ОСОБЛИВОСТІ ГОРМОНАЛЬНОЇ КОНТРАЦЕПЦІЇ У ВПЛ-IНФIКОВАНИХ ЖIНОК РЕПРОДУКТИВНОГО ВIКУ З ПАТОЛОГIЄЮ ШИЙКИ МАТКИ

Краткое описание

Міністерство охорони здоров’я України
Дніпропетровська державна медична академія

На правах рукопису

СТРЕЛЬЦОВА Тетяна Романівна

УДК 618.146-006.52-022.6-039.71-053.8/.86

особливості гормональної контрацепцІї у
ВПЛ-iнфiкованих жiнок репродуктивного вiку
з патологiєю шийки матки

14.01.01 акушерство та гінекологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Науковий керівник:
д.мед.н., професор
В.О. ПОТАПОВ

м. Дніпропетровськ
2008 р.

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ 4
ВСТУП 5
РОЗДІЛ 1. оральна контрацепція у жінок з патологією шийки матки, що викликана вірусом папіломи людини: сучасні концепції (огляд літератури) 10
1.1. Роль ВПЛ та стану імунного гомеостазу в патогенезі патології шийки матки 10
1.2. Вплив статевих стероїдів на перебіг та патогенез інфекції, яка викликана вірусом папіломи людини 19
1.3. Вплив гормональної контрацепції на стан імунної системи та цервікальну патологію у жінок з ВПЛ-інфекцією 23
1.4. Сучасна стратегія профілактики канцерогенезу шийки матки у жінок з ВПЛ-інфекцією, які застосовують КОК 28
РОЗДІЛ 2. МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА характеристика ОБСТЕЖЕних груп 34
2.1. Методи дослідження 34
2.2. Клінічна характеристика обстежених жінок 45
Розділ 3. Результати дослідження впливу гормональної контрацепції на рівні статевих гормонів у сироватці крові та рецепторний апарат епітелію шийки матки у жінок з ВПЛ-інфекцією 66
Розділ 4. стан імунної системи у жінок з ВПЛ-інфекцією, які застосовують гормональну контрацепцію 86
Розділ 5. Вплив різних видів гормональної контрацепції на перебіг ВПЛ-інфекції. Вибір стратегії гормональної контрацепції у жінок з вірусом папіломи людини 92
5.1. Результати вивчення ефективності та прийнятності різних видів оральних контрацептивів у обстежених жінок 92
5.2. Вплив гормональної контрацепції на перебіг ВПЛ-інфекції та вибір стратегії гормональної контрацепції у обстежених жінок 95
аналіз та Обговорення результатів дослідження 103
ВИСНОВКИ 114 Практичні рекомендації 116 СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ 117

Перелік умовних позначень

АТ - антитіла
ВПЛ - вірус папіломи людини
Е2 - естрадіол
ЕР - естрогеновий рецептор
ІГХ - імуногістохімічний
ІФА - імуноферментний аналіз
КОК - комбіновані оральні контрацептиви
ЛГ - лютеїнізуючий гормон
П - прогестерон
ПЛ - пролактин
ПЛР - полімеразна ланцюгова реакція
ПР - прогестероновий рецептор
УЗД - ультразвукове дослідження
ФСГ - фолікулостимулюючий гормон
ЦІК - циркулюючі імунні комплекси
ЦІН - цервікальна інтраепітеліальна неоплазія
β-ХГЛ - β-субодиниця хоріонічного гонадотропіну людини

ВСТУП

Актуальність теми. З кожним роком в Українi, як і в інших країнах світу, зростає число жiнок, якi застосовують комбiнованi оральнi контрацептиви, що обумовлено їх високою ефективністю, зручністю використання та позитивними неконтрацептивними ефектами [1-3, 6-15]. Одночасно спостерігається виражена тенденція до збільшення частоти інфікування вірусом папіломи людини, фонових та передракових процесів шийки матки [4, 5, 16, 17]. Отже, все більша частка жінок з ВПЛ-інфекцією використовує різні види гормональної контрацепції. За останній час проведено декілька популяційних досліджень, які встановили, що оральні контрацептиви можуть виступати, як фактор ризику виникнення передракових процесів та раку шийки матки

