Бербець Андрій Миколайович Плацентарна дисфункція при порушенні роботи шишкоподібної залози: патогенез, діагностика, профілактика, ведення вагітності та пологів : Бербец Андрей Николаевич Плацентарная дисфункция при нарушении работы шишковидной железы: патогенез, диагностика, профилактика, ведение беременности и родов Berbets Andriy Mykolayovych Placental dysfunction in pineal gland dysfunction: pathogenesis, diagnosis, prevention, pregnancy and childbirth

Краткое описание

Бербець Андрій Миколайович, доцент кафедри акушерства та гінекології Буковинського державного медичного університету МОЗ України. Назва дисертації: «Плацентарна дисфункція при порушенні роботи шишкоподібної залози: патогенез, діагностика, профілактика, ведення вагітності та пологів». Шифр та назва спеціальності 14.01.01 акушерство та гінекологія. Спецрада Д58.601.02 Тернопільського національного медичного університету імені І.Я.Горбачевського

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
Буковинський державний медичний університет

Тернопільський національний медичний університет
імені І.Я. Горбачевського МОЗ України

Кваліфікаційна наукова
праця на правах рукопису

Бербець Андрій Миколайович

УДК 618.36–008.6–02:616.831.45–06]–092–07–084

ДИСЕРТАЦІЯ
ПЛАЦЕНТАРНА ДИСФУНКЦІЯ ПРИ ПОРУШЕННІ РОБОТИ ШИШКОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ: ПАТОГЕНЕЗ, ДІАГНОСТИКА, ПРОФІЛАКТИКА, ВЕДЕННЯ ВАГІТНОСТІ ТА ПОЛОГІВ
14.01.01 – Акушерство і гінекологія
22 – Охорона здоров’я

Подається на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук. Дисертація містить результати власних досліджень. Використання ідей, результатів і текстів інших авторів мають посилання на відповідне джерело А.М. Бербець
Науковий консультант: Юзько Олександр Михайлович, Заслужений
лікар України, лауреат Державної премії України в галузи науки та техніки
, доктор медичних наук, професор

Чернівці – 2021

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ.……………………………. 25
ВСТУП ………………………………………………………………... 26
РОЗДІЛ 1 Шишкоподібна залоза та її патофізіологічні зв’язки з імунною та ендокринною системами організму. Роль шишкоподібної залози в фізіології та патології жіночої
репродуктивної системи, вагітності та пологів (огляд літератури) 35
Короткі відомості про шишкоподібну залозу (епіфіз) та
про гормони, які вона виробляє. ……………………………………. 35
Вплив епіфізу на перебіг вагітності і пологів. …………. 41
Епіфіз, мелатонін і патологія вагітності та пологів.…….. 43
Розлади сну під час вагітності …………………………… 47
Цитокіни, мелатонін і плацентарна дисфункція………… 48
Цитокіни та їхня фізіологічна роль…………………….. 48
1.5.2 IL-1-β та його функції ………………………………….. 59
Фактор некрозу пухлин-альфа (TNF-α)……………….. 61
IL-10 та його роль в організмі людини………………… 63
1.5.5 Інші цитокіни ………………………………………….… 65
Мелатонін та його взаємодія з прозапальними
цитокінами: IL-1β, TNF-α, IL-6 ……………………………………… 67
Мелатонін та протизапальний цитокін IL-4…………… 69
Мелатонін і його взаємодія з протизапальним
цитокіном IL-10 ……………………………………………………… 69
Цитокіни, мелатонін і плацентарна дисфункція………. 70
Гормони фетоплацентарного комплексу і мелатонін……. 70

