ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА МАТОЧНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЙ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ

Краткое описание

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВОХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ
БУКОВИНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

Бен Мессаоуд Эршид

Удк 618.173-005.1-07

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА МАТОЧНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЙ
В ПОСТМЕНОПАУЗЕ

14.01.01 акушерство и гинекология

Диссертация
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук

Научный руководитель-
Пересунько Александр Петрович,
кандидат медицинских наук, доцент

Черновцы 2008

СОДЕРЖАНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

4

ВВЕДЕНИЕ..

5

РАЗДЕЛ 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ И ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ КРОВОТЕЧЕНИЙ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)..

12

1.1.

Диагностика кровотечений в постменопаузе...

12

1.2.

Проблемы ультразвуковой диагностики патологии эндометрия в постменопаузе.

19

1.3.

Про- и антиоксидантная система и канцерогенез...

23

РАЗДЕЛ 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

29

2.1.

Клинические методы обследования больных с кровотечениями в постменопаузе.

29

2.2.

Дополнительные методы исследования...

31

2.2.1.

Ультразвуковая диагностика и допплерография.

32

2.2.2.

Гистерофиброскопия..

35

2.2.3.

Методы определения активности лактатдегидрогеназы и про-и антиоксидантных показателей крови.

35

2.2.4.

Методы определения в ткани эндометрия состояния соединительной ткани и окислительной модификации белков..

38

2.3.

Методы статистической обработки.

40

РАЗДЕЛ 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ С КРОВОТЕЧЕНИЯМИ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ.

42

3.1.

Клиническая характеристика больных.

42

3.2.

Ультразвуковая допплерография в диагностике причин кровотечений в постменопаузе.

43

3.3.

Гистерофиброскопия в диагностике причин кровотечений в постменопаузе.

46

РАЗДЕЛ 4. АКТИВНОСТЬ ЛАКТАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ И ПРО-И АНТИОКСИДАНТНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ У ЖЕНЩИН С КРОВОТЕЧЕНИЯМИ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ

50

РАЗДЕЛ 5. ОКИСЛИТЕЛЬНАЯ МОДИФИКАЦИЯ БЕЛКОВ В ЦИТОПЛАЗМЕ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ КЛЕТОК ЭНДОМЕТРИЯ ПРИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ И РАКЕ У ЖЕНЩИН С КРОВОТЕЧЕНИЯМИ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ.

58

РАЗДЕЛ 6. ГИСТОЛОГИЧЕСКОЕ И ГИСТОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭНДОМЕТРИЯ ПРИ КРОВОТЕЧЕНИЯХ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ

68

6.1.

Особенности гистологической характеристики патологических состояний эндометрия при кровотечениях в постменопаузе.

68

6.2.

Состояние соединительной ткани и окислительная модификация белков в эндометрии при гиперпластических процессах и раке эндометрия у женщин с кровотечениями в постменопаузе.

75

РАЗДЕЛ 7. АНАЛИЗ И ОБОБЩЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ..

86

ВЫВОДЫ..

106

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО НАУЧНОМУ И ПРАКТИЧЕСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ..

108

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

110

ПРИЛОЖЕНИЯ

133

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
АОФ антиоксидантные ферменты
АФК - активные формы кислорода
АЭ атрофия эндометрия
ВГ восстановленный глутатион
ГФС гистерофиброскопия
ГЭ гиперплазия эндометрия
Д допплерометрия
Э эндометрий
К - каталаза
ЛДГ лактатдегидрогеназа
МДА малоновый диальдегид
ОМБ окислительная модификация белков
ПОЛ пероксидное окисление липидов
ПЭ полипы эндометрия
РЭ рак эндометрия
СР свободные радикалы
СРО свободнорадикальное окисление
ТВ-УЗИ трансвагинальное ультразвуковое исследование

