ПРОФІЛАКТИКА ПЕРЕДЧАСНИХ ПОЛОГІВ В ТЕРМІНАХ 22 – 28 ТИЖНІВ В АСПЕКТІ ЗНИЖЕННЯ ПЕРИНАТАЛЬНОЇ СМЕРТНОСТІ

Краткое описание

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМ. О.О.БОГОМОЛЬЦЯ

На правах рукопису

НАРИТНИК ТЕТЯНА ТЕОДОРІВНА

УДК 618.396-084:618.439

ПРОФІЛАКТИКА ПЕРЕДЧАСНИХ ПОЛОГІВ
в термінАХ 22 28 тижнів в аспекті зниження
перинатальної смертності

14.01.01 акушерство та гінекологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
член-кор. АМН України,
засл. діяч науки і техніки України,
доктор медичних наук, професор,
Б.М.ВЕНЦКІВСЬКИЙ

Київ-2008

ЗМІСТ

СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

4

ВСТУП

6

РОЗДІЛ 1

Огляд літератури.

13

1.1.Сучасні погляди на етіологію і патогенез невиношування вагітності (НВ).

13

1.2. Імунологічні і гемостазіологічні порушення при невиношуванні вагітності

21

1.3. Сучасні принципи комплексної терапії невиношування вагітності.

36

РОЗДІЛ 2

МатеріалИ ТА методи дослідження

46

2.1 Перебіг вагітності і пологів, стан соматичного і репродуктивного здоров¢я обстежених вагітних жінок.....................................

46

2.2. Методи дослідження

56

РОЗДІЛ 3

Параметриімунологічної активності У венозній материнській крові при фізіологічній вагітності і загрозі передчасних пологів в ТЕРМІНАХ 22 - 28 тижнів вагітності.

63

РОЗДІЛ 4

Параметри системи гемостазу у венозній материнській крові при фізіологічній вагітності і ЗАГРОЗІ ПЕРЕДЧАСНИХ ПОЛОГІВ в ТЕРМІНАХ 22 28 тижнів вагітності

73

РОЗДІЛ 5

Корекція аутоімунних і гемостазіологічних порушень у вагітних жінок Із загрозою передчасних пологів в ТЕРМІНАХ 22 28 тижнів вагітності..

90

РОЗДІЛ 6

аНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ результатів
ДОСЛІДЖЕНЬ..

113

ВИСНОВКИ..

130

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

133

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ...