Прогестерон та його фізіологічна роль в організмі
людини 71
1.6.2 Прогестерон і дисфункція плаценти…………………… 75
1.6.3 Прогестерон і мелатонін……………………………….. 76
1.6.4 Естрогени ……………………………………………….. 76
1.6.5 Естрогени і плацентарна дисфункція …………………. 79
1.6.6 Естрогени і мелатонін…………………………………… 79
1.6.7 Плацентарний лактоген ………………………………… 80
1.6.8 Плацентарний лактоген та дисфункція плаценти …….. 79
1.6.9 Плацентарний лактоген і мелатонін …………………… 82
1.7 Плацентарний фактор росту (PlGF), мелатонін і
плацентарна дисфункція 83
РОЗДІЛ 2 Матеріали і методи дослідження ………………………. 87
2.1 Анкетування вагітних жінок щодо якості сну………….. 87
2.2 Визначення показників мелатоніну в крові піддослідних
тварин, в слині та крові вагітних жінок, і в пуповинній крові…….. 87
Визначення рівнів про-та протизапальних цитокінів в
крові піддослідних тварин та вагітних жінок, а також в
пуповинній крові …………………………………………………….. 88
Визначення рівнів репродуктивних гормонів в крові
вагітних жінок ………………………………………………………… 89
Визначення рівнів фактору росту плаценти PlGF в крові
вагітних жінок і в пуповинній крові…………………………………. 90
Морфологічні методи дослідження ……………………… 91
Патогістологічне дослідження тканин плацент
піддослідних тварин ………………………………………………….. 91
Світлова і електронна мікроскопія та оцінка активності мітохондрій у пінеалоцитах шишкоподібних залоз піддослідних тварин …………………………………………………. 91
Визначення ядерно-цитоплазматичного індексу та
оптичної щільності ядра і цитоплазми пінеалоцитів піддослідних
тварин ………………………………………………………………… 92
Ультразвукові дослідження …………………………….. 93
Вивчення мелатонінових рецепторів в тканині плаценти 93
Визначення індексу маси тіла…………………………….. 95
Визначення темного та світлого часу доби…………….. 95
Статистичні методи обробки результатів ……………… 95
Етичне схвалення дослідження…………………………. 96
РОЗДІЛ 3 Світло і вагітність – результати експерименту на
піддослідних тваринах – лабораторних щурах …………………….. 98
3.1 Опис експерименту ……………………………………….. 98
Результати вагітності у щурів досліджуваних груп …….. 100

14
Результати патогістологічного дослідження маток

101

піддослідних тварин …………………………………………………..
Результати патогістологічного дослідження та
електронної мікроскопії епіфізів (шишкоподібних залоз)
піддослідних тварин 105
Структурна організація епіфіза невагітних самиць при

нормальному режимі освітлення ……………………………………
..

105

Структурна організація епіфіза вагітних самиць білих
лабораторних щурів при нормальному режимі освітлення ……….. 109
Гістологічний стан епіфізів вагітних самиць щурів за
умов цілодобового освітлення ………………………………………. 112
Гістологічний стан епіфізів невагітних самиць за умов
цілодобового освітлення 115
Визначення ядерно-цитоплазматичного індексу та
оптичної щільності ядра і цитоплазми пінеалоцитів піддослідних
тварин …………………………………………………………………. 117
Зміни рівнів мелатоніну і цитокінів в крові піддослідних
тварин …………………………………………………………………. 124
РОЗДІЛ 4 Розлади сну на зміни концентрацій мелатоніну в слині вагітних із плацентарною дисфункцією, реалізованою у вигляді затримки внутрішньоутробного росту плода ………………………. 128
Розлади сну у вагітних із плацентарною дисфункцією,
реалізованою у вигляді затримки внутрішньоутробного росту
плода (результати анкетування) 128
Зміни концентрацій мелатоніну в слині вагітних жінок із плацентарною дисфункцією, реалізованою у вигляді затримки внутрішньоутробного росту плода ………………………………….. 139
Клініко-статистична характеристика перебігу вагітності та пологів, а також стану плода у жінок, вагітність яких ускладнилася плацентарною дисфункцією, що проявилася у

вигляді затримки внутрішньоутробного росту плода
………………
Макроскопічні характеристики плацент та дані щодо

144

гістологічного дослідження плацент ……………………………… 149
Стан новонароджених у жінок, включених до груп

дослідження
……………………………………………………………
РОЗДІЛ 5 Зміни рівнів мелатоніну, цитокінів, репродуктивних гормонів та плацентарного фактору росту в крові вагітних із плацентарною дисфункцією, реалізованою у вигляді затримки

153

внутрішньоутробного росту плода ………………………………….. 157
Клінічна характеристика груп спостереження …………. 157
Показники мелатоніну в крові обстежених вагітних……. 161

Зміни рівнів про-та протизапальних цитокінів в крові
обстежених вагітних ………………………………………………….

