохімічні (експресія антигену TNF-α, TGF-β, рецепторів естрогенів, прогестерону, тромбоспондину та інтерлейкіну-4), математично-статистичні.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше обґрунтовано виділення п’яти провідних етіопатогенетичних варіантів НЛФ: трьох, що зумовлені екстрагенітальними порушеннями (тиреоїдна дисфункція, гіперпролактинемія та інсулінрезистентність з гіперандрогенією) та двох, що спричинені оваріальною дисфункцією (нормогонадотропною, переважно стресіндукованою та гіпергонадотропною, переважно як наслідок запальних процесів та виснаження фолікулярного апарату яєчників). Вперше описано клінічні прояви НЛФ, встановлено їх вікові особливості та виявлена їх однотипність незалежно від етіопатогенетичного варіанту НЛФ.
Шляхом системної оцінки показників карбогідратного метаболізму та функціонального стану яєчників вперше обґрунтовано виділення овуляторної форми полікістозу яєчників як окремого етіопатогенетичного варіанту НЛФ.
Вперше на основі багатофакторного аналізу стану центральної та вегетативної нервової системи та показників гормонального гомеостазу (АКТГ, КРГ, кортизол, ФСГ, ЛГ, пролактин, прогестерон) доведена роль стресу в ґенезі НЛФ.
На підставі виявленої симпатикотонії, зниження кровотоку в оваріальних та маткових судинах, а також підвищення вмісту в ендометрії антиангіогенних факторів (тромбоспондин, TGF-β, TNF-α) доведена роль ангіоспазму як однієї з ключових ланок патогенезу НЛФ та обґрунтована доцільність системної вазокорекції в комплексному лікуванні даної патології.
Вперше, на основі виявлення високої експресії та розповсюдженості антигенів до тромбоспондину в ендометрії, наявності вогнищ стромальної гіперплазії на тлі десинхронізації ендометрію, зокрема в пізньому репродуктивному віці, сформована концепція про НЛФ, як фактор ризику розвитку гіперпроліферативної патології ендометрію.
Вперше сформована математична модель прогнозування розвитку НЛФ та встановлені фактори ризику розвитку даної патології. Обґрунтована доцільність двохетапного лікування НЛФ, першим етапом котрого є етіотропна терапія, а другим призначення індивідуального комплексу диференційованих патогенетично обґрунтованих заходів, що спрямовані на відновлення повноцінного лютеогенезу.
Практичне значення отриманих результатів. Створено алгоритм діагностики провідного етіопатогенетичного варіанту НЛФ та моделі прогно-зування розвитку недостатності лютеїнової фази циклу, що дає можливість вчасно формувати групи ризику виникнення цього патологічного стану і проводити індивідуалізовані профілактичні заходи, розроблені з урахуванням механізмів його розвитку. Виявлено особливості гормональних змін у жінок з НЛФ, які обумовлюють необхідність індивідуального вибору корекції порушень гормонального гомеостазу при різних етіопатогенетичних варіантах НЛФ.
Обґрунтована доцільність та розроблено схеми застосування адаптогенів в комплексній терапії НЛФ, що значно підвищує ефективність лікування та знижує рівень психологічної дезадаптації пацієнток. Розроблено принципи диференційованого вибору гормональних препаратів у жінок з НЛФ.
Особистий внесок здобувача. Самостійно проводилось клінічне обсте-ження хворих з застосуванням методів УЗД, кольпоскопії, забір матеріалу для бактеріологічних, ендокринологічних, біохімічних, морфологічних та імуногістохімічних досліджень, оцінювався психоемоційний стан пацієнток з застосуванням психодіагностичних методик.
Проводилось анкетування жінок, створення алгоритмів та моделей для прогнозування НЛФ, проведено статистичну обробку даних із застосуванням комп’ютерних програм та узагальнення отриманих результатів.
Особисто розроблені схеми диференційованого лікування та здійснена їх наступна клінічна апробація.