ВВЕДЕНИЕ
Демографические показатели Украины и мира в целом, свидетельствуют, что старение устойчивая тенденция нашего времени. Треть, а то и половину всей активной жизни женщина пребывает в состоянии постменопаузы. Современное определение постменопаузы по терминологии ВОЗ (1999) стабильное в течении года прекращение менструации вследствие утраты фолликулярной активности яичников. Данный срок определен на основании клинических и эпидемиологических наблюдений, так как вероятность менструации после 12 месяцев аменорреи крайне мала [В.М. Запорожан, 2003; Е.В. Коханевич, 2001; В.И. Кулаков, 2001; M. Ghazli et al., 2004; K. Ozaki, 2004].
Актуальность темы. Кровянистые выделения из половых путей женщины в постменопаузальном периоде необходимо рассматривать как опасный симптом злокачественного заболевания, которое требует безотлагательного обследования больной [Я.В. Бохман, 2002; В.М. Запорожан, 2004; T. Harada, 2006; A.H. Brand, 2007].
В современной медицинской практике диагностика рака шейки матки и рака эндометрия, на первый взгляд, сложности не представляет. Известно, что рак шейки матки в этом периоде жизни женщины развивается в глубине цервикального канала, а не на видимой поверхности эктоцервикса [Л.И. Воробъева, 2006]. Гистероскопия на этом этапе диагностики имеет ограниченные показания [И.З. Гладчук, 2007]. Во-первых, она относительно противопоказана при маточных кровотечениях. Во-вторых, проведение гистероскопии при наличии рака (шейки матки или эндометрия) способствует распространению опухолевого процесса, а также, по мнению некоторых авторов, гистероскопия даже противопоказана при подозрении на рак [В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович, 2000; Н.В. Володько, 2004; Г.М. Савельева, 2005; A. Agostini et al, 2001].
Данные литературы убедительно свидетельствуют о том, что далеко не все кровотечения в постменопаузе являются признаками рака матки. Они также могут быть связаны с гиперпластическими (железисто-кистозная гиперплазия, железистые полипы) или атрофическими процессами эндометрия [Б.И. Железнов, 1982; Н.М. Подзолкова, 2005; A. Antunes, 2007]. Одной из базовых аксиом лечения этих доброкачественных пролиферативних процессов есть полное, до базального слоя, выскабливание стенок полости матки с последующим гормональным лечением [Я.В. Бохман, 2001; В.И. Серов, 2003]. При этом возникают противоречия такое интенсивное выскабливание при наличии раковой опухоли и деструкции ткани стенки матки может осложнится перфорацией матки и привести к распространению онкопроцеса. Кроме того в 20-25% случаев бывают ложноотрицательные гистологические выводы. Поэтому возникла необходимость в дополнительном предбиопсийном исследовании причин кровотечения в менопаузе [Е.В. Коханевич, 2001; А.В. Бойчук, 2007; M. McGill, 2005; T. Clark, 2006].
В плане диагностического алгоритма высшеизложенное позволяет считать проблему маточных кровотечений в постменопаузе актуальной и недостаточно четко разработанной.
Важную роль в канцерогенезе играет про - и антиоксидантная система, поэтому ценным могут стать узучение состояния этой системы в крови женщин с кровотечениями в постменопаузе [И.Ф. Мещишен, 1999, 2004; В.Н. Рахитский, 2005; O. Niklasson, 2004].
В последнее время внимание ученых привлекает изучение интенсивности энергетических процессов - активности лактатдегидрогеназы и окислительной модификации белков (ОМБ) не только в крови, но и в тканях при разных патологических состояниях организма [В.П. Пишак, И.О. Давыденко, 2005].
Эти процессы остаются совсем не изученными в ткани эндометрия у женщин с кровотечениями в постменопаузе, которые, по нашему мнению, могут иметь важное диагностическое и прогностическое значение. Поэтому мы решили исследовать интенсивность энергетических процессов в крови и эндометрии женщин у женщин с кровотечениями в постменопаузе.
Связь роботы с различными программами, планами, темами. Работа является фрагментом плановой научно-исследовательской работы кафедры акушерства и гинекологии с курсом детской и подростковой гинекологии Буковинского государственного медицинского университета «Изучение перинатальных факторов заболевания, разработка и внедрение методов диагностики, лечения и профилактики патологических состояний репродуктивной функции у девочек и женщин Северной Буковины» (номер государственной регистрации 01.06.U008499, шифр темы ІН. 20.00.0002.01). Автор является соисполнителем комплексной НИР и выполнил объем работы, связанный с разработкой методов дифференциальной диагностики кровотечений в постменопаузе. Тема диссертации утверждена экспертной комиссией АМН и МЗ Украины „Акушерство и гинекология”, протокол №2 от 26.04.2006.
Цель и задачи исследования:
На догоспитальном этапе усовершенствовать алгоритм дифференциальной диагностики причин возникновения маточных кровотечений в период постменопаузы на основании точных и информативных клинических, биохимических, гистологических, гистохимических и сонографических методов исследования.
Для достижения цели поставлены следующее задачи:
1. Изучить клинические особенности маточных кровотечений в постменопаузе в зависимости от результатов морфологических исследований соскобов эндометрия.
2. Разработать сонографические маркеры цветной и энергетической допплерографии для диагностики топографии рака шейки или тела матки у женщин с кровотечениями в постменопаузе.
3. Изучить уровень лактатдегидрогеназы, про и антиоксидантных показателей в крови пациенток с кровотечениями в постменопаузе.