134

СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

аДНК

- аутоантитіла до ДНК

аКЛА

- аутоантитіла до кардіоліпінів

АТ

- агрегація тромбоцитів

АТІІІ

- антитромбін ІІІ

аФЛА

- аутоантитіла до фосфоліпідів

АФС

- антифосфоліпідний синдром

АЧТЧ

- активований частковий тромбопластиновий час

АЧР

- активований час рекальцифікації

ВА

- вовчаковий антикоагулянт

ДВЗ

- дисеміноване внутрішньосудинне згортання

ЗПП

- загроза передчасних пологів

НМГ

- низькомолекулярний гепарин

КЛ

- кардіоліпін

НВ

- невиношування вагітності

ПВНРП

- передчасне відшарування нормально розташованої плаценти

ПДФФ

- продукти деградації фібріну і фібріногену

ПІ

- протромбіновий індекс

Т

- тромбоцити

ТАТ

- тромбін-антитромбіновий комплекс

Ф

- фібріноген

ФС

- фосфатидилсерин

ФЕ

- фосфатидилетаноламін

ФЛ

- фосфоліпіди

ФХ

- фосфатидилхолін

ЧЗ

- час згортання

аFC

- аутоантитіла до фрагментів імуноглобулінів

аb2-ГП-1

- аутоантитіла до b2 глікопротеїну-1

IL-3

- інтерлейкін-3

ВСТУП

Актуальність теми. В даний час невиношування вагітності (НВ) є однією з актуальних проблем охорони здоров'я в економічно розвинених країнах. Її медичне значення зумовлене високою частотою розповсюдження цієї акушерської патології, що становить 10-25% від загальної кількості вагітностей [39, 54, 176, 178, 192, 215, 238, 307].
Недоношеність є основним чинником, що визначає показники перинатальної, неонатальної і загальної дитячої смертності [71, 100, 143, 186, 254, 277].
Наукові дослідження в різних галузях медицини призвели до створення перинатальних технологій, які дозволяють виходжувати новонароджених з низькою масою тіла. Але, незважаючи на зменшення показників смертності новонароджених з низькою масою тіла, 50 60% усіх захворювань неонатального періоду зустрічається саме у дітей з масою 1000 г та менше [40, 94, 100, 278]. З іншого боку, значний відсоток недоношених дітей (від 5,7 до 20,7%), що вижили, мають різні неврологічні і психічні дефекти і в своєму розвитку значною мірою відстають від своїх однолітків, що розвиваються в строк. Разом з тим необхідно враховувати і ті наслідки невчасного переривання вагітності, які викликають порушення в репродуктивній сфері жінки, роблячи її непрацездатною на довгий час, завдають їй моральної травми, позбавляючи її радості материнства.
Проблема НВ, разом з медичним, має і важливе соціально-демографічне значення, що обумовлене невисоким рівнем народжуваності, низькими темпами приросту населення і стабільними показниками перинатальної смертності, як в нашій країні, так і в економічно розвинених країнах. Не дивлячись на те, що за останні роки досягнуті значні успіхи в профілактиці і лікуванні НВ, частота цього грізного ускладнення не має вираженої тенденції до зниження, у зв'язку з чим виникає необхідність розробки нових методів діагностики і лікування цієї патології [132, 199, 203, 216, 244].
Хоча вже доведений факт, що НВ являє собою поліетіологічний симптомокомплекс, у розвитку і реалізації якого беруть участь найважливіші системи організму матері та плода, питання етіопатогенезу даної патології залишаються недостатньо вивченими. Висока частота мимовільних викиднів і передчасних пологів свідчить про пріоритетність проблеми ретельного обстеження і проведення адекватної профілактики НВ при веденні вагітності, оскільки попередження НВ є резервом народжуваності, що являється надзвичайно актуальним для демографічної ситуації в Україні [9, 54, 143, 265, 269]. Порушення гормонального, ліпідного, білкового та інших видів обміну, як у венозній материнській крові, так і в біологічних середовищах фетоплацентарного комплексу при НВ, описані в роботах ряду авторів [33, 82, 146, 164, 238, 261]. В той же час традиційне комплексне обстеження, що включає генетичний скринінг, оцінку гормонального фону матері, маткових і цервікальних порушень, мікобактеріологічні дослідження і виявлення патології генітального тракту дозволяють уточнити причину НВ не більше, ніж у 60% пар [100, 115, 212, 260, 264].
Зростаючі можливості оцінки внутрішньоутробного стану і розвитку плода, розробка нових методів дитячої реанімації та виходжування недоношених дітей призвели до того, що поняття НВ, передчасні пологи за своєю суттю з часом змінились. Так, в Україні з 1948 р. до останніх часів переривання вагітності в терміні від запліднення до 28 тижнів називали мимовільним викиднем, в терміні 28 37 тижнів передчасними пологами. Недоношеними вважали дітей, що народилися після 28 тижнів вагітності, з вагою тіла від 1000 до 2500 г та зростом від 35 до 46 см (наказ №31 МОЗ України від 19.02.1996). В той же час, окрему групу, на нашу думку, складають переривання вагітності в терміні 22 28 тижнів. Дослідження вітчизняних авторів [40, 64] показали, що переривання вагітності в ці терміни відбувається за механізмом пологів. Саме в ці терміни результат пологів для плода є найбільш несприятливим і наздзвичайно високі перинатальна захворюваність та смертність. Згідно з номенклатурою ВООЗ, переривання вагітності від 22 до 28 тижнів відносять до передчасних пологів, і в більшості країн, а з 01.01.2007 року і в Україні, саме з цього терміну гестації розраховують перинатальну смертність. Тому при вивченні проблеми етіопатогенезу, діагностики і лікування НВ найбільшу увагу ми приділяли дослідженням саме в ці терміни вагітності.
Недостатньо вивчені питання імунологічного невиношування, пов'язані з аутоімунною агресією, що призводить до широкого спектру гемостазіологічних порушень, як ургентних станів, загрожуючих життю матері і плода (тромбофілічні ускладнення, передчасне відшарування нормально розташованої плаценти), так і хронічних, ускладнюючих пролонгування вагітності (фетальний дистрес-синдром, фетоплацентарна недостатність). В той же час оптимальність гемодинамічного режиму в системі ²мати плацента плід² забезпечується великою кількістю чинників, серед яких гормональні, імунологічні і гемостазіологічні регуляторні механізми є провідними. Порушення одного або декількох з них призводять до НВ [109, 159, 269, 283]. Особливу значимість ці питання, на наш погляд, мають в термінах 22 28 тижнів вагітності, коли компенсаторні можливості прогностично життєздатного плода володіють крихким і недосконалим потенціалом, а ризик перинатальних втрат особливо великий.
Мета дослідження. Зниження частоти ускладнень перебігу вагітності і перинатальних ускладнень у вагітних із ЗПП в термінах 22 28 тижнів на тлі АФС шляхом розробки і впровадження науково-обгрунтованого комплексу лікувально-профілактичних заходів на підставі вивчення імунологічних показників, рівня аФЛА, показників системи гемостазу і цитокінового профілю.