Узагальнено, проаналізовано та викладено отримані результати, сформульовано висновки, обґрунтовано практичні рекомендації.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались та обговорювались на: науково-практичній конференції «Фармакологические особенности и клинические аспекты применения прогестинов при прогестерон-дефицитных состояниях у женщин» (Київ, 2002), ХІІ з’їзді акушерів гінекологів України «Репродуктивне здоров’я в ХХІ столітті» (Донецьк, 2006), науково-практичній конференції «Здоровое развитие ради будущих поколений» (Київ, 2006); III Міжнародних Пироговських читаннях (Вінниця, 2006), семінарі „The Luteal phase and beyond in infertility” (Утрехт, Нідерланди 2006), науковій конференції студентів та молодих вчених «Молодь та медична наука на початку ХХІ століття» (Вінниця, 2006), науково-практичній конференції „Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии» (Судак, 2007), конференції „Досягнення та перспективи репродуктивних технологій у лікуванні безпліддя” (Київ, 2007), конференції „Актуальні проблеми ендокринної гінекології” (Київ, 2008).
Результати дослідження використовуються в практичній роботі гінекологічних відділень та жіночих консультацій № 1 та №2 м. Вінниці, Центру матері та дитини (м. Вінниця), гінекологічному відділенні обласної лікарні ім. М.І. Пирогова (м. Вінниця), гінекологічних відділеннях клінічних лікарень № 9 та №16 (м. Київ), Центрі репродуктивної медицини „Ремеді” (м. Одеса та м. Вінниця).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 31 наукова праця, у тому числі: 1 глава у монографії; 23 у наукових фахових виданнях, що рекомендовані ВАК України; 1 патент України на винахід; 6 ‑ у матеріалах та тезах наукових конференцій.
Структура дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 341 сторінці і складається із вступу, огляду літератури, загальної методики і основних методів дослідження, 7 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку літературних джерел. Робота ілюстрована 93 рисунками, що займають 39 сторінок машинопису та 81 таблицею, що займають 42 сторінки машинопису. Список літературних джерел містить 462 роботи вітчизняних та зарубіжних авторів, що займають 40 сторінок.

Список литературы

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі науково обґрунтовано вирішення проблеми зменшення частоти недостатності лютеїнової фази у жінок репродуктивного віку шляхом розробки диференційованих методів їх лікування на основі вивчення гормонального гомеостазу, сонографічного дослідження, імуногістохімічного дослідження морфо-функціонального стану ендометрію, а також стану центральної та вегетативної нервової системи.
1. Недостатність лютеїнової фази циклу це поліетіологічне порушення функціонального стану яєчників та ендометрію, що спричиняє невиношування у кожної п’ятої жінки (21,36%±2,68%), та є причиною безплідності у 16,12%±3,38% пацієнток. Найвища питома частка цієї патології в структурі невиношування та безплідність відмічається в ранньому репродуктивному віці (відповідно 32,43%±4,93% та 30,0%±4,83%)
2. Проведені дослідження дозволили виділити окремі етіопатогенетичні варіанти НЛФ: НЛФ, як наслідок екстрагенітальної патології (на тлі тиреоїдної дисфункції, гіперпролактинемії та інсулінрезистентності з гіперандрогенією) та НЛФ, як прояв яєчникової дисфункції (нормогонадотропної та гіпергонадотропної). При цьому всім жінкам, незалежно від етіопатогенетичного варіанту притаманні симптоми відносної естрогенної домінантості, основними з яких є мастодинія (у 69,0%±2,50%), масталгія (57,89%±2,67%), набряки та затримка рідини (у 85,96%±1,88%). Менструальний цикл більшості пацієнток з НЛФ має регулярний характер з передменструальними кровомазаннями у третини жінок (38,59%±2,63%), здебільшого подовжений із збільшенням тривалості кров’яних виділень в ранньому репродуктивному віці, та переважно скорочений із збільшенням обсягу крововтрати в пізньому.
3. Аналіз показників гормонального гомеостазу виявив, що пацієнткам з НЛФ притаманна вірогідна гіпогестагенія в лютеїнову фазу менструального циклу, при цьому у 35,38%±2,59% відмічається збільшення вмісту пролактину, у 18,71%±2,11% гіперандрогенія, у 9,06%±1,55% гіпотиреоз, у 10,5%±1,66% гіперкортизолемія, та у 33,9%±2,56% зниження індексу фертильності (ФСГ/ЛГ>1,3). Незважаючи на притаманну даній патології полікомпонентність гормональних порушень, для кожного етіопатогенетичного варіанта характерна провідна ланка гормонального дисбалансу, адекватна корекція якої відновлює гіпофізарно-яєчникову регуляцію і забезпечує адекватний лютеогенез.