4. Определить диагностическую ценность уровня окислительной модификации белков в цитоплазме и строме эндометрия при доброкачественных и злокачественных процессах эндометрия у женщин с кровотечениями в постменопаузе.
5. Определить разницу в удельном объеме соединительно-тканных волокон эндометрия с кровотечениями в постменопаузе при доброкачественных и злокачественных процессах.
6. Провести сравнительную оценку полученных результатов и на этой основе разработать алгоритм схему диагностических мероприятий у женщин с кровотечениями в постменопаузе, на этапе поликлинического обследования.
Объект исследования: маточне кровотечения у женщин в постменопаузе (атрофические, пролиферативные и гиперпластические процессы, рак шейки и тела матки) 186 пациенток.
Предмет исследования: эхоструктура шейки и тела матки, гистероскопическая картина эндометрия, цито и гистоструктура шейки матки и эндометрия, содержание ферментов углеводного и липидного обмена (про и антиоксидантная система) в сыворотке периферической крови и ткани соскоба.
Методы исследования: клинические, биохимические (ферменты углеводного обмена лактатдегидрогеназа и про и антиоксидантные показатели крови и соскоба), морфологические (цитология и гистология шейки матки и эндометрия, гистохимическое определение в ткани эндометрия окислительной модификации белков и удельного веса соединительной ткани), аппаратные кольпоцервикоскопия, гистероскопия, ультразвуковая диагностика с доплерографией (эхоструктура шейки и тела матки, степень их васкуляризации, пиковая артериальная систолическая скорость и индекс резестентности периферического сосудистого сопротивления в нисходящем и восходящем отделе маточных артерий), статистические.
Цифровой материал, полученный в результате исследований, обрабатывали методом вариационной статистики на комъютете.
Научная новизна полученных результатов: Впервые предлагается новый способ дифференциальной диагностики причин возникновения маточных кровотечений в постменопаузе на основе комплекса клинических, сонографических, биохимических, гистологических и гистохимических методов исследования на этапе поликлинического обследования.
Доведено, что среди причин маточных кровотечений в постменоаузе преобладают доброкачественные гипо и гиперпластические процессы эндометрия.
Клиническое обследование больных с кровотечениями в постменопаузе дополнено данными об особенностях клиники, ехоструктури шейки матки и эндометрия с допплерометрией, биохимическими показателями в крови больных про- и антиоксидантной системы и уровня лактатдегидрогеназы.
Впервые проведено сравнительный анализ уровня корреляции между активностью ферментов углеводного обмена и про и антиоксидантной системы в крови и эедометрии пациенток с кровотечениями в постменопаузе.
Практическое значение полученных результатов: Для врачей гинекологов предложен алгоритм схема обследования женщин с кровотечениями в постменопаузе с помощью усовершенствования традиционных методов диагностики и применения дополнительных аппаратных и клинико лабораторных методов.
Результаты исследования введены в практику работы гинекологического отделения родильного дома №1 города Черновцы, отделения гормонозависимых опухолей Черновицкого онкодиспансера, Черновицкого областного паталогоанатомического бюро, в учебный процесс кафедр акушерства и гинекологии, онкологии и радиологии, патологической анатомии и судебной медицины Буковинского государственного медицинского университета.
По результатам работы получен Декларационый патент Украины «Спосіб диференційної діагностики маткових кровотеч в постменопаузі» (№22728 от 25.04.2007 г.).
Личный вклад соискателя. Автор лично проанализировал отечественную и зарубежную литературу по теме диссертации. Вместе с научным руководителем определил цель и сформулировал задачи исследования, выбрал объем и адекватные методы обследования. Дисертант лично поанализировал, интерпретировал и обобщил полученные результаты. Вместе с научным руководителем сформулированы выводы и практические рекомендации, а также самостоятельно подготовлены научные материалы к публикации.
Инструментальные и лабораторные исследования выполнены автором совместно с сотрудниками лаборатории кафедры патологичесской анатомии (заведующий проф. Давыденко И.С.) и кафедры медицинской химии (заведующий д.б.н., проф. И.Ф. Мещишен) Буковинского государственного медицинского уныверситета, специалистами отделения морфологической диагностики опухолей Черновицкого онкодиспансера.
Апробация результатов работы. Основные положения диссертации оглашены на международной научной конференции «Молодь медицині майбутнього» (Одеса, 2007); VII Украинской конференции молодых учених, посвященной памяти академика В.В. Фролькиса (Киев, 2000); съезд СФУЛТ (Винница, 2007); Республиканской научно-практичесской конференции «Роль та місце денних стаціонарів в онкології» (Черновцы, 2006); научно-практических конференциях преподователей БГМУ (Черновцы, 2006, 2007).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ, из них 3 статьи в специализированных изданиях, утвержденных ВАК Украины. Автор также получил декларационный патент на изобретение.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 136 страницах компьютерного текста, состоит из вступления, семи разделов, выводов, рекомендаций относительно научного и практического применения полученых результатов, списка литературных источников (всего 227 наименований: 52 отечественных и 175 зарубежных) и приложений. Библиографическое описание литературных источников, иллюстрации и приложения представлены на 42 страницах.