Завдання дослідження:
1. Провести ретроспективне дослідження перебігу вагітності і пологів, стану соматичного і репродуктивного здоров¢я у вагітних із ЗПП на тлі АФС в термінах 22 28 тижнів.
2. Вивчити частоту та патогенетичну роль маркерів аутоімунних ускладнень, провести їх спектральний аналіз і ступінь виявлення у жінок із ЗПП в термінах 22 28 тижнів вагітності.
3. Визначити особливості стану системи гемостазу у вагітних із ЗПП в термінах 22 28 тижнів на тлі патологічного рівня аФЛА і позитивною реакцією на ВА, виявити наявність корелятивних взаємозв¢язків між показниками аутоімунних і гемостазіологічних ускладнень.
4. Розробити і впровадити патогенетично обгрунтований комплекс діагностичних і лікувально-профілактичних заходів із застосуванням ангіопротекторів у жінок із ЗПП в термінах 22 28 тижнів вагітності на тлі АФС.
5. Оцінити ефективність запропонованої комплексної терапії у вагітних із ЗПП в термінах 22 28 тижнів на тлі АФС.
Об¢єкт дослідження передчасні пологи в термінах 22 28 тижнів вагітності на тлі АФС.
Предмет дослідження: стан імунної системи і системи гемостазу, гемодинамічні показники фетоплацентарного комплексу у вагітних із ЗПП в термінах 22 28 тижнів.
Методи дослідження: клініко-лабораторні, клініко-інструментальні, біохімічні, імуноферментні, допплерометрія гемодинаміки фетоплацентарного комплексу, методи математичної статистики.
Наукова новизна одержаних результатів. Представлена робота є вирішенням на сучасному рівні важливої медичної задачі своєчасної діагностики, корекції і профілактики гемостазіологічних ускладнень у вагітних із ЗПП в термінах 22 28 тижнів на тлі АФС.
Вперше встановлено особливості імунного статусу, параметри гемостатичного потенціалу і цитокінового профілю у жінок із ЗПП в термінах 22 28 тижнів вагітності. Проведено співставлення активності маркерів аутоімунних ускладнень і гемокоагуляційних порушень у пацієнток даної групи.
Вперше оцінена прогностична ефективність методів визначення різних ізотипів аФЛА та інших аутоімунних індикаторів при ЗПП в термінах 22 28 тижнів на основі порівняльної характеристики кількісних і динамічних показників аутоімунних порушень.
Вперше виявлені корелятивні взаємозв¢язки між рівнями різних ізотипів аФЛА, аутоантитіл до ДНК, фрагментів імуноглобулінів та показниками системи гемостазу у жінок з обтяженим перебігом вагітності при ЗПП в термінах 22 28 тижнів. Запропоновані діагностичні критерії обстеження жінок з обтяженим акушерсько-гінекологічним і соматичним анамнезом на наявність порушень у системі гемостазу і рівнів імунологічних маркерів, з урахуванням сучасних аспектів етіопатогенезу НВ, гемостазіологічних та імунологічних особливостей аутоімунного процесу.
Розроблено та патогенетично обгрунтовано принцип профілактики та лікування порушень системи гемостазу у жінок із ЗПП в термінах 22 28 тижнів вагітності на тлі АФС, який включає застосування ангіопротекторів (солкосерилу і детралексу), визначено клінічні та лабораторні критерії ефективності терапії.
Запропонована профілактична терапія дозволяє знизити частоту виникнення перинатальних ускладнень у жінок із ЗПП в термінах 22 28 тижнів вагітності.
Практичне значення одержаних результатів.
Вперше розроблені критерії для виявлення гемостазіологічних порушень у жінок із ЗПП в термінах 22 28 тижнів вагітності на тлі аутоімунних ускладнень.
На підставі комплексного скринінгу показників імунологічного статусу і параметрів гемостазу у вагітних із ЗПП в термінах 22 28 тижнів встановлена прогностична значущість залежності гемостазіологічних порушень від наростання ступеню тяжкості АФС. Виявлені інформативні порушення функціонального стану фетоплацентарного комплексу, підтверджені функціональними діагностичними методами (зокрема, допплерометрією) можуть розцінюватися як ранні доклінічні тести для прогнозування таких акушерських ускладнень, як передчасне відшарування нормально розташованої плаценти, тромбофілічні розлади, дистрес плода.
Запропонований метод профілактики гемостазіолоічних порушень у пацієнток із ЗПП в термінах 22 28 тижнів на тлі АФС дозволяє досягти стійкої компенсації в системі гемостазу і стану мікроциркуляції, зниженню ступеню аутоімунної агресії за рахунок застосування в комплексі з традиційною терапією ангіопротекторів (солкосерилу і детралексу). Включення вказаних препаратів в схему комплексного лікування НВ сприяє пролонгуванню останньої, зниженню ризику перинатальних ускладнень.
Впровадження результатів дослідження у практику. Результати досліджень впроваджені в практику роботи клінічного пологового будинку №7 м.Києва та жіночих консультацій м.Києва.
Особистий внесок здобувача. Планування і проведення всіх досліджень виконано за період з 2004 по 2007 рр. Дисертантом особисто вибрано тему, визначено мету, завдання та напрямки проведення досліджень, проведено патентний пошук, огляд і узагальнення сучасних літературних даних за темою дисертації.
Автором проведено ретроспективний та проспективний аналіз особливостей репродуктивного і соматичного анамнезу, перебігу вагітності і пологів у 115 жінок в термінах 22 28 тижнів вагітності, в тому числі 48 вагітних із ЗПП на тлі АФС і 30 практично здорових вагітних у відповідні терміни вагітності на базі акушерських відділень клінічного полового будинку №7 м.Києва.
Безпосередньо автором проведено забір біологічного матеріалу. Лабораторні та функціональні методи дослідження виконано безпосередньо автором чи за його участю. Особисто автором проведено аналіз та узагальнення результатів, їх статистичну обробку, сформульовано всі положення та висновки. Матеріали дисертації викладені в наукових працях.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались та обговорювались на засіданнях кафедри акушерства та гінекології №1 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця (Київ, 2005, 2006, 2007, 2008); на науково-практичній конференції „Актуальні питання репродуктивного здоров¢я жінок” (Київ, 2005); на міжнародній школі семінарі „Досягнення та перспективи перинатальної медицини” (Київ, 2006); на І спеціалізованій медичній виставі ”Здоров¢я жінки і дитини” (Київ, 23-26 травня 2006); на науково-практичній конференції „Актуальні питання акушерства і гінекології” (Тернопіль, 2006); на засіданні Асоціації акушерів-гінекологів України (Київ, 2007); на спільному засіданні проблемної комісії „Акушерство і гінекологія” медичного інституту УАНМ та Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика (Київ, 2007).