4. Дослідження стану карбогідратного метаболізму показало, що у 22,22%±2,25% жінок з НЛФ виявлена інсулінорезистентність, переважній більшості з яких (84,2%±4,18%) були притаманні надмірний вміст жирової тканини та розподіл жиру за вісцеральним типом, гіперандрогенія (84,2%±4,18%), наявність мультифолікулярної структури яєчників (39,47%±5,61%), що дозволяє розглядати овуляторну форму полікістозу як один з етіопатогенетичних варіантів НЛФ.
5. Дослідження стану центральної та вегетативної нервової системи виявило, що для пацієнток з НЛФ характерним є зниження ступеня психологічної адаптації, підвищення рівня тривожності, а також десинхронізація ВНС по типу симпатікотонії, що з врахуванням притаманної даному контингенту жінок активації стресреалізуючої системи (підвищення вмісту кортизолу, пролактину, АКТГ) вказує на суттєве значення стресорного чинника в генезі даної патології.
6. Ультразвуковий аналіз перифолікулярного кровотоку виявив, що у жінок з НЛФ, на відміну від здорових, при переході від фолікулінової до лютеїнової фази не відбувається зниження величин судинного опору та зростання максимальної швидкості кровотоку в інтраоваріальних судинах домінуючого яєчника. Дослідження реґіонарної гемодинаміки матки у жінок з НЛФ виявило достовірне підвищення індексів пульсації та резистентності в усіх гілках маткової артерії в порівнянні з відповідними показниками у здорових жінок, а також відсутність кровотоку в спіральних артеріях.
7. Гістологічне дослідження біоптатів ендометрію у жінок при недостатності лютеїнової фази циклу виявило гетерогенність морфологічних змін, котрі стосуються як поверхневого маткового епітелію (дисхроноз епітелію), залозистого апарату (відсутність секреції та звуження просвіту залоз), так і стромально-судинного компоненту (недорозвинутість «клубочків», відсутність спіральних судин), а також дисбаланс рецепторної активності ендометрію (нерівномірність експресії естрогенових і прогестеронових рецепторів на тлі вираженої недостатності рецепторів до прогестерону як в залозах, так і в стромі), підвищення рівня експресії та розповсюдженості антиангіогенних факторів (TNF-α, TGF-ß, тромбоспондін) та зміною цитокінового профілю ендрометрію, що є проявом місцевої реакції на ішемію.
8. Значна питома вага дисгормональних захворювань молочних залоз у пацієнток з НЛФ (54,4%±2,69%) та виявлені на тлі неповноцінних секреторних змін ендометрію вогнища стромальної гіперплазії, а також висока розповсюдженість та експресія антигенів до тромбоспондину та TGF-β в ендометрії дає підстави припустити, що тривала гіпогестагенія при НЛФ служить підґрунтям для розвитку гіперпроліферативних естроген-залежних захворювань матки і молочних залоз і обґрунтовує доцільність її адекватної корекції не лише з метою лікування безплідності та невиношування, а й для запобігання розвитку пухлинних та передпухлинних захворювань репродуктивної системи.
9. На основі логістичної регресії встановлено, що ризик НЛФ достовірно (p<0,05) зростає із гормональними порушеннями, а саме зменшенням рівню прогестерону в першій (c2=9,1) і другій (c2=7,7) фазах МЦ, наявності ЗЗОТ в анамнезі (c2=8,5), зі збільшенням рівню пролактину (c2=7,9), зі збільшенням тривалості першої фази МЦ (c2=7,5), із зменшенням тривалості лютеїнової фази МЦ (c2=7,4), із відхиленнями в початку менархе (c2=6,9), наявності мастопатії (c2=5,9). Доведено, що погіршення кровотоку в судинах матки і додатків теж достовірно підвищує ризик виникнення НЛФ, а саме ризик збільшується зі збільшенням IП маточної артерії (c2=6,6), зі збільшенням ІР (c2=3,8) та зменшенням МСШ (c2=3,1) в фолікулярній фазі, наявності паління (c2=5,5). Вік старше 34 років суттєво (c2=6,4) збільшує ризик розвитку НЛФ (СШ=74,5 рази). Отримані відповідні співвідношення шансів та критичні градації факторів ризику.