Список литературы

Висновки
В дисертації наведені дані про особливості застосування комбінованих оральних контрацептивів у жінок з ВПЛ-інфекцією та обгрунтована доцільність використання у них мікродозованих оральних контрацептивів. Встановлений ступінь впливу комбінованих оральних контрацептивів на процеси взаємодії імунної та ендокринної системи у жінок з ВПЛ-інфекцією.
1. Встановлено, що у жінок з ВПЛ-інфекцією відбуваються помірні зміни імунного статусу (зниження кількості Т-супресорів в 1,07 рази, NK-клітин в 1,06 рази, а також фагоцитуючих клітин в 1,2 рази; кількості В-лімфоцитів в 1,13 рази та підвищення опосередкованого апоптозу в 1,14 рази, рівня IgM в 1,2 рази, IgG в 1,13 рази та ЦІК в 1,15 рази, зниження рівня IgA в 1,14 рази). Гормональний гомеостаз на тлі ВПЛ-інфекції залишався незмінним.
2. Встановлено, що регулярне застосування мікродозованих комбінованих оральних контрацептивів найменшим чином впливає на гормональний гомеостаз жінок з ВПЛ-інфекцією, у яких, за даними гормонального обстеження концентрація естрадіолу склала 2,7±0,2 нмоль/л та не відрізнялася вірогідно від контрольної групи 3,3±0,05 нмоль/л, перевищуючи відповідні показники групи ІІ у 4,4 рази та групи ІV у 1,8 рази.
3. Встановлено, що у ВПЛ-iнфiкованих жiнок, якi регулярно застосовують гормональну контрацепцію, у 1,5 рази зменшувалася кількість Т-супресорів та відповідно у 1,6 рази збільшувалося співвідношення CD4/CD8; у 1,4 рази знижувалася кількість натуральних кілерів, простежувалося помірне збільшення активності макрофагальної системи. Для В-клітинної ланки було характерне підвищення активності: кількість В-лімфоцитів зросла в середньому в 1,4 рази, вміст IgG - в 1,7 рази, а циркулюючих імунних комплексів в 2,2 рази. Вказані зміни відбувалися у групах жінок, які використовували мінідозовані та трьохфазні КОК, на відміну від тих, котрі отримували мікродозовані КОК, де імунний статус практично не змінювався у порівнянні з контрольною групою (p>0,05).
4. При проведенні проспективного аналізу встановлено, що при тривалому застосуванні мікродозованих КОК частота виявлення ЕР вірогідно збільшилася з 18,2 до 50 % (р<0,05), що наблизилось до значень для незміненого цервікального епітелія. Частота виявлення рецепторів до естрадіолу у нормальному епітелії негативно корелює з наявністю дисплазії через три роки дослідження (R=-0,83, p<0,05), що можна розглядати як предиктор розвитку передракових процесів шийки матки у ВПЛ-інфікованих жінок. Відповідно величина ЕР/ПР співвідношення також негативно корелює з наявністю дисплазії цервікального епітелія (R=-0,85, p<0,05). У жінок, які застосовували мікродозовані КОК, співвідношення ЕР/ПР збільшилося з 4,33 до 29, що є статистично вірогідним (р<0,05). Частота виявлення прогестеронових рецепторів мала сильний позитивний кореляційний зв’язок з наявністю передракових процесів шийки матки, що також можна вважати маркером останніх (R=0,89, p<0,05).
5. При проведенні проспективного аналізу встановлено, що частота розвитку цервiкальної iнтраепiтелiальної неоплазiї у ВПЛ-iнфiкованих жiнок, якi регулярно застосовують різні види гормональної контрацепцiї, залежить від виду оральних контрацептивів. Найбільша частота дисплазії шийки матки (46,7 %) була у жінок, які застосовують трьохфазні КОК, а також у тих, хто вживає мінідозовані оральні контрацептиви 40 %, а найменша у пацієнток, котрі приймають мікродозовані КОК 13,3 %.
6. З’ясовано, що найбільш оптимальною гормональною контрацепцією у ВПЛ-інфікованих жінок з патологією шийки матки, що не підвищує ризик пролонгування ВПЛ-інфекції та розвиток дисплазії шийки матки, є монофазні мікродозовані КОК, які містять 20 мкг етинілестрадіолу та гестаген третього покоління, у циклічному режимі. Запропонована схема контрацепції дозволила знизити частоту дисплазії цервікального епітелію у 3,5 рази.

Практичні рекомендації

1. З метою профілактики небажаної вагітності у ВПЛ-інфікованих жінок рекомендовано використовувати мікродозовані комбіновані оральні контрацептиви з вмістом етинілестрадіолу 20 мкг і гестагеном третього покоління.

2. Жінки з ВПЛ-інфекцією, які застосовують оральну гормональну контрацепцію, з метою профілактики розвитку дисплазій та раку шийки матки повинні проходити цитологічне дослідження шийки матки 2 рази на рік.