Публікації. За темою кандидатської дисертації опубліковано 5 статей в фахових журналах, затверджених ВАК України, отримано патент України на корисну модель.
Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 157 сторінках. Складається з вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, 3 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків та практичних рекомендацій. Список використаної літератури налічує 310 джерел кирилицею та латиною. Робота ілюстрована 17 таблицями та 25 рисунками.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення актуальної наукової задачі зниження частоти ускладнень перебігу вагітності і перинатальних ускладнень у вагітних із ЗПП в термінах 22 28 тижнів на тлі АФС шляхом розроблення комплексу лікувально-профілактичних заходів, направлених на нормалізацію антиагрегантних і антикоагулянтних резервів організму, що дозволило підвищити ефективність традиційних лікувальних заходів і зменшити кількість і тяжкість гемостазіологічних ускладнень перебігу вагітності.
1.Встановлено, що у вагітних із загрозою передчасних пологів термінах 22 28 тижнів антифосфоліпідний синдром спостерігається у 56,5% випадків. Перебіг вагітності у таких жінок характеризується обтяженим акушерсько-гінекологічним і соматичним анамнезом (72,3%), анемією вагітних (35,4%), значним ступенем дистресу плода і фетоплацентарної недостатності (25,7%), наявністю TORCН інфекцій (20,8%). Призначена традиційна терапія невиношування вагітності не дає достатнього терапевтичного і клінічного ефекту.
2.Оцінка імунологічних маркерів свідчить, що в більшої кількості жінок із загрозою передчасних пологів в термінах 22 28 тижнів зустрічаються аутоантитіла до кофакторного глікопротеїну - b2-ГП-1 (IgM у 91,6%, IgG у 95,8% пацієнток); індикаторів нуклеотидного метаболізму ДНК (IgG- у 85,4%, IgM у 89,5% пацієнток) і фрагментів імуноглобулінів (у 77,1% і 95,8% відповідно IgG і IgM) з наявністю високого ступеня конкордантності між останніми. В той же час частота виявлення аутоантитіл до мембранних фосфоліпідів, зокрема кардіоліпіну, значно менша і складає 34,1 35,2% (IgG і IgM відповідно) .
3. Гіперпродукція аутоантитіл до мембранних фосфоліпідів, зв¢язаних з ними глікопротеїнів (b2-ГП-1) і індикаторів нуклеотидного обміну (ДНК, FC) викликає значні порушення в плазмовій і судинно-тромбоцитарній ланках гемостазу. Виявлені уповільнення активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), активованого часу рекальцифікації (АЧР), гіперфібріногенемія, підвищення концентрацій продуктів деградації фібрину і фібриногену (ПДФФ) і маркерів тромбінемії (ТАТ) свідчать про наявність патологічної гіперкоагуляції, не відповідній терміну вагітності. В той же час, тромбоцитопенія і гіперагрегація тромбоцитів на тлі зниження активності ендогенних антикоагулянтів антитромбіну-ІІІ (АТІІІ) і протеїну-С, а також пригнічення маркера фібрінолітичної активності інтерлейкіну-3 вказують на патологічну активацію гемостазу у вигляді дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції.
4. Порівняльний аналіз динаміки імунологічних і гемостазіологічних показників свідчить про наявність між ними низки кореляційних зв¢язків. Негативна залежність виявлена між титрами аутоантитіл до кардіоліпіну і b2 глікопротеїну-1 і вираженістю тромбоцитопенії. Відповідно, збільшувалася агрегація тромбоцитів, що підтверджувалось наявністю прямого кореляційного зв¢язку. Доведена залежність між підвищенням рівнів антикардіоліпінових антитіл і антитіл до b2 глікопротеїну-1 і зниженням АТІІІ і протеїну-С. В свою чергу, підвищення рівнів аутоантитіл до фрагментів імуноглобулінів і денатурованої ДНК призводять до стійкого зниження продукції інтерлейкіну-3. Поліморфізм виявлених порушень свідчить, таким чином, про багатовекторність ушкоджуючої дії антифосфоліпідних антитіл на різні ланки гемостаза.
Визначення рівнів аутоантитіл до b2 глікопротеїну-1, кардіоліпіну, денатурованої ДНК і фрагментів імуноглобулінів, може розцінюватись, як прогностично діагностичні тести для прогнозування ступеня порушення різних ланок гемостазу при загрозі передчасних пологів.
5. У вагітних жінок із загрозою передчасних пологів в термінах 22 28 тижнів на тлі антифосфоліпідного синдрому відбуваються істотні гемодинамічні зміни у фетоплацентарному комплексі: посилення преплацентарного опору току крові, зниження показників судинної ризистентності, зменшення діастоличного компоненту. Виявлені порушення у 50% випадків поєднувались із явищами плацентарної недостатності.
6.Запропонована схема лікування загрози передчасних пологів в термінах 22 28 тижнів з включенням ангіопротекторів солкосерилу і детралексу, дозволила знизити тяжкість перебігу антифосфоліпідного синдрому, зменшити титр антифосфоліпідних антитіл, (антикардіоліпінових на 32,3%, аутоантитіл до b2 глікопротеїну-1 на 42,7%, до ДНК на 53,6%, до фрагментів імуноглобулінів на 48,9%), нормалізувати показники гемостазу (зменшення гіперфібріногенемії на 49,8%, ПДФФ на 33%, агрегації тромбоцитів на 45%, підвищення кількості тромбоцитів на 37,7%, АТІІІ на 38,8%, протеїну-С на 65,5%, інтерлейкіну-3 втричі), запобігти розвитку тромбофілічних ускладнень у пацієнток цієї групи.
7. Розроблений комплекс лікувальних заходів шляхом включення ангіопротекторів солкосерилу і детралексу в комплексну терапію загрози передчасних пологів в термінах 22 28 тижнів потенціює клінічний ефект загальноприйнятої терапії, скорочує тривалість перебування вагітних жінок у стаціонарі, сприяє пролонгуванню вагітності, попереджає розвиток тромбогеморагічних ускладнень під час вагітності, знижує перинатальну смертність.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Оцінка імунологічних показників і параметрів системи гемостазу у венозній крові жінок із ЗПП в термінах 22 28 тижнів має прогностичне значення і в комплексі з клінічними методами може служити додатковим критерієм для діагностики і контролю ефективності проведеної терапії.