10. Застосування диференційованих комплексів двохетапного лікування різних етіопатогенетичних варіантів недостатності лютеїнової фази переконливо доводить їх високу ефективність, що проявляється відновленням повноцінної секреторної фази менструального циклу у 86,0%±2,74% пацієнток з настанням бажаної вагітності у третини пацієнток раннього та активного репродуктивного віку.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою адекватної діагностики НЛФ на етапі прегравідарного консультування необхідно обстежувати жінок на предмет виявлення проявів відносної естрогенної домінантності (мастодинія, масталгія, набряки, безсоння, втомлюваність, головний біль, алергічні прояви, переміни настрою, холодність рук та ніг, наявність ПМС тощо), а також з метою визначення етіопатогенетичного варіанту НЛФ проводити оцінку функціонального стану центральної та вегетативної нервової системи, щитоподібної залози, тест на виявлення інсулінрезистентності та визначати вміст пролактину та прогестерону в лютеїнову фазу циклу (див. схему діагностики).
2. Виходячи з результатів прогнозування, факторами ризику розвитку НЛФ слід вважати: стресові ситуації, запальні захворювання геніталій та аборти, паління, патологічне становлення менархе, неадекватні фізичні та розумові навантаження, несприятливі екологічні фактори тощо, та відносити жінок з наявністю згаданих факторів до групи, яка підлягає детальному обстеженню на предмет виявлення патології на доклінічному етапі.
3. При ультразвуковому обстеженні органів репродуктивної системи з метою адекватної діагностики НЛФ, окрім визначення розмірів жовтого тіла та товщини і структури ендометрію в лютеїнові фазу циклу, слід проводити оцінку стану регіонарної гемодинаміки та визначення біофізичного профілю матки.
4. Виходячи з виявлення при прогнозуванні факторів ризику виникнення НЛФ та доведеної ролі стресу та ангіоспазму в ґенезі цієї патології, лікування НЛФ слід проводити на тлі нормалізації режиму праці та відпочинку, дозованих фізичних навантажень і раціонального, збагаченого вітамінами та мікроелементами харчування та застосування природних факторів, спрямованих на усунення наслідків хронічного стресу.
5. Визначення етіопатогенетичного варіанту НЛФ, а також особливостей ангіогенезу яєчників та матки, обумовлюють доцільність двохетапної комплексної медикаментозної терапії з застосуванням преформованих фізичних факторів згідно алгоритму диференційованого лікування.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Адамова Н. А. Роль витаминотерапии в комплексном лечении ювенильных кровотечений / Н. А. Адамова // Мать и дитя: мат. VI Росс. форума.- М., 2004.- С. 274-275.
2. Акарачкова Е. С. Хронический стресс и нарушение адаптации у медицинских работников / Е. С. Акарачкова // Трудный пациент.- 2006.- №8.- С. 15-17.
3. Акушерство и гинекология : [Под ред. Г. М. Савельевой]. М. : ГЭОТАР Медицина, 1997. 719 с.
4. Алексеева М. Л. Методы оценки эндокринной физиологии репродуктивной системы / М. Л. Алексеева, Л. С. Минина. Москва, 1986. С. 6077.
5. Аметов А.С. Влияние лептина на регуляцию массы тела / А.С.Аметов, Т. Ю. Демидова, А. Л. Целиковская // Клиническая эндокринология.- 2005.- №2.- С.35-38.
6. Антонова И. Б. Индивидуализация диагностической и лечебной тактики при гиперпластических процессах в периоде менопаузы : автореф. дис. а на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. : 14.01.01 «Акушерство та гінекологія» / И. Б. Антонова.- М., 1999.- 20с.
7. Астахов А. П. Глицисед: просто аминокислота или универсальное лекарство потив стресса / А. П. Астахов // Здоров'я України.- 2003.- №79.- С.5-7.
8. Балаболкин М. И. Эндокринология: Уч. пособие / М. И. Балаболкин. М. : Медицина, 1989. 416 с.
9. Балан В. Е. Урогенитальная расстройства в климактерии (клиника, диагностика, заместительная гормонотерапия) : дис. доктора мед.наук / В. Е. Балан.- М., 1998.― 40 с.
10. Баскаков В. П. Болезни лечения, развивающиеся в результате длительного применения гормональных препаратов / В. П. Баскаков // Системный патогенетический подход к профилактике, ранней диагностике и лечению гормонозависимых опухолей у женщин: тез. докл. Всесоюз. симпоз.- Новгород, 1988.- С. 8-9.
11. Безнощенко Г. Б. Неоперативная гинекология. Руководство для врачей / Г. Б. Безнощенко. М. : Медицинская книга, 2001.- 392 с.
12. Белозерова Г. Р. Генетические детерминанты возникновения гиперпластических заболеваний репродуктивной системы / Г. Р. Белозерова, Ж. В. Шишкина // Мать и дитя: Мат. VI Российского форума.- М., 2004.- С. 277-278.