3. У ВПЛ-інфікованих жінок, застосовуючи КОК, для прогнозування перебігу диспластичних процесів та раку шийки матки рекомендовано проводити імуногістохімічне дослідження естрогенових та прогестеронових рецепторів. Зменшення експресії естрогенових рецепторів та підвищення експресії прогестеронових рецепторів є маркером персистенції ВПЛ-інфекції та ризику прогресування процессів канцерогенезу.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Прилепская В.Н. Руководство по контрацепции. М: Медпресс-информ, 2006. 400 с.
2. Майоров М.В., Контрацепция: современные принципы, методы, препараты // Здоровье женщины. 2000. №4. С. 8-14.
3. Яглов В.В. Клиническая фармакотерапияв гинекологии Логест” - контрацептив нового поколения // Гинекология. 2000. Т.2, №2. С. 25-26.
4. Вакуленко Г.О., Захарцева Л.М., Коханевич Е.В. Етіотропне лікування хворих на початкові форми раку шийки матки в залежності від патогенетичного варіанту // Матер. X з'їзду онкологів України. 2001. С. 34-36.
5. Волошина Н.Н., Пилипенко Э.В., Плехун Т.Г. Частота встречаемости генитальных инфекций при дисплазиях шейки матки различной степени тяжести // Матер. X з'їзду онкологів України. 2001. С. 36-39.
6. Планування сім’ї. Навчальний посібник / Під ред. Н.Я. Жилки, І.Б. Вовк. К., 2006. 536 с.
7. Курс по планированию семьи и репродуктивному здоровью. Пособие для преподавателя / Чайка В.К., Квашенко В.П., Адамова Г.М. и соавт. Донецк, 1999. С.191-199.
8. Сенчук Ф.Я., Венцковский Б.М., Вовк И.Б., Доскоч И.А. Контрацепция (возможности и опасности). М.: МЕДпресс-информ, 2005. 224 с.
9. Вовк І.Б., Квашенко В.П. Особливості репродуктивної поведінки підлітків // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 1999. № 6. С. 75 - 77.
10. Венцковский Б.М., Вороненко О.Ю. Планування сім’ї і збереження репродуктивного здоров’я в Україні // Експериментальна і клінічна медицина. 1999. № 2. С. 149 - 151.
11. Квашенко В.П. Репродуктивное здоровье женщин и профилактика его нарушений в рамках планирования семьи: Дис... д-ра мед. наук: 14.01.01 / Донецкий гос. медицинский ун-т им. Г.Горького. - Донецк, 2002. - 399 с.
12. Гормональная контрацепция осознанный выбор современной женщины / Татарчук Т.Ф., Шевчук Т.В., Исламова А.О. и соавт. // Здоровье женщины. 2005. Т.24, №4. С.122-126.
13. Вдовиченко Ю.П., Лещева Т.В. Медико-социальные аспекты профилактики непланируемой беременности // Репродуктивное здоровье женщины. 2006. Т.28, №3. С. 45-49.
14. Вдовиченко Ю.П., Триско К.Г. Комбинированная методика контрацепции у женщин с хронической патологией печени и желчевыводящих путей // Репродуктивное здоровье женщины. 2005. 2005. Т.23, №3. С. 33-38.
15. Вовк И.Б. Профилактика и коррекция дисгормональных нарушений в постабортном периоде: Информационное письмо. К., 2002.
16. Гуслицер Л.И. Рак шейки матки: материалы к оценке современной онкогинекологической ситуации в Украине // Злоякісні новоутворення. Збірка наукових робіт. Київ, 2001. С. 31-34.
17. Купрієнко М.В. Рак шийки матки: частота захворюваності та чинники ризику його розвитку у жінок репродуктивного віку // Вестник гигиены и эпидемиологии. 2000. Т.5, №2. С. 249-252.
18. Чайка К.К., Яковлева Э.Б., Прядко Н.Г. Заболевания шейки матки и гиперпластические процессы эндометрия. Севастополь: Вебер, 2002. 159 с.
19. Прилепская В.Н. Возрастные особенности шейки матки, современные методы диагностики патологии шейки матки // Акушерство и гинекология. 1998. №6. С. 51-54.
20. Вакуленко В.О. Значение зкзогенннх сопутствующих факторов риска в
развитии начальних форм рака шейки матки // Педиатрия, акушерство и гинекология. 2000. №4. С. 25-27.
21. Исакова Л.М. Современные представления об этиологии и патогенезе рака шейки матки // Журн. практического врача. 1996. №3. С.35-38.
22. Brabin L. Interactions of the female hormonal environment, susceptibility to viral infections, and disease progression // AIDS Patient Care STDS. 2002. Vol.16, №5. Р. 211-221.
23. Brake T., P.F. Lambert Estrogen contributes to the onset, persistence, and malignant progression of cervical cancer in a human papillomavirus-transgenic mouse model // Proc Natl Acad Sci U S A. 2005. Vol.102, №7. С. 2490-2495.
24. Nonogaki H. Estrogen receptor localization in normal and neoplastic epithelium of the uterine cervix // Cancer. 1990. Vol.66, №12. Р. 2620-2627.
25. Matos A. The influence of smoking and other cofactors on the time to onset to cervical cancer in a southern European population // Eur J Cancer Prev. 2005. Vol.14, №5. Р. 485-491.
26. Bertram C.C. Evidence for practice: oral contraception and risk of cervical cancer // J Am Acad Nurse Pract. 2004. Vol.16, №10 Р. 455-461.
27. Smith J.S. Cervical cancer and use of hormonal contraceptives: a systematic review // Lancet. 2003. Vol. 361, №9364. Р. 1159-1167.
28. Shapiro S. Risk of invasive cancer of the cervix in relation to the use of injectable progestogen contraceptives and combined estrogen/progestogen oral contraceptives (South Africa) // Cancer Causes Control. 2003. Vol.14, №5. Р. 485-495.
29. Green J. Human papillomavirus infection and use of oral contraceptives // Br J Cancer. 2003. Vol.88, №11. Р. 1713-1720.
30. Ildgruben A.K., I.M. Sjoberg, M.L. Hammarstrom Influence of hormonal
contraceptives on the immune cells and thickness of human vaginal epithelium // Obstet Gynecol. 2003. Vol.102, №3. Р. 571-582.
31. Prakash M. Oral contraceptive use induces upregulation of the CCR5 chemokine receptor on CD4(+) T cells in the cervical epithelium of healthy women // J Reprod Immunol. 2002. Vol.54, №1-2. Р. 117-131.
32. Yovel G., K. Shakhar, S. Ben-Eliyahu The effects of sex, menstrual cycle, and oral contraceptives on the number and activity of natural killer cells // Gynecol Oncol. 2001. Vol.81, №2. Р. 254-262.