Список литературы

ВЫВОДЫ

В диссертации, кроме научно-практического обобщения проблемы, предлагается новый способ решения актуальной задачи в гинекологии дифференциальная диагностика на догоспитальном этапе причин возникновения маточных кровотечений в постменопаузе на основании проведения комплекса клинических, сонографических, биохимических, гистологических и гистохимических методов исследования.
1. Среди причин возникновения маточных кровотечений в постменопаузе превалируют (более 60%) доброкачественные гипо- и гиперпластические процессы эндометрия, реже (34,9%) встречается рак эндометрия.
2. У женщин с кровотечениями в постменопаузе цветная и энергетическая допплерометрия кровотока восходящей ветви маточных артерий при эхографии достоверно (р<0,05) показывают нарастание пролиферативных свойств и неоангиогенеза в эндометрии по показателям индекса резистентности и средней пиковой систолической скорости (р<0,05) в ряду атрофия ® гиперплазия ® полипы ® рак. При раке цервикального канала достоверно снижается индекс резистентности (до 0,55±0,04) (р<0,05) и увеличивается средняя пиковая систолическая скорость (до 75,5±11,4) (р<0,05) при допплерометрии кровотока в нисходящей ветви маточной артерии, в сравнении с группой больных раком эндометрия.
3. Во время постменопаузы в крови больных раком эндометрия по сравнению с здоровыми женщинами и пациентками с доброкачественными процессами слизистой матки происходит достоверное (р<0,01) увеличение активности лактатдегидрогеназы (18,2±1,4 Мккат/л), существенное (р<0,01) повышение концентрации конечного продукта перекисного окисления липидов малонового диальдегида (32,3±2,5 мкмоль/мл) и окислительной модификации белков (1,38±0,12 мкмоль/мл); достоверное (р<0,01) угнетение активности фермента каталазы (182,8±11,7 мкмоль/мин/мл), снижение уровня восстановленного глутатиона (0,37±0,04 мкмоль/мл) и увеличение содержания церулоплазмина (248,8±16,7 мг/л).
4. Уровень окислительной модификации белков при гистохимическом исследовании в цитоплазме эпителиальных клеток эндометрия (коэффициент G/B) достоверно ниже (р<0,001) у больных с злокачественными процессами эндометрия (1,41±0,04) и с атрофией эндометрия (3,04±0,02) по сравнению с эпителием эндометрия здоровых женщин (0,98±0,01); а в строме соединительно-тканных волокон эндометрия коэффициент R/B при выше железистой гиперплазии эндометрия (4,06±0,03, р<0,001) по сравнению с нормальным эндометрием (1,14±0,01).
5. Удельный объем соединительно-тканных волокон при гистохимическом исследовании достигает наивысших показателей у женщин с простой гиперплазией эндометрия (24,3±0,2%) и полипами слизистой оболонки (24,3±0,2%), по сравнению с здоровыми женщинами (4,1±0,1%, р<0,001) и достигает самого низкого уровня при раке эндометрия (8,4±0,1%, р<0,001).
6. Предложенный трехэтапный алгоритм обследования пациенток с кровотечениями в постменопаузе, включающий, наряду с традиционными методами, проведение допплерометрии, гистерофиброскопии, определение в крови и ткани эндометрия про- и антиоксидантных показателей, позволяет дифференцировать больных с доброкачественными и злокачественными процессами эндометрия на догоспитальном этапе для проведения адекватного лечения.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО НАУЧНОМУ И ПРАКТИЧЕСКОМУ ИСПОЛЬЗОВАНИЮ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для внедрения в работу женских консультаций и поликлиник онкодиспансеров предлагается следующий 3-х этапный комплексный метод обследования пациенток с кровотечениями в постменопаузе.
На первом этапе при первичной явке пациентки с жалобами на наличие кровянистых выделений в постменопаузе, нужно собирать детальный анамнез, проводить объективное бимануальное исследование с взятием мазков на цитологию из шейки матки и полости матки, кольпоцервикоскопию.
На втором этапе проводят ультразвуковое исследование матки и придатков с допплерометрией восходящих и нисходящих ветвей маточных артерий с измерением индекса резистентности и средней пиковой систолической скорости.
Доброкачественные образования эндометрия (полипы, гиперплазия) сопровождаются уменшением индекса резистентности до 0,76±0,05 и увеличением средней пиковой систолической скорости до 59,5±18,3 в восходящей части маточних артерий; рак эндометрия характеризируется уменьшением индекса резистентности до 0,52±0,02 и увеличением средней пиковой систолической скорости до 72,4±10,7 у восходящей части маточной артерии. При допплерометрии нисходящей части маточных артерий рак цервикального канала проявляется уменшением индекса резистентности до 0,55±0,04 и увеличением средней пиковой систолической скорости до 75,5±11,4.
На этом же этапе обследования у больной необходимо брать анализ крови для определения активности лактатдегидрогеназы и про- и антиоксидантных показателей крови. На рак эндометрия указывают следующие показатели: лактатдегидрогеназа > 18,26±1,49 Мккат/л., окислительная модификация белков l370<1,38±0,12 мкмоль/л., малоновый диальдегид >32,39±2,54 мкмоль/мл., востановленный глутатион <0,37±0,04 мкмоль/мл., каталаза <182,8±11,7 мкмоль/мин.мл., церулоплазмин >248,6±16,7 мг/л.