13. Беляев С. Г. Клинико-морфологические основы дисфункциональ-ных маточных кровотечений у женщин репродуктивного возраста, диагностика, лечение, прогнозирование: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук / С. Г. Беляев.- Харьков, 1999.- 25 с.
14. Боборико Е .Г. Женские секреты: Менопауза / Е. Г Боборико., Л. Е. Радецкая.- М. : Медлитература, 2003.- 253 с.
15. Болтовская М. Н. Роль эндометриальных белков и клеток-продуцентов в репродукции человека : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. биол. наук. / М. Н. Болтовская.- М, 2001.- 41 с.
16. Боярский Н. Ю. Овариальная стимуляция и фолликулогенез в конце 90-х годов: на пороге будущего (обзор литературы) / Н. Ю. Боярский // Пробл. репродукции. 1997. №4. С. 61-68.
17. Бурлев В. А. Значение определения спектра липидов крови длоя прогноза побочных реакций в процессе контрацепции / В.А.Бурлев, В. Н. Прилепская, А. А. Куземин // Акуш. и гин.- 1997.- №6.- С.54.
18. Быков В. Л. Топографические и временные характеристики овуляции у человека / В. Л. Быков // Пробл. репродукции. 2000. №4. С. 1217.
19. Быковская О. С. Гормональная коррекция нарушений менструальной функции у женщин репродуктивного периода с рецидивирующими дисфункциональными маточными кровотечениями / А. А.Быковская, Р. А.Саидова, Е. В. Федина // Мать и дитя: мат. VI Российского форума.- М., 2004.- С. 311-312.
20. Вдовиченко Ю. Л. Применение утрожестана в лечении дисфункциональных маточных кровтечений / Ю. Л. Вдовиченко, Е. Н. Гопчук // Российский вестник акушера-гинеколога.- 2006.- Т. 6, №1.- С. 39.
21. Вегетативные расстройства: клиника, лечение, диагностика: [под ред. А. М. Вейна].- М. : Мед.информ.агенство, 1998.- 752 с.
22. Вейн А. М. Ожирение / А. М. Вейн, А. М. Вознесенская // Международный медицинский журнал.- 2003.- №1.- 90-93.
23. Венцківський Б. М. Концепція активної профілактики та реабілітації — основа сучасної стратегії при гіперплазії ендометрія / Б. М. Венцківський, А. М. Борода, М. Є. Яроцький, Л. В. Коваль // Здоровье женщины.- 2006.- №2(26).- С. 90-95.
24. Веселова Н. М. Роль психологического тестирования у девочек- подростков с кровотечениями пубертатного периода / Н. М. Веселова, А. Н. Мартюшов // Мать и дитя: мат. VI Российского форума.- М., 2004.- С. 314-315.
25. Вихляева Е. М. Гиперпластические процессы эндометрия // Руководство по эндокринной гинекологии / Вихляева Е. М., Железнов Б. Ю., Запорожан В. Н. - М. : Мед. информ. агенство, 1997.- С. 684-710.
26. Вовк И. Б. Гормональная терапмя различных нарушений менструальной функции у женщин репродуктивного периода: Методические рекомендации / И. Б. Вовк, В. Ф. Петербургская.- Киев, 2001.- 16 с.
27. Вовк І. Б. Застосування тардиферону при лікуванні анемії у хворих на ювенільні маткові кровотечі / І. Б. Вовк, В. Ф. Петербурзька // Педіатрія, акушерство та гінекологія.- 1999.- №4.- С.146-148.
28. Вовк І. Б. Критерії вибору методів лікування ювенільних маткових кровотеч / І. Б. Вовк, В. Ф. Петербурзька // Педіатрія, акушерство та гінекологія.- 1999.- №1.- С.95-98.
29. Гаврилова І. В. Ультразвукові та гормональні критерії вибору лікування ювенільних маткових кровотеч : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : 14.01.01 «Акушерство та гінекологія» / І. В. Гаврилова.- К., 2000.- 20 с.
30. Гинекологическая эндокринология : [под ред. К. Н. Жмакина].- М. : Медицина, 1980.- 528 с.
31. Гласко Е. Н. Паренхиматозно-стромальные факторы при гемобластозах / Е. Н. Гласко, И. Б. Капланская, Г. А. Франк // Архив патологии.- 2007.- № 5.- С. 17-25.