162

16
Характеристика змін концентрацій плацентарного
фактору росту та репродуктивних гормонів (плацентарного
лактогену, вільного естріолу, прогестерону) в крові обстежених
жінок …………………………………………………………………... 171

Стан плацент у обстежених жінок ………………………..
РОЗДІЛ 6 Зміни рівнів мелатоніну, цитокінів та плацентарного фактору росту в пуповинній крові, забраній у вагітних із плацентарною дисфункцією, реалізованою у вигляді затримки внутрішньоутробного росту плода …………………………………..

176

180

Клінічна характеристика груп спостереження …………. 180
Показники мелатоніну в пуповинній крові, забраній у
роділь з плацентарною дисфункцією ……………………………….. 184
Зміни рівнів про- та протизапальних цитокінів в
пуповинній крові, забраній у обстежених роділь ………………….. 185
Характеристика змін концентрацій плацентарного
фактору росту PlGF в пуповинній крові, забраній при пологах у
жінок з плацентарною дисфункцією ……………………………… 189
РОЗДІЛ 7 Зміни рівнів мелатоніну, цитокінів, та плацентарного фактору росту в крові вагітних жінок із плацентарною дисфункцією, реалізованою у вигляді затримки внутрішньоутробного росту плода, на тлі розробленого способу
немедикаментозної корекції роботи шишкоподібної залози………. 193
Клінічна характеристика груп спостереження …………. 193
Показники мелатоніну, цитокінів та плацентарного
фактору росту в крові обстежених жінок до проведення корекції 198
Показники мелатоніну в крові обстежених вагітних після
проведення корекції …………………………………………… 200
Зміни рівнів про- та протизапальних цитокінів в крові
обстежених вагітних …………………………………………………. 202
Характеристика змін концентрацій плацентарного
фактору росту в крові обстежених жінок ………………………….. 204
Перебіг пологів та стан новонароджених у жінок, чия
вагітність ускладнилася плацентарною дисфункцією та

синдромом затримки внутрішньоутробного росту плода, і які отримували розроблену нами немедикаментозну корекцію функції шишкоподібної залози
Стан плацент у жінок з плацентарною дисфункцією, що піддавалися дії комплексу заходів, спрямованих на корекцію роботи шишкоподібної залози
РОЗДІЛ 8 Зміни експресії мелатонінових рецепторів типу 1А та
1В у жінок із плацентарною дисфункцією, реалізованою у вигляді

207

211

затримки внутрішньоутробного росту плода …………….. 215
Клінічна характеристика досліджуваних груп, в яких
проводилося вивчення оптичної густини мелатонінових
рецепторів 1А та 1В в тканині плаценти …………………………… 215

Ультразвукова фетометрія ………………………………. 217
Результати вагітності …………………………………….. 218
Макроскопічні характеристики плацент та дані щодо
гістологічного дослідження плацент ……………………………….. 220
Імуноферментний аналіз та візуалізація рецепторів
мелатоніну ……………………………………………………………. 222
РОЗДІЛ 9 Аналіз і узагальнення результатів дослідження 231
Обговорення результатів, викладених в розділі 3 ……… 231
Обговорення результатів, викладених в розділі 4 ……… 236
Обговорення результатів, викладених в розділі 5 ……… 242
Обговорення результатів, викладених в розділі 6 ……… 256
Обговорення результатів, викладених в розділі 7………. 263
Обговорення результатів, викладених в розділі 8………. 275
Прогнозування несприятливих акушерських подій на
основі виміряних нами під час дослідження біохімічних
показників. Побудова ROC-кривих для прогностичних моделей 279
ВИСНОВКИ 293
РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО ПРАКТИЧНОГО ВИКОРИСТАННЯ
РЕЗУЛЬТАТІВ РОБОТИ 296
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ 299
ДОДАТКИ 321