33. Hofbauer R. Oral contraceptives that contain ethinyl estradiol (0.035 mg) and cyproterone acetate (2 mg) inhibit leukocyte transmigration through endothelial cell monolayers // Fertil Steril. 1999. Vol.72, №4. Р. 652-656.
34. Klinger G. A comparative study of the effects of two oral contraceptives containing dienogest or desogestrel on the human immune system // Gynecol Endocrinol. 2000. Vol. 14, №1. Р. 15-24.
35. De Palo G., Cervical precancer and cancer, past, present and future // Eur J Gynaecol Oncol. 2004. Vol.25, №3. Р. 269-278.
36. Lillo F.B. Human papillomavirus infection and associated cervical disease in human immunodeficiency virus-infected women: effect of highly active antiretroviral therapy // J Infect Dis. 2001. Vol.184, №5. Р. 547-551.
37. Smith E.M. The association between pregnancy and human papilloma virus prevalence // Cancer Detect Prev. 1991. Vol.15, №5. Р. 397-402.
38. Linnehan M.J., S. Andrews, N.E. Groce. College health providers' knowledge, attitudes, and management practices of genital HPV infection // Nurse Pract. 1996. Vol.21, №5. Р. 122-124
39. Bosch F.X., N. Munoz, S. de Sanjose. Human papillomavirus and other risk factors for cervical cancer // Biomed Pharmacother, 1997. Vol.51, №6-7. Р. 268-275.
40. Harwood C.A. Human papillomavirus and the development of non-melanoma skin cancer // J Clin Pathol. 1999. Vol.52, №4. Р. 249-253.
41. Stevens M.P. Human papillomavirus genotype prevalence in cervical biopsies from women diagnosed with cervical intraepithelial neoplasia or cervical cancer in Melbourne, Australia // Int J Gynecol Cancer. 2006. Vol.16, №3. Р. 1017-1024.
42. Mortemousque B. Actinic keratosis of the conjunctiva. Apropos of a clinical case // J Fr Ophtalmol. 1998. Vol.21, №6. Р. 458-461.
43. Pitts M., T. Clarke. Human papillomavirus infections and risks of cervical cancer: what do women know? // Health Educ Res. 2002. Vol.17, №6. Р. 706-714.
44. Luo C. COX-1 and -2 expressions in sex-related organs of neonatally estrogen-treated rats and in activated and nonactivated macrophage RAW264.7 cells with phytoestrogen // Endocrine. 2006. Vol.29, №1. Р. 161-167.
45. Munoz N. The role of HPV in the etiology of cervical cancer // Mutat Res. 1994. Vol.305, №2. Р. 293-301.
46. Якимова Т.П., Тихонова Н.О., Кревсун В.О. Патологічні процеси, що їх найчастіше виявляють у жінок під час профілактичних оглядів у лікувально-профілактичних закладах південної залізниці // Медицина залізничного транспорту України. 2004. №1. С. 50-53.
47. Рудакова Е.Б., Панова О.Ю., Вотрина И.Р. Возрастные особенности патологии шейки матки // Гинекология. 2004. Т.6, №4. С. 24-28.
48. Brito E.B. Preliminary study on low-trait genital infection and cervical epithelial dysplasia in women from the Parakana tribe of South America // Rev Assoc Med Bras. 1996. Vol.42, №1. Р. 11-15.
49. Ortholan C., E. Francois, J.P. Gerard Preneoplastic anal lesions and anal canal carcinoma // Bull Cancer. 2003. Vol.90, №5. Р. 405-411.
50. Kadish A.S. Regression of cervical intraepithelial neoplasia and loss of human papillomavirus (HPV) infection is associated with cell-mediated immune responses to an HPV type 16 E7 peptide // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002. Vol.11, №5. Р. 483-488.
51. Schiffman M.H. Epidemiologic evidence showing that human papillomavirus infection causes most cervical intraepithelial neoplasia // J Natl Cancer Inst. 1993. Vol.85, №12. Р. 958-964.
52. Rock C.L. Prevention of cervix cancer // Crit Rev Oncol Hematol. 2000. Vol.33, №3. Р. 169-185.
53. Figueroa J.P. Prevalence of human papillomavirus among STD clinic attenders in Jamaica: association of younger age and increased sexual activity // Sex Transm Dis. 1995. Vol.22, №2. Р. 114-118.
54. Ponten J., Z. Guo. Precancer of the human cervix // Cancer Surv. 1998. Vol.32. Р. 201-229.
55. Ho G.Y. Persistent genital human papillomavirus infection as a risk factor for persistent cervical dysplasia // J Natl Cancer Inst. 1995. Vol.87, №18. Р. 1365-1371.
56. Kim J.J., T.C. Wright, S.J. Goldie. Cost-effectiveness of alternative triage strategies for atypical squamous cells of undetermined significance // Jama. 2002. Vol.287, №18. Р. 2382-2390.
57. Perez L.A. Genital HPV: links to cervical cancer, treatment, and prevention // Clin Lab Sci. 2001. Vol.14, №3. Р. 183-186.
58. Duggan M.A. The natural history of CIN I lesions // Eur J Gynaecol Oncol. 1998. Vol.19, №4. Р. 338-344.
59. ACOG Practice Bulletin / Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists. Human papillomavirus. 2005. №61. Р. 905-918.
60. Степанковская Г.К., Федоренко О.В. Новый взгляд на лечение дисплазий зпителия шейки матки // Здоровье женщины. 2002. Vol. 4, №12. Р. 5-6.
61. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. М: МЕД пресс-информ, 2003. 432 с.
62. Мавров Г.І., Чінов Г.П., Контроль інфекцій, що передаються статевим шляхом, в епоху керованої охорони здоров'я // український журнал дерматології, венерології, косметології. 2005. №2. С. 66-72.
63. Assessment of human papilloma virus (HPV) testing in primary screening for cervical cancer in France (May 2004) // Gynecol Obstet Fertil. 2005. Vol.33, №5. Р. 357-360.
64. Левин Д.В. Лечение инфекции ВПЧ: настоящее и будущее // Инфекции, передаваемые половым путем. 2004. №4. Р. 35-37.
65. Кулаков В.И. Инфекции, передаваемые половым путем - проблема настоящего и будущего // Акушерство и гинекология. 2003. №6. Р. 45-48.
66. Кузнецова Ю.Н. Латентная папилломавирусная инфекция урогенитального тракта женщин, обусловленная ВПЧ 16-го и 18-го типов. Варианты течения, тактика ведения. Екатеринбург, 2003. 21 с.
67. Киселев В.И., Киселев О.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы // Цитокины и воспаление. 2003. Т. 2, №4. С. 31-38.
68. Stanley M.A. Human papillomavirus (HPV) vaccines: prospects for eradicating cervical cancer // J Fam Plann Reprod Health Care. 2004. Vol.30, №4. Р. 213-215.