32. Глуховец Б. И. Маточные кровотечения. Эпидемиология. Патогенез. Морфологическая діагностика / Б. И. Глуховец.- С.-Пб. : Грааль, 2000.- 251 с.
33. Гормонотерапия бесплодного брака [практ. руководство / под ред. Т. В. Овсянниковой]. М. : Органон, 1997.- 86 с.
34. Грищенко Я. В. Отдаленные результаты гистерорезектоско-пической аблации эндометрия / Я. В. Грищенко, О. Г. Уланкина // Мать и дитя: мат. VI Российского форума.- М., 2004.- С. 332-333.
35. Гуменюк Е. Г. Гормональный статус больных с гиперпластическими изменениями эндометрия и критерии выбора метода гормонотерапии дисфункциональных маточных кровотечений / Е. Г. Гуменюк, Л. А. Самородинова, Е. В. Цырлина // Вопр. онкологии.- 1999.- Т.45, №2.- С. 147-151.
36. Гуменюк Е. Г. Клинико-морфологические параллели при лечении больных с дисфункциональными маточными кровотечениями в пременопаузе / Е. Г. Гуменюк // Акушерство и гинекология.- 1999.- №1.- С.38-41.
37. Гуменюк Е. Г. Клинико-патогенетический подход к терапии дисфункциональных маточных кровотечений в перименопаузе : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня д-ра. мед. наук : 14.01.01 «Акушерство та гінекологія» / Е. Г. Гуменюк.- Москва, 1999.- 34 с.
38. Гуменюк Е. Г. Особенности гормонального статуса при лечении больных с дисфункциональными маточными кровотечениями в пременопаузе гестагенами и комбинированными эстроген-гестагенными препаратами / Е. Г. Гуменюк // Журн. акушерства и женских болезней.- 1998.- Вып. 3-4.- С.57-61.
39. Гуркин Ю. А. Гинекология подростков: руководство для врачей / Ю. А. Гуркин.- СПб.: Фолиант, 1998.- 560 с.
40. Давыдов С. Н. Негормональное лечение расстройств менструального цикла и климактерия / С. Н. Давыдов.- Л.: Медицина, 1974.- 174 с.
41. Диагностика недостаточности лютеиновой фазы / [Краснопольский В. И., Логутова Л. С., Серова О. Ф. и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога.- 2006.- № 2.- С. 68-72.
42. Дикарева Л. В. Пути усовершенствования диагностики гиперпластических процессов и рака эндометрия у женщин из групп риска / Л. В. Дикарева, Е. Г. Шварев // Мать и дитя: мат. VI Российского форума .- М., 2004.- С. 339-340.
43. Дифференцированный подход к терапии дисфункциональных маточных кровотечений у подростков / Н. М. Пасман, Е. А. Снисаренко, А.Л.Теплицкая [и др]. // Гинекология.- 2004.- №4.- С. 202-204.
44. Добротина А. Ф. Диагностика и лечение дисфункциональных маточных кровотечений / А. Ф.Добротина.- М.: Медицина, 1978.- 136 с.
45. Жук С. И. Дисгормональные нарушения у женщин репродуктив-ного возраста / С. И. Жук // Здоров’я України. - 2007- №18/1.- С. 3.
46. Жуковский М. А. Врожденные дисфункции коры надпочечников у детей / Жуковский М. А., Бурая Т. И., Кузнецова Э.С. М.: Медицина, 1977. 280 с.
47. Заболевания щитовидной железы / [В. С. Ветщев, Е. А. Мельниченко, Н. С. Кузнецов и др.].- М, 1996.- 181 с.
48. Задорожна Т. Д. Імуноморфологічна характеристика експресії естрогенів і прогестерону в ендометрії у жінок в пери- і постменопаузі / Т. Д. Задорожна, Т. Ф. Татарчук, Г. І. Бондаренко // Педіатрія, акушерство та гінекологія.- 2001.- №3.- С. 118-121.
49. Зайцев В. М. Прикладная медицинская статистика / Зайцев В. М., Лифлянский В. Г., Маринич В. И.- С.-Пб., 2006.- 432с.
50. Заместительная гормонотерапія климактерических нарушений оценка онкориска / Т. Ф. Татарчук, Е. В.Бурлакак, Т. А.Попова, О. А. Ефименко // Репродуктивное здоровье.- 2002.- №1.- С.64-68.