2. У вагітних жінок групи висого ризику з обтяженим акушерським (синдром втрати плода, НВ неясного генезу, тромботичні ускладнення), гінекологічним і соматичним анамнезом показане комплексне дослідження параметрів аутоімунних порушень (аФЛА, аb2-ГП-1, аFC, аДНК) і параметрів гемостазіограми, включаючи протеїн-С і інтерлейкін-3, починаючи з 20 тижнів вагітності (з інтервалом 1 раз на тиждень).

3.Для профілактики аутоімунних і гемостазіологічних порушень в комплексну терапію ЗПП в термінах 22 28 тижнів рекомендовано включати: солкосерил - по 5 мл внутрішньом¢язово два рази на добу 10 14 днів, детралекс по 500 мг два рази на добу 10 14 днів.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Агаджанова А.А. Современные подходы к диагностике и лечению антифосфолипидного синдрома при невынашивании беременности // Вестн. Рос. ассоциации акушеров-гинекологов.-1999.-№2.-С.40‑45.
2. Агаджанова А.А. Антифосфолипидный синдром при привычном невынашивании беременности (профилактика и комплекс терапии с использованием плазмафереза: Автореф. дис. д-ра мед. наук.-М.-2000.- 42 с.
3. Айламазян Э.К. Неотложная помощь при экстремальных состояниях и акушерской практике // Руководство. -3-е изд. перераб. и доп. СПб:ООО «Издательство научной литературы».-2002.-432 с.
4. Айламазян Э.К. Роль иммунной системы фетоплацентарного комплекса в механизмах преждевременного прерывания беременности // Акушерство и гинекология. - 2004. - №2. - С. 9-11.
5. Алекберова З.С., Решетняк Т.М., Роденска-Лоповок С.Г. Васкулопатия у больных системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом // Терап. арх.-1995.-№5.-с.41-44.
6. Аляутдина О.С., Смирнова Л.М., Брагнинская О.С. Значение исследования системы гемостаза при неосложненном течении беременности и прогнозировании тромбогеморрагических осложнений // Акушерство и гинекология . 1999. - №2. С.18-21.
7. Аралов О.М. Гормональні та імунологічні зрушення при невиношуванні вагітності та їх корекція за допомогою гетеротопічної трансплантації кріоконсервованої плацентарної тканини: Автореф. дис. канд. мед. наук. - Харьков, 2003. - 19с.
8. Аржанова О.Н., Шляхтенко Т.Н., Сельков С.А. Роль антифосфолипидных антител (АФА) в патогенезе невынашивания беременности // Журн. акуш. и женск. болезней. - 2002. № 2. - С. 18-22.
9. Аржанова О.Н. Комплексная терапия плацентарной недостаточности у беременных с наличием в крови антифосфолипидных антител // Акушерство и гинекология. - 2004. - №6. - С. 50-51.
10. Бабаджанова Г.С. Определение эффективности лечения привычного невынашивания беременности, обусловленного некоторыми видами TORCH-инфекций // Акушерство и гинекология.- 2001.-№5.-С.61-64.
11. Баймурадова С.М. Особенности течения и ведения беременности с гестозами и генетическими формами тромбофилии // Автореферат. дис. . канд. мед. н. -М.-2002.-25с.
12. Балуда М.В., Балуда В.П. Низкомолекулярные гепарины эффективный путь профилактики тромбозов // Южно-Рос. медицинский журнал 1997.-№1.-С.3-13.
13. Банахевич Р.М. Прогнозування та профілактика прееклампсії у вагітних з антифосфоліпідним синдромом: Автореф. дис. канд. мед. наук. - Донецьк, -2005. - 21с.
14. Бандажевский Ю.И. Иммунная регуляция онтогенеза. Гомель.- 1994. - 58 с.
15. Барановская Е.И. Иммунологические изменения при беременности // Здравоохранение. Минск.- 2003. - №7. - С. 34-37.
16. Баркаган З.С., Момот А.П., Цывкина Л.П. Принципы лабораторной диагностики антифосфолипидного синдрома // Клин. лабор. диагностика. - 2000. - № 3. - С. 47-51.
17. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии // М.-Ньюмедиамед.-2000.-148 с.
18. Баркаган З.С. , Момот А.Л. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза // Издание 2-е дополненное.-М.- Ньюмедиамед.-2001.-296с.
19. Барковський Д.Є. Оцінка вмісту цитокінів у сироватці крові вагітних із хронічною фетоплацентарною недостатністю // Галицький лікарський вісник. - 2004. - №2. - С. 17-19.
20. Бахарева И.В. Прогностическое значение некоторых эндокринных и биохимических показателей на невынашивании беременности: Автореф. дис канд. мед. наук.-М.-1996.-24с.