69. Яковлева И.А., Черный А.П. Морфология и гистогенез дисплазий шейки матки // Арх. пат. №6. 1989. Р. 32-37.
70. Хмельницкий О.К. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний. СПб, 1994. С. 51-71.
71. del Amo J. Influence of age and geographical origin in the prevalence of high risk human papillomavirus in migrant female sex workers in Spain // Sex Transm Infect. 2005. Vol.81, №1. Р. 79-84.
72. Audeau A. Does human papilloma virus have a role in squamous cell carcinoma of the colon and upper rectum? // Eur J Surg Oncol. 2002. Vol.28, №6. Р. 657-660.
73. Максимов С.Я., Савичева А.М., Башмакова М.А. Роль опухоль-ассоциированных типов папилломовирусной инфекции гениталий в генезе фоновых заболеваний эктоцервикса, дисплазии и прединвазивного рака шейки матки // Вопросы онкологии. 1999. №45. С. 627-629.
74. Abramson A.L. Latent Human Papillomavirus infection is comparable in the larynx and trachea // J Med Virol. 2004. Vol.72, №3. Р. 473-477.
75. Birley H.D. Continuing medical ignorance: modern myths in the management of genital warts // Int J STD AIDS. 2001. Vol.12, №2. Р. 71-74.
76. Moscicki A.B. Impact of HPV infection in adolescent populations // J Adolesc Health. 2005. Vol.37. Р. 3-9.
77. Молочков В.А. Папилломавирусы и новообразования полового члена // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2000. №1. Р. 4-9.
78. Маланчук Л.М., Зайкова Т.В., Флехнер В.М. Застосування препарату "Протефлазід" у комплексному лікуванні дисплазій шийки матки на фоні папіломавірусної інфекції. 2004. С. 45-47.
79. Исакова Л.М. Цитологическая и морфологическая характеристика ВПЛ при патологии шейки матки // Арх. пат. 1991. №1. С. 15-21.
80. Мазуренко Н.Н. Роль вирусов папилломы в канцерогенезе шейки матки // Современная онкология. 2003. №1. С. 7-10.
81. Бахидзе Е.В., Косников А.Г., Максимов С.Я. Патогенетическая неоднородность рака шейки матки // Вопр. онкологии. 1996. Vol.42, №5. С. 45-51.
82. Bechtold V., P. Beard, K. Raj. Human papillomavirus type 16 E2 protein has no effect on transcription from episomal viral DNA // J Virol. 2003. Vol.77, №3. Р. 2021-2028.
83. Evans M.F., H.A. Aliesky, K. Cooper. Optimization of biotinyl-tyramide-based in situ hybridization for sensitive background-free applications on formalin-fixed, paraffin-embedded tissue specimens // BMC Clin Pathol. 2003. Vol.3, №1. Р. 2.
84. Ogston P., K. Raj, P. Beard. Productive replication of adeno-associated virus can occur in human papillomavirus type 16 (HPV-16) episome-containing keratinocytes and is augmented by the HPV-16 E2 protein // J Virol. 2000. Vol.74, 8. Р. 3494-3504.
85. Sen E., M. McLaughlin-Drubin, C. Meyers. Efficacy of two commercial preparations of interferon-alpha on human papillomavirus replication // Anticancer Res. 2005. Vol.25, №2A. Р. 1091-1100.
86. McLaughlin-Drubin M.E., C. Meyers. Evidence for the coexistence of two genital HPV types within the same host cell in vitro // Virology. 2004. Vol.321, №2. Р. 173-180.
87. Meyers C. Infectious virions produced from a human papillomavirus type 18/16 genomic DNA chimera // J Virol. 2002. Vol.76, 10. Р. 4723-4733.
88. Spano J.P., A.G. Marcelin, G. Carcelin. HPV and cancer // Bull Cancer. 2005. Vol.92, №1. Р. 59-64.
89. Andersson S. Adenocarcinoma of the uterine cervix: the presence of human papillomavirus and the method of detection // Acta Obstet Gynecol Scand. 2003. Vol.82, №10. Р. 960-965.
90. Arbyn M. Clinical utility of HPV-DNA detection: Triage of minor cervical lesions, follow-up of women treated for high-grade CIN: An update of pooled evidence // Gynecol Oncol. 2005.
91. Santin A.D. HPV16/18 E7-pulsed dendritic cell vaccination in cervical cancer patients with recurrent disease refractory to standard treatment modalities // Gynecol Oncol. 2005.
92. Haidopoulos D. Can local application of imiquimod cream be an alternative mode of therapy for patients with high-grade intraepithelial lesions of the vagina? // Int J Gynecol Cancer. 2005. Vol.15, №5. Р. 898-902.
93. Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance // Am J Obstet Gynecol. 2003. Vol.188, №6. Р. 1383-1392.
94. Agnantis N.J., A. Sotiriadis, E. Paraskevaidis. The current status of HPV DNA testing // Eur J Gynaecol Oncol. 2003. Vol.24, 5. Р. 351-356.
95. Aldrich T. Mexican physicians' knowledge and attitudes about the human papillomavirus and cervical cancer: a national survey // Sex Transm Infect. 2005. Vol.81, №2. Р. 135-141.
96. Genital human papillomavirus infections. ACOG technical bulletin // Int J Gynaecol Obstet. 1994. Vol.46, №3. Р. 339-345.
97. Treatment of gynecological conditions in women // Proj Inf Perspect. 1998. №25. Р. 15.
98. Ahn W.S. Effect of retinoic acid on HPV titration and colposcopic changes in Korean patients with dysplasia of the uterine cervix // J Cell Biochem Suppl. 1997. №28-29. Р. 133-139.
99. Ahn W.S. Protective effects of green tea extracts (polyphenon E and EGCG) on human cervical lesions // Eur J Cancer Prev. 2003. Vol.12, №5. Р. 383-390.
100. Andrei G. Antiproliferative effects of acyclic nucleoside phosphonates on human papillomavirus (HPV)-harboring cell lines compared with HPV-negative cell lines // Oncol Res. 1998. Vol.10, №10. Р. 523-531.
101. Andrei G. Induction of apoptosis by cidofovir in human papillomavirus (HPV)-positive cells // Oncol Res. 2000. Vol.12, №9-10. Р. 397-408.
102. Auborn K.J., T.H. Carter. Treatment of human papillomavirus gynecologic infections // Clin Lab Med. 2000. Vol.20, №2. Р. 407-422.
103. Ault K.A. Human papillomavirus infections: diagnosis, treatment, and hope for a vaccine // Obstet Gynecol Clin North Am. 2003. Vol.30, №4. Р. 809-817.
104. Brentjens M.H. Human papillomavirus: a review // Dermatol Clin. 2002. Vol.20, №2. Р. 315-331.
105. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. М: Медицина, 1998. 28 с.