На третьем этапе всем пациенткам проводят гистерофиброскопию с прицельной биопсией эндометрия в условиях кабинета эндоскопии поликлиники. В патолого-анатомическом отделении наряду с традиционным гистологическим исследованием материала биопсии - дополнительно определяют в эндометрии уровень окислительной модификации белков.
При подтверждении диагноза рака эндометрия больных госпитализируют в стационар онкодиспансера и планируют лечение с учетом результатов проведенного обследования.
При вышеприведенном комплексном подтверждении доброкачественных процессов эндометрия (гиперплазии, полипы) больным в стационаре проводят аблацию эндометрия под контролем гистероскопа.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
1. Адамян Л.В., Кулаков В.Н., Мурватов Л.В. Спиральная компъютерная томография в гинекологии: Атлас. М.: Медицина, 2001.-288 с.
2. Акуленко Л.В., Шабалина Н.В., Манухин И.Б. Современные взгляды на этиопатогенез и профилактику рака органов репродуктивной сферы // Проблемы репродукции. - 2003.- №4. - С. 15-22.
3. Бердинських Н. К., Курищук К. В. Церулоплазмін: Функції в організмі, фарма­кологічні властивості та використання в клінічній практиці. - Київ: Просвіта, 2001.-46с.
4. Бернштейн Л. М., Вакуленко А. В., Вишневский А. С. Перекисное окисление липидов в ткани рака эндометрия: связь с гормоночувствительностью опухоли и гормональным канцерогенезом // Вопр. онкологии. - 1996. - Т. 42, № 3. - С. 37-40.
5. Бондарь Г.В., Думанский Ю.В., Попадинец А.А. Онкология в Украине. Проблемы и пути их решения // Матеріали наук.-практ. конф. "Онкологія - XXI". - Київ, 2003. - С.271-273.
6. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Санк.-Петербург: Фолиант, 2002. 523 с.
7. Вакалюк І. П., Клименко В. І., Клименко А. О. Антиоксидантний захист та стан пероксидного окислення ліпідів у хворих на стабільну стенокардію // Бук. мед.вісник. 2005. Т.9, №2. С. 27-29.
8. Вихляева Е.М., Железнов Б.И., Запорожан В.Н. Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. Е.М. Вихляевой.- М.: МИА, 2000. -776 с.
9. Воробьёва Л.И. Новые технологии в диагностике и лечении онкогинекологической патологии / Матеріали науково-практичної конференції „Нові технології в діагностиці та лікуванні хворих на онкогінекологічні захворювання. - Одеса, 2004. - С.8-10..
10. Габриэлян Н. И., Липатова И. В. Опыт использования показателя средних молекул в крови для диагностики нефрологических заболеваний у детей. // Лаб. дело.- 1984. - № 3. С.138-140.
11. Герасимович Г.II., Сафина М.Р., Барсуков А.Н. Оценка прогностических факторов развития рака у больных с кровотечениями на фоне атрофии эндометрия// Акуш. п гинекол. 1993.- № 3.- С. 48-50.
12. Гидросонография как метод ультразвуковой диагно­стики внутриматочной патологии / И.А. Краснова, Л. А. Соломатина, О. И. Мишиева и др. // Акуш. и гине­кол.- 2000.- № 6.- С. 30-34.
13. Гороженская Э. Г., Ларионова В. Б., Зубрыхина Г. Н. Содержание глутатиона и активность глутатион S трансферазы как фактор прогноза эффективности лекарственной терапии больных раком яичников. // Российский онкологический журнал. - 2002.- № 5.- С.29-30.
14. Давыдов В.В., Божков А.И. Метаболизм эндогенных альдегидов: участие в реализации повреждающего действия оксидативного стресса и его возрастные аспекты // Биомед.химия. 2003. Т.49, № 4. С. 374-387.
15. Запорожан В.М. Ендоскопічна хірургія в гінекології // Журн. АМН України. - 1999. - Т. 5, № 4. - С. 44-48.
16. Запорожан В.М. Акушерство і гінекологія. - Кн.2. Гінекологія. - К.: Здоров'я, 2000. - 310с.
17. Запорожан В.М., Цегельський М.Р. Гінекологічна патологія: Атлас: Навч. посібник. Одеса: Одес. держ. мед. ун-т, 2002. 308 с.
18. Калб В.Г., Камышников В.С. Справочник по клинической химии. - Минск: Беларусь. - 1982.- С.311.
19. Климов А. Н., Никульчева Н. Г. Обмен липидов и липопротеинов и его нарушения. - СПб., 1999.- 505 с.
20. Клинические рекомендации, основанные на доказательной медицине. М.: ГЭОТАР Медиа, 2002.- с. 58-76.
21. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. Метод определения активности каталазы // Лаб.дело 1988. - № 1. С. 16-19.
22. Коротких Р.Н., Мацкевич Г. Н., Девликанова А. Ш. Сравнительные исследования активности ферментов глутатиона и антиоксидантных ферментов в злокачественных и доброкачественных опухолях легких человека // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. - 2002.- Т. 133, №6.- С.697-700.
23. Кулаков В.И., Адамян Л.В. Оперативная гинекология-хирургические энергии: Руководство. М.: Медицина, 2001.-860 с.
24. Кулаков В.И., Адамян Л.В. Роль новых технологий в повышении эффективности диагностики, хирургического и восстановительного лечения гинекологических заболеваний // Новые технологии в гинекологии. - М.: ПАНТОРИ, 2003. -С.3-11.
25. Леваков С. А .Дифференциальная диагностика объемных образований матки и яичников при помощи эхографии и компьютерной томографии с построением гисто­грамм // Акушерство и гинекология.- 1997. - № -С .61-63.