21. Безнощенко Г.Б., Рогова Е.В., Золотов И.П. Тромбофимен и низкомолекулярные гепарины в акушерской гинекологии // Омский Научный вестник - 2003. - №24 (прилож.) - С.12-14.
22. Бенюк В.О., Голота В.Я. Організація лікувально-реабілітаційних заходів недоношування вагітності // Проблемы медицины.-2000.-№4.-С. 23-25.
23. Беньяминова А.Б. Клинико-гемостазиологические особенности у беременных с гестозами, циркуляцией антифосфолипидных антител и антифосфолипидным синдромом.// Москва.-2006.- Автореф. дис канд. мед. наук.- 25стр.
24. Березовский Ю.С. Иммунокомпетентные клетки в децидуальной ткани при нормальной беременности и раннем невынашивании // Арх. патологии. - 2001. Т.63, №4. - С. 44-48.
25. Берляев И.В., Кира Е.Ф. Роль условно-патогенной микрофлоры в развитии невынашивания беременности у женщин с нарушением микробиоценоза влагалища // Журнал акуш. и жен. бол.-2002.-Т.51, вып.2.-С.33-37.
26. Біньковська А.М. Стан фетоплацентарного комплексу при стандарті затримки внутрішньоутробного розвитку плода // ПАГ.-1995.-№3.-с.35-38.
27. Богданович Р.Н., Чикаловец И.В., Бандур Н.Н. Синтез трофобластического β1-гликопротеина при наличии аутоантител у беременных женщин // Мед. иммунол. 2006. Т.7, №1.
28. Бондарь О.Е., Пономарева А.П., Ванько Л.В., Сидельникова В.М. Антифосфолипидный синдром в перинатологии // Педиатрия. 1996. - №5. С.89-91.
29. Бокинг Э.Д., Чэлис Д.Р.Д., Клодия Корбритс. Новые подходы к диагностике преждевременных родов // Международный медицинский журнал - 1999. - № 7-8. - С. 449-450.
30. Борщова О.П. Патогенетичне значення порушень у системі гемостазу у розвитку плацентарної недостатності у вагітних з патологічним рівнем антифосфоліпідних антитіл // Одеса.- Автореферат. дис. ... канд. мед. наук.-2006.-19 стр.
31. Брагина Л.Б. Особенности иммунного статуса у женщин с хроническим пиелонефритом на ранних сроках беременности // Иммунология.-2000.-С.37-38.
32. Булавенко О.В. Запальні цитокіни як предиктори передчасних пологів // Вісник Вінниц.ького державного медицинського університету. - 2000. - Т.4, № 1. - С. 69-71.
33. Букина Е.А. Значение плацентарных факторов в генезе спонтанного прерывания беременности: Автореф. дис. канд. мед. наук.-Иваново.-1997.-18с.
34. Бурмунулова Ф.Ф., Герасимов А.А. Заболевания щитовидной железы и беременность // Проблемы эндокринологии.- 1998.-Т.4.-№2.-С.27-32.
35. Буткова О.І. Антифосфоліпідні та антикардіоліпідні антитіла у невагітних жінок з внутрішньоматковою загибеллю плода в анамнезі та їх клінічне значення в прогнозуванні викидня, який не відбувається // Імунологія та алергологія. - 2002. - №4. - С. 31-34.
36. Вдовиченко Ю.П., Глазков І.С., Кіяшко Г.П. Роль порушень імунної системи у формуванні акушерських та перинатальних ускладнень // Перинатологія та педіатрія. - 2000. - № 3. - С. 14-17.
37. Вдовиченко Ю.П., Ткаченко А.В. Прогнозування та корекція фетоплацентарної недостатності у вагітних зі звичним невиношуванням вагітності в анамнезі // Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2002.-№2.-С.22-28.
38. Венцківська І.Б., Жабіцька Л.А. Нові підходи до профілактики невиношування вагітності у жінок з урогенітальною інфекцією.-Здоровье женщины.-2005.-№3.-с.55-57.
39. Венцківський Б.М. Невиношування вагітності // Збірник наукових праць. МОЗ України.-К.-1997.-235с.
40. Венцківський Б.М., Костюк А.Л., Белов О.О. Прогнозування невиношування вагітності шляхом комплексної оцінки соматотипологічного та психологічного статусу вагітної // Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2001.-№6.-С.70-72.
41. Ветров В.В. Синдром эндогенной интоксикации в акушерско-гинекологической практике // Эфферентная терапия.-2001.-Т.7, №1.-С.4-9.
42. Веропотвелян М.П., Стрелкова С.А., Веропотвелян П.М. Медико-біологічні фактори невиношування вагітності // ПАГ.-1996.-№1.-С.59-62.
43. Витковский Ю.А., Кузник Б.И. Влияние интерлейкина-1 на свертываемость крови и фибринолиз // Гематол. и трансфузиол. - 1999. - № 2. - С. 27-30.
44. Владимирова Н.Ю., Чижова Г.В. Изучение показателей имунного статуса у женщин с синдромом потери плода в зависимости от вида латентной вирусной моноинфекции // 2004.-Т.6.-С.547-550.
45. Володина Н.Н., Румянцев А.Г., Владимирская Е.Б. Цитокины и преждевременные роды // Педиатрия. - 2001. - № 4. - С. 72-77.