106. Воробйова Л.І., Лигирда Н.Ф. Нові підходи до лікування цервікальних інтраепітеліальних неоплазій, асоційованих з папіломавірусною інфекцією // Матер. X з'їзду онкологів України. 2001.
107. Волошина Н.Н., Луценко Н.С., Комплексное криохирургическое лечение фоновых заболеваний шейки матки при папилломавирусном инфицировании // Проблемы криобиологии. 1998. №2. С. 64-67.
108. Найновіші рекомендації CDC щодо лікування хвороб, які передаються статевим шляхом. Частина 2. Вірусні інфекції // Медицина світу. 2004. Vol.16, №1. С. 84-96.
109. Дубинский В.В., Урогенитальная папилломавирусная инфекция // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2000. №5. С. 50-55.
110. Воробьева Л.И., Винницкая А.Б., Доценко Ю.С. Опухоли женских половых органов. Киев: Здоров'я, 2000. С. 499-553.
111. Stacey S.N. Scanning the structure and antigenicity of HPV-16 E6 and E7 oncoproteins using antipeptide antibodies // Oncogene. 1994. Vol.9, №2. Р. 635-645.
112. Combita A.L. Identification of two cross-neutralizing linear epitopes within the L1 major capsid protein of human papillomaviruses // J Virol. 2002. Vol.76, №13. Р. 6480-6486.
113. Leder C. Enhancement of capsid gene expression: preparing the human papillomavirus type 16 major structural gene L1 for DNA vaccination purposes // J Virol. 2001. Vol.75, №19. Р. 9201-9209.
114. Giroglou T. Immunological analyses of human papillomavirus capsids // Vaccine. 2001. Vol.19, №13-14. Р.1783-1793.
115. Chang J.L. The expression of HPV-16 E5 protein in squamous neoplastic changes in the uterine cervix // J Biomed Sci. 2001. Vol. 8, №2. Р. 206-213.
116. Beniston R.G., M.S. Campo. HPV-18 transformed cells fail to arrest in G1 in response to quercetin treatment // Virus Res. 2005. Vol.109, №2. Р. 203-209.
117. Boccardo E. HPV-18 confers resistance to TNF-alpha in organotypic cultures of human keratinocytes // Virology. 2004. Vol.328, №2. Р. 233-243.
118. Cho C.W. HPV E6 antisense induces apoptosis in CaSki cells via suppression of E6 splicing // Exp Mol Med. 2002. Vol.34, №2. Р.159-166.
119. Fallani M.G. Cervical intraepithelial neoplasia (CIN) and human papillomavirus (HPV) infection // Minerva Ginecol. 1997. Vol.49, №1-2. Р. 13-18.
120. Finzer P. Growth arrest of HPV-positive cells after histone deacetylase inhibition is independent of E6/E7 oncogene expression // Virology. 2002. Vol.304, №2. Р. 265-273.
121. Kwasniewska A. DNA adducts in squamous cell cervical carcinomas associated with HPV infection // Eur J Gynaecol Oncol. 2004. Vol.25, №3. Р. 359-361.
122. Zhi H. Modification of HPV type 16 E6 and E7 genes, and analysis of stability and immunogenicity of the modified proteins // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2002. Vol.16, №2. Р. 124-127.
123. Khare S. Effect of glucocorticoid hormones on viral gene expression, growth, and dysplastic differentiation in HPV16-immortalized ectocervical cells // Exp Cell Res. 1997. Vol.232, №2. Р. 353-360.
124. Bernard H.U., D. Apt. Transcriptional control and cell type specificity of HPV gene expression // Arch Dermatol. 1994. Vol.130, №2. Р. 210-215.
125. Meanwell C.A. HPV 16 DNA in normal and malignant cervical epithelium: implications for the aetiology and behaviour of cervical neoplasia // Lancet. 1987. Vol.1, №8535. Р. 703-707.
126. Arany I., K.G. Grattendick, S.K. Tyring. Interleukin-10 induces transcription of the early promoter of human papillomavirus type 16 (HPV16) through the 5'-segment of the upstream regulatory region (URR) // Antiviral Res. 2002. Vol.55, №2. Р. 331-339.
127. Choo C.K. Retrovirus-mediated delivery of HPV16 E7 antisense RNA inhibited tumorigenicity of CaSki cells // Gynecol Oncol. 2000. Vol.78, №3. Р. 293-301.
128. Kamio M. SOCS1 inhibits HPV-E7-mediated transformation by inducing degradation of E7 protein // Oncogene. 2004. Vol.23, №17. Р. 3107-3115.
129. Rajeevan M.S. Epidemiologic and viral factors associated with cervical neoplasia in HPV-16-positive women // Int J Cancer. 2005. Vol.115, №1. Р. 114-120.
130. Rorke E.A. TGF-beta-mediated cell cycle arrest of HPV16-immortalized human ectocervical cells correlates with decreased E6/E7 mRNA and increased p53 and p21(WAF-1) expression // Exp Cell Res. 2000. Vol.259, №1. Р. 149-157.