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено клінічне узагальнення та нове вирішення наукової проблеми: покращення перинатальних результатів у жінок, вагітність у яких ускладнилася плацентарною дисфункцією, реалізованою у вигляді затримки внутрішньоутробного росту плода, на основі впровадженого комплексу лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на нормалізацію функції шишкоподібної залози.
1. В результаті експерименту було встановлено, що надмірне освітлення у вагітних щурів зупиняло розвиток вагітності. Даний процес супроводжується зниженням рівня мелатоніну в плазмі крові піддослідних тварин, які піддавались освітленню в режимі «світло/темрява» 24/0 год, в 5
,4 рази (р<0,01), у порівнянні з контрольною групою тварин, а саме, з вагітними щурами, які піддавалися освітленню в режимі «світло/темрява» 12/12 год, що вказує на пригнічення функціонування шишкоподібної залози у тварин через надмірне освітлення. При цьому мало місце підвищення концентрації IL-6 в 3,47 рази, у порівнянні з контрольною групою тварин.
2. Розлади сну у вагітних з ПД, реалізованою у вигляді СЗРП, наступали раніше, порівняно з жінками з нормальними темпами росту плода: вагітні з СЗРП у 86% випадків відмічали погіршення сну, починаючи з терміну вагітності 12-22 тижні, тоді як у вагітних з неускладненим перебігом гестації подібні скарги з’являлися переважно після 30 тижнів. Поява скарг на безсоння в другому триместрі вагітності є ранньою діагностичною ознакою формування плацентарної дисфункції. В третьому триместрі вагітності жінки з СЗРП вірогідно частіше прокидалися 2 і більше разів за ніч (в 71% випадків), порівняно з контролем (в 23% випадків, p<0,001) та 3 і більше разів на тиждень (в 78% випадків, в контролі – в 17% випадків, p<0,001).
3. Концентрація мелатоніну в слині у вагітних з плацентарною дисфункцією в терміні вагітності 36 тижнів вірогідно знижувалась, порівняно з жінками з фізіологічним перебігом гестації: о 3 годині ночі – в 4,31 рази (p<0,05), о 6 годині ранку – в 2,9 рази (p<0,05).
4. У вагітних жінок з ПД, що проявляється у вигляді СЗРП в терміні вагітності 36 тижнів, спостерігалося вірогідне (в 1,82 раза) зменшення концентрації мелатоніну в плазмі крові, порівняно з вагітними, у яких був фізіологічний перебіг гестації (p<0,001). Також зафіксовано вірогідне підвищення рівнів прозапальних цитокінів: IL-1-β – в 3,7 рази, у порівнянні з контролем (p<0,001), TNF-α – в 1,79 рази (p<0,05), IL-6 – в 2, 57 рази (p<0,05). Концентрація плацентарного фактору росту PlGF у крові вагітних з ПД знижувалася в 1,78 рази, порівняно з контролем (p<0,01).
5. Рівень мелатоніну в пуповинній крові, забраній під час третього періоду пологів у роділь, чия вагітність ускладнилась плацентарною дисфункцією, знижувався в 1,95 рази, порівняно з роділлями, у яких

вагітність не ускладнювалась (р<0,05). Концентрація плацентарного фактор росту PlGF в пуповинній крові цих роділь знижувалася в 1,57 рази, у порівнянні з контрольною групою (р<0,05).
6. Мелатонінові рецептори типу 1А та 1В вірогідно менше експресувалися в тканині плаценти, якщо вагітність ускладнювалася ПД та СЗРП. Оптична щільність рецепторів до мелатоніну 1А загалом у трофобласті таких жінок знижувалася в 2,04 рази, порівняно з вагітними з неускладненим перебігом гестації (р<0,0001), а оптична щільність рецепторів мелатоніну 1B – в 1,4 рази (p<0,0001).
7. При застосуванні розроблених заходів, спрямованих на немедикаментозну корекцію функції шишкоподібної залози, у вагітних жінок з ПД, реалізованою у вигляді СЗРП, спостерігалося підвищення концентрації мелатоніну в 8,75 рази (p<0,001), зниження рівнів прозапальних цитокінів (TNF-α – в 2,15 рази (p<0,01), IL-1-β – в 2,11 рази ( p<0,01), IL-6 – в 5,96 рази (p<0,01)), та підвищення концентрації в плазмі крові плацентарного фактору росту PlGF в 1,79 рази (p<0,01).
8. В результаті застосування розробленого комплексу заходів, спрямованих на немедикаментозну корекцію функції шишкоподібної залози, у вагітних жінок з ПД, реалізованою у вигляді СЗРП, було відзначено збільшення середньої маси тіла новонародженого на 218 г (p<0,
05) , підвищення середньої оцінки за шкалою Апгар на 1-й хвилині – на 0,6
бали (p<0,05) та на 5-й хвилині – на 0,4 бали (p<0,05); крім того, в 5,36 рази (p<0,01) знижувалась частота дистресу плода під час пологів, та в 5,95 рази (p<0,05) – асфіксії середнього ступеня важкості при народженні.