46. Володин Н.Н., Румянцева А.Г., Владимирская Е.Б., Дегтярева М.В. Цитокины и преждевременные роды: Обзор // Педиатрия.-2001.-№4.-С.72-77.
47. Гасанова Р.П. Особенности гормональной функции плаценты у первородящих различных возрастных групп с угрозой прерывания беременности // Журн. акуш. и жен. болезней.-2000.-Т6-.№3.-С.43-47.
48. Гениевская М.Г. Патогенетическое обоснование противотромботической терапии невынашивания беременности у больных с антифосфолипидным синдромом // Автореф. дис. ... канд. мед. М.-1999.-27с.
49. Гениевская М.Г., Макацария А.Д. Длительная терапия с применением фраксипарина у беременных с антифосфолипидным синдромом // Акушерство и гинекология - 2002. - №1. - С. 24-27.
50. Гинзбург Б.Г. Цитогенетические аспекты невынашивания беременности в системе медико-генетического консультирования // Проблемы репродукции.-2000.-Т.6 1.-С.57-59.
51. Года И.Б., Мельник Д.М., Максимова Т.А., Атласов В.О. Профилактика преждевременных родов после угрозы прерывания беременности во втором триместре // Стационарозамещающие технологии. Амбулаторная хирургия. - 2004. - №3. - С. 11-14.
52. Гокоєва Е.А. Стан імунологічної реактивності організму вагітних при невиношуванні та шляхи її корекції: Дис. ... канд.мед.наук. - Киев, 1993. 95 л.
53. Голованова Г.В. Здоровье беременных женщин в городах с различной техногенной нагрузкой // Мед. труда и пром. экол.-2002.-№8.-С.5-9.
54. Голота В.Я., Бенюк В.О. Сучасні медико-соціальні аспекти недоношування вагітності // Проблемы медицины. - 1998. -.№ 4. - С. 26-30.
55. Голота В.Я., Бенюк В.О. Интеграционная обусловленность немедикаментозной терапии невынашивания беременности // Одесск. мед. журн. - 2000. - №5. - C. 43-45.
56. Гордєєва Г. Д. Тактика ведення вагітності при загрозі її самовільного переривання в практиці сімейного лікаря // Ліки України. - 2005. - №3. - С. 86-88.
57. Грищенко В.І., Жегунов Г.Ф., Петрушко М.П. Причини низької ефективності програми ЗІВ: цитогенетичний аспект // Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2000.-№2.-С.107-110.
58. Громыко Г.Л. Роль антифосфолипидного синдрома в развитии акушерских осложнений (Обзор литературы) // Проблемы репродукции. - 1997. - №4. - C. 13-18.
59. Гудзь И.И. Иммунобиология и иммунопатология беременности // В сб. «Современные вопросы иммунологии репродукции».-М.: «Тера». 2006.—С.72-76.
60. ГузовИ.Н. Иммунобиологические аспекты преждевременного прерывания беременности // М:-Вестник репродуктивной медицины.-2006.-№3.- С.17-25.
61. Дабіжа Л.П., Золотухін М.С. Прогнозування та доклінічна діагностика передчасних пологів // Перинатологія та педіатрія. - 2000. - № 2. - С. 59-61.
62. Дашкевич В.Е., Давыдова Ю.В. // Современные аспекты гормонального обеспечения физиологической беременности.-Здоровье женщины.-2004.-№2.-С.34-36.
63. Демидова Е.М., Волощук И.Н., Демидов Б.С., Казарян С.М. Применение нормальных (поливалентных) внутривенных иммуноглобулинов в клинике невынашивания беременности // Акушерство и гинекология - 2003. -№6. - С. 44-47.
64. Демина Т.Н. Современные аспекты фармакотерапии невынашивания беременности // Фармакологічний вісник.-1999.-Т.3, №2.-С.52-54.
65. Демина Т.Н. Особенности иммунологической реактивности у пациенток с невынашиванием беременности при антифосфолипидном синдроме // Медико-социальные проблемы семьи.-2001.-Т.6, №2.-С.40-41.
66. Демина Т.Н., Майлян Э.А., Гюльмамедов И.Д., Гюльмамедова В.А. Современные взгляды на иммунологию гестационного процесса // Репрод. здоровье женщины.-2003.-№13.-С.43-48.
67. Добровольська Л.М. Невиношування вагітності, клініка, діагностика, лікування// Методичний посібник.-Полтава.-2000.-90с.
68. Доброхотова Ю.Э., Сухих Т.Т., Оган Т.Б. Роль гемостатических нарушений в генезе невынашивания беременности (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2004. - №2. С.52-58.
69. Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Моисеева Н.Б. Угроза преждевременных родов. Новые аспекты и возможности комплексной терапии // Росс. вестн. акушера-гинеколога.- 2005.- №3.- С.