131. Santin A.D. Gene expression profiles of primary HPV16- and HPV18-infected early stage cervical cancers and normal cervical epithelium: identification of novel candidate molecular markers for cervical cancer diagnosis and therapy // Virology. 2005. Vol.331, №2. Р. 269-291.
132. Piguet V. Receptor modulation in viral replication: HIV, HSV, HHV-8 and HPV: same goal, different techniques to interfere with MHC-I antigen presentation // Curr Top Microbiol Immunol. 2005. Vol.285. Р.199-217.
133. Clawson G.A. Inhibition of papilloma progression by antisense oligonucleotides targeted to HPV11 E6/E7 RNA // Gene Ther. 2004. Vol.11, №17. Р. 1331-1341.
134. Edwards L. Self-administered topical 5% imiquimod cream for external anogenital warts. HPV Study Group. Human PapillomaVirus // Arch Dermatol. 1998. Vol.134, №1. Р. 25-30.
135. Monsonego J. HPV infections and cervical cancer prevention. Priorities and
new directions // Gynecol Oncol. 2005. Vol.96, №3. Р. 830-839.
136. Robinson P. Identification using phage display of peptides promoting targeting and internalization into HPV-transformed cell lines // J Mol Recognit. 2005. Vol.18, №2. Р. 175-182.
137. Rollman E. HPV-16 L1 genes with inactivated negative RNA elements induce potent immune responses // Virology. 2004. Vol.322, №1. Р. 182-189.
138. Vandepapeliere P. Randomized controlled trial of an adjuvanted human papillomavirus (HPV) type 6 L2E7 vaccine: infection of external anogenital warts with multiple HPV types and failure of therapeutic vaccination // J Infect Dis. 2005. Vol.192, №12. Р. 2099-2107.
139. Chen S.L., L.T. Tsao, Y.P. Tsao. Antisense oligodeoxynucleotides to c-jun inhibits proliferation of transformed NIH 3T3 cells induced by E5a of HPV-11 // Cancer Lett. 1994. Vol.85, №1. Р. 119-123.
140. Kabsch K. The HPV-16 E5 protein inhibits TRAIL- and FasL-mediated apoptosis in human keratinocyte raft cultures. Intervirology. 2004. Vol.47, №1. Р. 48-56.
141. Belcastro M. C/EBPbeta activity and HPV-16 E6/E7 mRNA expression are not altered by imiquimod (ALDARA) in human cervical cancer cells in vitro // Gynecol Oncol. 2004. Vol.92, №2. Р. 660-668.
142. Heideman D.A. Oncolytic Adenovirus Expressing a p53 Variant Resistant to Degradation by HPV E6 Protein Exhibits Potent and Selective Replication in Cervical Cancer // Mol Ther. 2005. Vol.12, №6. Р. 1083-1090.
143. Kamradt M.C., N. Mohideen, A.T. Vaughan. RU486 increases radiosensitivity and restores apoptosis through modulation of HPV E6/E7 in dexamethasone-treated cervical carcinoma cells // Gynecol Oncol. 2000. Vol.77, №1. Р. 177-182.
144. Kaufmann A.M. Safety and immunogenicity of TA-HPV, a recombinant vaccinia virus expressing modified human papillomavirus (HPV)-16 and HPV-18 E6 and E7 genes, in women with progressive cervical cancer // Clin Cancer Res. 2002. Vol.8, №12. Р. 3676-3685.
145. Lee H.G. Inhibitory effect of jaceosidin isolated from Artemisiaargyi on the function of E6 and E7 oncoproteins of HPV 16 // J Ethnopharmacol. 2005. Vol.98, №3. Р. 339-343.
146. Sarkar A.K. Inverse correlation of cellular immune responses specific to synthetic peptides from the E6 and E7 oncoproteins of HPV-16 with recurrence of cervical intraepithelial neoplasia in a cross-sectional study // Gynecol Oncol. 2005.
147. Zheng Y., J. Zhang, Z. Rao. Ribozyme targeting HPV16 E6E7 transcripts in cervical cancer cells suppresses cell growth and sensitizes cells to chemotherapy and radiotherapy // Cancer Biol Ther. 2004. Vol.3, №11. Р.1129-1134.
148. Huang C.H. Cancer immunotherapy using a DNA vaccine encoding a single-chain trimer of MHC class I linked to an HPV-16 E6 immunodominant CTL epitope // Gene Ther. 2005. Vol.12, №15. Р.1180-1186.
149. Bonagura V.R. HLA alleles, IFN-gamma responses to HPV-11 E6, and disease severity in patients with recurrent respiratory papillomatosis // Hum Immunol. 2004. Vol.65, №8. Р.773-782.
150. Bornstein J. Telomerase activity in HPV-associated vulvar vestibulitis // J Reprod Med. 2000. Vol.45, №8. Р.643-648.
151. de Cremoux P. Efficiency of the hybrid capture 2 HPV DNA test in cervical cancer screening. A study by the French Society of Clinical Cytology // Am J Clin Pathol. 2003. Vol.120, №4. Р.492-499.
152. Jacobs N. Organotypic culture of HPV-transformed keratinocytes: a model for testing lymphocyte infiltration of (pre)neoplastic lesions of the uterine cervix // Virchows Arch. 1998. Vol.432, №4. Р.323-330.
153. Park J.S. Neoplastic change of squamo-columnar junction in uterine cervix and