26. Лук’янова Т.С., Кондратюк В.К., Сопко Я.О. Ультразвукова оцінка стану органів малого таза у жінок з порушеною репродуктивною функцією // Вісник наукових досліджень.- 2005.-№2.-C.46-48.
27. Максимов С.Я. Минимальный рак эндометрия.СПб: Гиппократ, 1994.152с.
28. Мельник А. Н. Цитоморфологическая диагностика опухолей. - К.: Здоров'я, 1983.- С. 562.
29. Мещишен И.Ф. Петрова И. В. Окисление и восстановление глутатиона в органах крыс при введении этония // Укр. биохим. журн.- 1983.- Т.5, № 5.- С. 571- 573.
30. Мещишен І. Ф. Обмін речовин у людини.-Чернівці:Медінститут, 1993.-180с.
31. Нагорна В. Ф., Марічереда В. Г. Діагностика пухлин яєчників: сьогодення і перспектива // Одеський медичний журнал.- 2000.- №1. С. 83 87.
32. Никифоров Н.В., Берман А.Е. Антиоксиданты в злокачественных опухолях человека и экспериментальных животных // Биомедицинская химия. 2003.-T.49, №3.-C.250-262.
33. Новикова Е.Г., Чисов В.И., Чулкова О.В. Органосохраняющее лечение в онкогинекологии. - М.: Видар-М, 2000. - 108 с.
34. Озолиня Л.А., Патрушев Л.И., Жордания К.И. Перспективы ранней диагностики рака эндометрия и яичников // Российский вестник акушер-гинеколога.-2005.-№1.- C. 32-36.
35. Пішак В.П., Давиденко І.С., Роговий Ю.Є. Комп'ютерно-денситомет­ричні та спектральні пара­метри білкового компонен­та трофобласта, децидуоци­тів, материнських і плодо­вих еритроцитів плаценти при експериментальній гіпохромній анемії вагітних // Одеський мед. журнал. - 2003.- №.6 С. 26-29.
36. Пішак В.П., Ломакіна Ю.В., Давиденко І.С. Окиснювальна модифікація білків у темних та світлих пінеалоцитах щурів (за гістохімічними даними) // Патологоанатомічна діагно­стика хвороб людини: здобутки, проблеми, перспективи / Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції, присвяченої 100-річчю з дня народження професора Н.М. Шінкермана (засновника кафедри та патологоанатомічної служби на Буковині). Чернівці: Медунівер­ситет, 2007. С.143-145.
37. Подзолкова Н.М., Глазкова О.Л. Симптом. Синдром. Диагноз. Дифференциальная диагностика в гинекологии. М.: ГЭОТАР Медиа, 2005.-520 с.
38. Полипы эндометрия: особенности внутриматочного кровотока по данным цветового допплеровского картирования и допилерометрии / Н.М. Побединский, Е.В. Федорова, ИД. Хохлова. А.Д. Липман // Ультразвук. и функц. диагностика.— 2001.- № 1.— С. 24-31.
39. Пономарев И.О. Медицинский скрининг - проблемы, перспективы и возможности применения в онкологии // Онкология. - 2001. - Т.З, №2-3. - C.203-206.
40. Применение современных малоинвазивных технологий и методов визуализации в диагностике и хирур­гическом лечении гиперпластических процессов и сочетанной гинекологической патологии / Л.В. Адамян, Э.Р. Ткаченко, СИ. Киселев, А.Х. Гайдарова // Журн. акуш. и жен. бол.- 2001.- №1.- С. 23-25.
41. Ракитский В.Н., Юдина Т.В. Антиоксидантный статус организма: современные проблемы диагностики // Вестник Российской АМН.-2005.-№3.-С. 33-36.
42. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Гонова Ю.А. Современные методы диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия в постменопаузе // Международный мед. журнал. 2005. - №2. с. 73-77
43. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Каптушева Л.М. Постме­нопауза. Физиология и патология // Вести. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов.— 1998.— Ns 2.— С. 45-49.
44. Савельева Г.Н., Федоров И.В. Лапароскопия в гинекологии. - М.; 2000. - 323с.
45. Серов В.Н., Звенигорский И.Н. Диагностика гинекологических заболеваний с курсом патологической анатомии.- М.: Медицина, 2003.-139 с.
46. Серов В.Н., Табакман К.К., Репин А.Б. Новые подходы к патогенетической терапии маточных кровотечений в постменопаузе // Рос. мед.-биол. вести.— 1994.—. 1-2.- С. 39-43.
47. Справочник по онкологии / Под ред. С.А.Шалимова, Ю.А.Гриневича, А.Ф.Возианова. = К.: Здоров'я, 2000. - 367с.
48. Стальная И. Д., Гаришвили Т. Г. Метод определения малонового альдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты // Современные методы в биохимии.- М.: Медицина, 1977.- С. 66-68.
49. Хмельницкий О.К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. - Спб.: Сотис, 2000. - 233 c.
50. Шапот В.С. Биохимические аспекты опухолевого роста. - М.: Медицина, 1975.- 302 с.
51. Шатов А.И. Использование низкополярной МР томографии для исчерпывающей диагностики заболеваний органов малого таза // Вестн. рентгенол. и радиологии. - 1996.- №5. - С. 39-46.
52. Шендерюк О.П., Давиденко І.С. Спосіб вимірювання окис­нювальної модифікації біл­ків в структурах плаценти // Декла­раційний патент Ук­ра­їни на винахід №13712 U.- 17.04.2006.- Бюл. №4.- 2с. (заявл. 14.10.2005, №u200509673, БДМУ).
53. A case of endometrial carcinoma detected using transrectal ultrasound. /Holland C.M., Berman L.H., Crawford R.A.// Int J Gynecol Cancer. -2004.- Vol. 14, N3.-P.551-2.
54. Abnormal uterine bleeding during climacteric. Correlation between transvaginal ultrasonography, hysteroscopy and histologyGrio R., Malara D., Curti A., Porpiglia M. // Minerva Ginecol. - 1999. - Vol. 51, N 4. P. 125-7.