70. Дрінь Т.М. Особливості імунного статусу у жінок з недоношеною вагітністю та передчасним розривом амніональних оболонок // Педіатр., акушерство та гінекологія. - 2001. - №3. - С. 73-76.
71. Дьоміна Т.М. Звичне невиношування вагітності і антифосфоліпідний синдром: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Киев, 1999. - 36с.
72. Евсюкова В.А. Роль инфекционного фактора в развитии перинатальной патологии плода и новорожденных // Вестн. Росс. ассоциации акушеров-гинекологов.-1997.-№4.-с.25 27.
73. Єльська С. М. Особливості перебігу і ведення вагітності та пологів у жінок з прееклампсією на тлі патологічного рівня антифосфоліпідних антитіл: Автореф. дис. канд. мед. наук. - Донецьк, 2005. - 22с.
74. Ємець Н.О. Особливість скоротливої діяльності матки у вагітних жінок із загрозою передчасних пологів // Галиц. лікар. вісн. - 2003. Т.10, № 4. - С. 28-30.
75. Заболотна М.Л. Клініко-гормональна характеристика та удосконалення терапії невиношування при гіперпролактинемії:Автореф. дис. канд. мед. наук. - Вінниця, 2004. - 17с.
76. Захаріудакі Клеанті. Диференційований підхід до профілактики невиношування і недоношування у жінок з неплідністю в анамнезі: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Киев., 2005. - 20с.
77. Зиміна І.Л. Прогнозування, діагностика і превентивне лікування загрози невиношування вагітності: Дис... канд. мед. наук. - Киев., 1996. - 142л.
78. Золотухін М.С., Лінчевський О.Г. Вплив лаферону на зміни показників перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту при загрозі передчасних пологів // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2000. - №3.- C. 94-96.
79. Зубарев Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования// Казань.-изд-во ФЭК.-2000.-367с.
80. Зубжицкая Л.Б., Кромыко Ю.Л., Кошелева Н.Г. Иммуноморфологическое состояние плаценты при наличии антифосфолипидных антител и b2- гликопротеина-1 у женщин с привычным невынашиванием беременности // Росс. вестн. акушера-гинеколога.- 2002. - №6. - С.7.
81. Иотенко Б.А. Состояние гормонального профиля фетоплацентарного комплекса у женщин с невынашиванием беременности и микст-инфекцией // Здоровье женщины.-2005.-№3.-С.58-51.
82. Калугіна Л.В. Нові ланки патогенезу загрози передчасних пологів // Галиц. лікар. вісн. - 2004. Т.11, № 1. - С. 54-57.
83. Капаліна О.М., Аксентьєв О.О., Аксентьєва Ю.В. Роль спадкової патології в невиношуванні вагітності // Педіатрія, акушерство та гінекологія.-1999.-№2.-С.86-88.
84. Карпенко Л.В., Егорова А.Т. Антифосфолипидный синдром в генезе невынашивания беременности // Проблемы репродукции. - 2002. - № 4. - С. 37-40.
85. Карпенко Л.В., Егорова А.Т., Филиппов О.С. Антифосфолипидные антитела при гестозе // Акушерство і гінекологія. 2006. - №1. С.44-46.
86. Карпов Н.Ю., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Антитела к кардиолипину при беременности высокого риска // Клин.мед.-2003.-№4.-С.19-22.
87. Каткова Н.Ю., Панова Т.В., Л.Н.Ильина. Опыт использования препарата „Флебодиа 600” в лечении фетоплацентарной недостаточности у пациенток группы риска по внутриутробному инфицированию плода // Патология беременности.- 2005.-том 8.- №2.-С.51-54.
88. Керчелаева С.Б., Богатырев Ю.А., Озолиня Л.А. Антитела к b2 гликопротеину 1 и фосфолипидам при невынашивании беременности // Росс. вестн.акушера-гинеколога.- 2002.- №5. - С.23.
89. Кіндій О.Л. Клініко-гістерографічна характеристика ефективності деяких методів лікування при загрозі передчасних пологів // Галиц. лікар. вісн. - 2005. - Т.12, № 2. - С. 26-28.
90. Кинтрая Н.П., Мамамтавришвили И.Н, Микеладзе Д.М. Сравнительная оценка диагностической ценности определения циклического аденозин-3', 5'-монофосфата (сАМР) и фетального фибронектина (fFN) в цервиковагинальном содержимом для диагностики преждевременных родов // Акушерство і гінекологія. - 2002. - № 6. - С. 57-58.
91. Клименко Е.Г. Изменения интенсивности процессов перекисного окисления липидов у беременных на фоне угрожающего выкидыша иммунного генеза и при использовании системной энзимотерапии в комплексном лечении // Вісн. пробл.біол. і мед. - 2002. - №5. - С. 89-93.
92. Кодзасова З.А. Основные принципы профилактики тромботических и геморрагических осложнений у беременных с тромбоцитоп