51. Запорожан В.Н Дисфункциональные маточные кровотечения: руководство по эндокринной гинекологии / Запорожан В. Н., Вихляева Е. М., Железнов Б. И.- М.: Мед. информ. агентство, 1997.- С. 395-406.
52. Земяна Г. Маткові кровотечі: можливі причини, шляхи лікування / Г. Земяна.- 1998.- №7.- С.23.
53. Ильин В. В. Пограничные психические состояния и особенности личности гинекологических больных с гормональной дисфункцией : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня д-ра. мед. наук / В. В. Ильин.- М., 1988.- 47 с.
54. Каминский А. В. Избыточная масса тела, ожирение, метаболический синдром и их лечение / А. В. Каминский // Українська медична газета.- 2005.- №3.- С. 36-39.
55. Каптушева Л. М. Морфофункциональные особенности яичников у пациенток с пролиферативными процессами эндометрия периода пери- и постменопаузы : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук. : 14.01.01 «Акушерство та гінекологія» / Л. М. Каптушева.- М., 1991.- 23 с.
56. Карпенко Л. Г. Морфофункціональні зміни ендометрія у робітниць промислових підприємств при дисфункційних маткових кровотечах : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед.наук : 14.03.02 «Патологічна анатомія» / Л. Г. Карпенко.- Х., 2002.- 16с.
57. Кваша Т.І . Прогнозування та профілактика синдрому хірургічної менопаузи у жінок після гістеректомії : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : 14.01.01 «Акушерство та гінекологія»/ Т. І. Кваша.- К., 2002.- 21 с.
58. Клинико-морфологические особенности гиперпластических процессов эндометрия при гипофункции щитовидной железы у женщин пременопаузального возраста / [Беспалов В. М., Кривонос В. А., Сапрыкин В. Б. и др.] // Мать и дитя: мат. VI Росс. форума.- М., 2004.- С. 298-299.
59. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике: [под ред. В. В. Митькова, М. В. Медведева]. - М., 1997.- С. 132-175.
60. Клыга О. И. Гистоструктура эндометрия у больных с дисфункциональ-ными маточными кровотечениями в пременопаузе / О. И. Клыга, А. И. Герасимович, В. И. Дуда // Мед.новости.- 2001.- №7.- С.60-62.
61. Колодько В. Г. Лабораторная диагностика и мониторинг репродуктивной системы / В. Г. Колодько, Н. Д. Фанченко // Клиническая лабораторная диагностика.- 1997.- №5.- С. 29-30.
62. Кондриков Н. И. Структурно-функциональные изменения эндометрия под воздействием стероидных гормонов / Н. И. Кондриков // РМЖ.- 1999.-Т. 1, №1.- С. 8.
63. Конышев В. А. О механизмах регуляции роста органов и тканей в эмбриогенезе / В. А. Конышев // Успехи современной биологии.- 1969.- №68(3).- С. 412-433.
64. Крамаренко П. В. Усовершенствование метода лечения гиперпласти-ческих процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста / П. В. Крамаренко // Мать и дитя: мат. VI Росс. форума.- М., 2004.- С. 382-383.
65. Кузнецова И. В. Патогенез, диагностика и принципы лечения эндокринных гинекологических заболеваний у женщин с патологическим становлением менструальной функции : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня д-ра. мед. наук : 14.01.01 «Акушерство и гинекология» / И. В.Кузнецова.- М., 1999.- 36 с.
66. Кузнецова И. В. Патогенез, диагностика и принципы лечения эндокринных гинекологических заболеваний у женщин с патологическим становлением менструальной функции: дисс...доктора мед. наук / И. В. Кузнецова.- М., 1999.- 346 с.
67. Кузнецова И. В. Применение климонорма в качестве противореци-дивной терапии дисфункциональных маточных кровотечений в пременопаузе / И. В. Кузнецова, М. В. Якукотова // Гинекология.- 2006.- Т.8, №2.- С.27-29.
68. Кузнецова М. Н. Дисфункциональные маточные кровотечения // Гинекологическая эндокринология; под ред. К. Н. Жмакина / М. Н.Кузнецова - М., 1980.- С. 251-294.
69. Кузьмина С. А.Особенности эхографической картины у больных с недостаточностью лютеиновой фазы менструального цикла / С. А. Кузьмина, С. И. Зудикова // Пробл. репродукции.- 2003.- № 5.- 2003.- С. 54-56.