55. Abouzeid H., Reginald P.W. Postmenopausal bleeding on hormone replacement therapy: review of the current referral guidelines./J.Obstet.Gynaecol.-2004.-Vol.24,N8.-P.920-921.
56. Accuracy of transvaginal ultrasonography in diabetic or obese women with postmenopausal bleeding./ van Doorn L.C., Dijkhuizen F.P., Kruitwagen R.F., Heintz A.P., Kooi G.S., Mol B.W.; DUPOMEB (Dutch Study in Postmenopausal Bleeding).// Obstet Gynecol. -2004.- Vol.104,N3.-P.571-8.
57. Adipose tissue distribution in postmenopausal women with adenomatous hyperplasia of the endometrium / Gredmark T., Kvint S., Havel G,. Mattsson L.A. // Gynecol Oncol. - 1999. - Vol. 72, N 2. P. 138-42.

58. Albers J.R., Hull S.K., Wesley R.M. Abnormal uterine bleeding. // Am Fam Physician. -2004.-Vol.69,N8.-P.1915-26.
59. Alteration of sonographic texture of the endometrium in post-menopausal bleeding. A guide to further management / Sheikh M., Sawhney S., Khurana A., Al-Yatama M. // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2000. - Vol. 79, N 11. P. 1006-10.
60. Ambulatory hysteroscopy in evaluation of postmenopausal bleeding / Wieser F., Albrecht A., Kurz C., Wenzl R., Nagele F. // Wien Klin Wochenschr. - 1999. - Vol. 9, N 7. P. 289-93.

61. Andolf E. Gynecological ultrasound is of uncertain value in screening] Lakartidningen. - 1999. - Vol. 10, N 96. P. 4906-9.

62. Archer D.F., Lobo R.A., Land H.F., Pickar J.H.A comparative study of transvaginal uterine ultrasound and endometrial biopsy for evaluating the endometrium of postmenopausal women taking hormone replacement therapy // Menopause. - 1999. - Vol. 6, N 3. P.201-8.
63. Archer D.F. Progestogens: effects on clinical and biochemical parameters in postmenopausal women // Menopause.-2005.VOL.12,N5.-P.484-487.
64. Assessment of abnormal bleeding in menopausal women: an update. /Oehler M.K., MacKenzie I., Kehoe S., Rees M.C. // J Br Menopause Soc. -2003.- Vol.9,N3.-P.117-20, 121.
65. Assessment of reliability endometrial brush cytology in detection etiology of late postmenopausal bleedings. /Milojkovic M., Hrgovic Z., Maass N., Jonat W., Hrgovic I., Bukovic D., Sijanovic S. // Arch Gynecol Obstet. -2004.-Vol. 269,N4.-P.259-62.
66. Assessment of risk factors of uterine cancer in Saudi patients with postmenopausal bleeding./ Al-Kadri H.M., Al-Awami S.H., Madkhali A.M. // Saudi Med J. -2004.-Vol.25,N7.-P.857-61.
67. Bafna U.D., Shashikala P., Nagarathna D.S. Correlation of endometrial ultrasonography and endometrial histopathology in patients with postmenopausal bleeding.//. J Indian Med Assoc. -2006-Vol. 104,N11.-P.627-9
68. Bedner R., Rzepka-Gorska I. Diagnostic value of uterine cavity fluid collection in the detection of pre-neoplastic lesions and endometrial carcinoma in the asymptomatic post-menopausal women // Ginekol Pol. - 1998. - Vol. 69, N 5. P. 237-40.