vaginal epithelium by xogenous estrogen in hpv-18 URR E6/E7 transgenic
mice // Gynecol Oncol. 2003. Vol.89, №3. Р.360-368.
154. Quddus M.R. Utility of HPV DNA detection in thin-layer, liquid-based tests with atypical squamous metaplasia // Acta Cytol. 2002. Vol.46, №5. Р. 808-812.
155. De Marco F. Detection of HPV in genital condylomata: correlation between viral load and clinical outcome // J Exp Clin Cancer Res. 2001. Vol.20, №3. Р. 377-383.
156. Акулина Е.А., Черкасова Е.Д. Папилломавирус и микроэкология влагалища у больных с фоновой, предопухолевой и опухолевой патологией шейки матки // Матер. X з'їзду онкологів України. 2001.
157. Smahel M. Modified HPV16 E7 Genes as DNA Vaccine against E7-Containing Oncogenic Cells // Virology. 2001. Vol.281, №2. Р. 231-238.
158. Borchers A. E7-specific cytotoxic T cell tolerance in HPV-transgenic mice // Arch Virol. 1999. Vol.144, №8. Р.1539-1556.
159. Chamulitrat W. Epithelium and fibroblast-like phenotypes derived from HPV16 E6/E7-immortalized human gingival keratinocytes following chronic ethanol treatment // Eur J Cell Biol. 2003. Vol.82, №6. Р. 313-322.
160. Chu N.R. Immunotherapy of a human papillomavirus (HPV) type 16 E7-expressing tumour by administration of fusion protein comprising Mycobacterium bovis bacille Calmette-Guerin (BCG) hsp65 and HPV16 E7 // Clin Exp Immunol. 2000. Vol.121, №2. Р. 216-225.
161. Di Lonardo A. HPV 16 E7 antibody levels in cervical cancer patients: before and after treatment // J Med Virol. 1998. Vol.54, №3. Р. 192-195.
162. Frazer I.H. Phase 1 study of HPV16-specific immunotherapy with E6E7 fusion protein and ISCOMATRIX adjuvant in women with cervical intraepithelial neoplasia // Vaccine. 2004. Vol.23, №2. Р. 172-181.
163. Cheung Y.K. Plasmid encoding papillomavirus Type 16 (HPV16) DNA constructed with codon optimization improved the immunogenicity against HPV infection // Vaccine. 2004. Vol.23, №5. Р.629-638.
164. Dupuy C. Nasal immunization of mice with human papillomavirus type 16 (HPV-16) virus-like particles or with the HPV-16 L1 gene elicits specific cytotoxic T lymphocytes in vaginal draining lymph nodes // J Virol. 1999. Vol.73, №11. Р. 9063-9071.
165. Gissmann L. Possibilities of vaccination against HPV infections in cervix carcinoma // Zentralbl Gynakol. 2001. Vol.123, №5. Р. 299-301.
166. Han L. Construction and identification of the replication-deficient recombinant vaccinia virus co-expressing HPV type 16 L1 and L2 proteins // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2002. Vol.16, №3. Р. 256-260.
167. Mossadegh N. Codon optimization of the human papillomavirus 11 (HPV 11) L1 gene leads to increased gene expression and formation of virus-like particles in mammalian epithelial cells // Virology. 2004. Vol.326, №1. Р.57-66.
168. Schiller J.T., D.R. Lowy. Papillomavirus-like particles and HPV vaccine development // Semin Cancer Biol. 1996. Vol.7, №6. Р.373-382.
169. van Kuppeveld F.J. Studies towards the potential of poliovirus as a vector for the expression of HPV 16 virus-like-particles // FEMS Immunol Med Microbiol. 2002. Vol.34, №3. Р.201-208.
170. Arany I., T. Evans, S.K. Tyring. Tissue specific HPV expression and downregulation of local immune responses in condylomas from HIV seropositive individuals // Sex Transm Infect. 1998. Vol.74, №5. Р. 349-353.
171. Kedzia W. Immunohistochemical examination oncogenic c-erb-b2, egf-r proteins and antioncogenic p53 protein in vulvar cancers HPV-16 positive and negative // Ginekol Pol. 2000. Vol.71, 2. Р.63-69.
172. Tobery T.W. Effect of vaccine delivery system on the induction of HPV16L1-specific humoral and cell-mediated immune responses in immunized rhesus macaques // Vaccine. 2003. Vol.21, №13-14. Р.1539-1547.
173. Wlazlo A.P. Generation and characterization of monoclonal antibodies against the E6 and E7 oncoproteins of HPV // Hybridoma. 2001. Vol.20, №4. Р.257-263.
174. Bubenik J. Animal models for development of therapeutic HPV16 vaccines (review) // Int J Oncol. 2002. Vol.20, №1. Р. 207-212.
175. Chen C.H. Boosting with recombinant vaccinia increases HPV-16 E7-specific T cell precursor frequencies of HPV-16 E7-expressing DNA vaccines // Vaccine. 2000. Vol.18, №19. Р.2015-2022.
176. de Jong A. Rapid enrichment of human papillomavirus (HPV)-specific polyclonal T cell populations for adoptive immunotherapy of cervical cancer // Int J Cancer. 2005. Vol.114, №2. Р. 274-282.
177. Hallez S. Phase I/II trial of immunogenicity of a human papillomavirus (HPV) type 16 E7 protein-based vaccine in women with oncogenic HPV-positive cervical intraepithelial neoplasia // Cancer Immunol Immunother. 2004. Vol.53, №7. Р.642-650.
178. Hussain S.F., Y. Paterson. What is needed for effective antitumor immunotherapy? Lessons learned using Listeria monocytogenes as a live vector for HPV-associated tumors // Cancer Immunol Immunother. 2005. Vol.54, №6. Р. 577-586.
179. Kim T.G. CpG-ODN-stimulated dendritic cells act as a potent adjuvant for E7 protein delivery to induce antigen-specific antitumour immunity in a HPV 16 E7-associated animal tumour model // Immunology. 2004. Vol.112, №1. Р.117-125.
180. Viac J. Epidermotropism of T cells correlates with intercellular adhesion molecule (ICAM1) expression in human papillomavirus (HPV)-induced lesions // J Pathol. 1992. Vol.168, №3. Р. 301-306.
181. Beatty B.G. Human papillomavirus (HPV) education in middle and high schools of Vermont // J Sch Health. 2003. Vol.73, №7. Р.253-257.
182. Ben Slama L. Human papillomavirus (HPV) induced lesions in HIV posit