70. Кулага О. К. Новый метод лечения дисфункциональных маточных кровотечений / О. К. Кулага.- Минск: МАПО, 2000.- 123 с.
71. Куряк А. Трансвагинальный цветовой Допплер / Куряк А., Михайлова А., Купешич С.- С.-Пб. : Пертополис,2001. - С. 11-59.
72. Кустаров В.Н. Дисфункциональные маточные крвотечения / В. Н. Кустаров, И .И. Черниченко.- С.-Пб. : СПбМАПО, 2005.- 163 с.
73. Левоноргестрел-выделяющая внутриматочная система как метод лечения гиперполименореи у женщин с миомой матки / В. А. Григорьева, Э. К. Айламазян, М. А. Тарасова [и др.] // Гинекологическая эндокринология.- 2004.- Т. 6, №5.- С. 42-45.
74. Лечение гиперпластических процессов эндометрия агонистами люлиберина в перименопаузе / С. Б. Сингаевский, В. К. Ярославський, Е. В. Турлак [и др.] // Проблемы репродукции.- 2005.- Т.11, №1.- С. 60-63.
75. Лечение маточных кровотечений пременопаузального возраста препаратом дюфастон / И. В. Климова, И. А. Краснова, Л. В. Сущевич, В. Г. Бреусенко // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов, спецвыпуск.- 2001.- №2. С. 12-16.
76. Лещинский Л.Г. Значення ультразвукового дослідження у вирішенні проблеми дисфункційних маткових кровотеч при патології ендометрія / Лещинский Л. Г. // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. - Донецк, 1998.- С. 81.
77. Лимар А. Е. Корекція гормональних змін при дисфункційних маткових кровотечах у жінок репродуктивного віку з хронічними захворюваннями шлунково-кишкового тракту / А. Е. Лимар, Л. М. Маланчук, А. Ю. Франчук // Вісник наукових досліджень.- 2006.- Т.8, №2.- С. 27-29.
78. Лященко А. А. Цитокинв и факторы роста: вопросы классификации / А. А. Лященко, В. Ю. Уваров // Доказательная медицина и молекулярная терапия в клинике внутренниз болезней : [сб.науч.трудов].- Москва, 1999.- С. 150-168.
79. Майоров М. В. Гестагены в акушерско-гинекологической практике / М. В. Майоров // Провизор.- 2002.- №7.- С. 3638.
80. Манухин И. Б. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии / Манухин И. Б., Тумилович Л. Г., Геворкян М. А.- М. : Мед. информ. агентство, 2001.- 247с.
81. Манухин И. Б. Синдром поликистозных яичников / Манухин И. Б., Геворкян М. А., Кушлинский Н. Е. М. : ООО «Медицинское информации-онное агентство», 2004. 192 с.
82. Маркин Л. Б. Застосування Дуфастону при індукованій вагітності / Л. Б. Маркин, К. Л. Шатилович // Медицинские аспекты здоровья женщины. 2006. № 2. С. 20-22.
83. Марченко Л. А. Желтое тело. Механизмы формирования и регресса / Л. А. Марченко // Гинекология. -2000.- Т. 2, №5.- С. 1-5.
84. Минцер О. П. Методы обработки медицинской информации / Минцер О. П., Угаров Б. Н., Власов В. В.- К. : Вища школа, 1991.- 271 с.
85. Митюкова В. А. Дисфункциональные маточные кровотеченя пременопаузального периода / В. А. Митюкова, К. А. Омельченко // Журнал практического врача.- 1998.- №4.- С. 19-22.
86. Молекулярные механизмы ангиогенеза в физиологических и патологических процессах / С. В. Луценко, С. М. Киселев, Н. Б. Фельдман [и др.] // Введение в молекулярную медицину [под ред. Пальцева М.А.].- М. : ОАО Издательство «Медицина», 2004.- С. 446-496.
87. Мохорт Т.В. Лептин и его роль в гомеостазе / Т. В. Мохорт, Е. А. Залуцкая // Здравоохранение.- 2002.- №10.- С. 23-26.
88. Негинский О.С., Густоварова Т.А. Оптимизация лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста / О. С. Негинский, Т. А. Густоварова // Мать и дитя : мат. VI Росс. форума.- М., 2004.- С. 425-426.
89. Неженцева Е.Л. Клинико-морфологическая оценка эффективности различных вариантов гормонотерапии больных железисто-кистозной гиперплазией эндометрия : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук. : 14.01.01 «Акушерство и г