69. Bollapragada S.S., Garg M., McFarlane T. Postmenopausal bleeding due to chronic DIC // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.-2004. - Vol. 15, N 112. P. 117-8.

70. Boroditsky R.S. Balancing safety and efficacy focus on endometrial protection // J Reprod Med. - 2000. - Vol. 45, N 3. P. 273-84.
71. Brand A.H. The woman with postmenopausal bleeding.// Aust Fam Physician. -2007.- Vol.36,N3.-P.116-20.
72. Bree R.L., Carlos R.C. US for postmenopausal bleeding: consensus development and patient-centered outcomes // Radiology. - 2002. - Vol. 222, N 3. P. 595-8.
73. Brogi E., Tambouret R., Bell D.A. Classification of benign endometrial glandular cells in cervical smears from postmenopausal women // Cancer. - 2002. - Vol. 25, N 96. P. 60-6.

74. Bronz L. Hysteroscopy in the assessment of postmenopausal bleeding // Contrib Gynecol Obstet. - 2000. - Vol. 20. P. 51-9.
75. Brun J.L., Dallay D. Genital hemorrhage in women after puberty // Diagnostic orientation Rev Prat. - 2000. - Vol. 1, N 17. P. 1931-6.
76. Bukulmez O., Doody K.J. Clinical features of myomas//. Obstet Gynecol Clin North Am. -2006.-Vol. 33,N1.-P.69-84.
77. Burch D., Bieshuevel E., Smith S. Can endometrial protection be inferred from the bleeding pattern on combined cyclical hormone replacement therapy // Maturitas. - 2000. - Vol. 15, N 2. P. 155-60.
78. Buyuk E., Durmusoglu F., Erenus M. Endometrial disease diagnosed by transvaginal ultrasound and dilatation and curettage // Acta Obstet Gynecol Scand. - 1999. - Vol. 78, N 5. P. 419-22.

79. Cameron S.T., Walker J., Chambers S. Comparison of transvaginal ultrasound, saline infusion sonography and hysteroscopy to investigate postmenopausal bleeding and unscheduled bleeding on HRT // Aust N Z J Obstet Gynaecol. - 2001. - Vol. 1, N 3. P. 291-4.
80. Characteristics of uterine cancer detected by mass screening / Igarashi T., Konno R., Sato S., Yajima A. // Gan To Kagaku Ryoho. - 1998. - Vol. 25, N 10. P. 1519-26.

81. Clark T.J., Neelakantan D., Gupta J.K. The management of endometrial hyperplasia: an evaluation of current practice.// Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. -2006.-Vol.125,N2.-P.259-64.
82. Clark T. J. Outpatient hysteroscopy and ultrasonography in the management of endometrial disease.// Curr Opin Obstet Gynecol. -2004.-Vol. 16,N4.-P.305-11.
83. Clinical relevance of benign endometrial cells in postmenopausal women / Ashfaq R., Sharma S., Dulley T., Saboorian M.H., Siddiqui M.T., Warner C.// Diagn Cytopathol. - 2001. - Vol. 25, N 4. P.235-8.

84. Clinical usefulness of endometrial screening by ultrasound in asymptomatic postmenopausal women./ Gambacciani M., Monteleone P., Ciaponi M., Sacco A., Genazzani A.R. // Maturitas. -2004.Vol. 48,N4.-P.421-4.
85. Clinical value of the measurement of blood flow in uterine arteries and endometrial vessels in women with postmenopausal bleeding using "power" angio Doppler technique./ Englert-Golon M., Szpurek D., Moszynski R., Pawlak M., Sajdak S.// Ginekol Pol.- 2006.- Vol.77,N10.-P.759-63.
86. Clinical-sonographic scoring system in noninvasive diagnosis of endometrial cancer./ Mandic A., Vujkov T., Novakovic P., Nincic D., Mihajlovic O., Ivkovic-Kapic T. // J BUON. -2006.- Vol.11,N2.-P.197-204.
87. Cohen L. Should transvaginal ultrasound be performed at annual examination in asymptomatic women?// Int J Fertil Womens Med. -2003.-Vol.48,N4.-P.150-3.
88. Combination of endometrial thickness and time since menopause in predicting endometrial cancer in women with postmenopausal bleeding./ Bruchim I., Biron-Shental T., Altaras M.M., Fishman A., Beyth Y., Tepper R., Aviram R. //J Clin Ultrasound. -2004.-Vol. J32,N5.-P.219-24.

89. Comparison of transvaginal ultrasonography and saline infusion sonohysterography in evaluating the endometrial cavity in pre- and postmenopausal women with abnormal uterine bleeding. /Erdem M., Bilgin U., Bozkurt N., Erdem A. // Menopause.- 2007.-Vol. 14,N5,-P.846-52
90. Contr