АВТОНОМНА НЕЙРОПАТІЯ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 1 ТИПУ: ФАКТОРИ РИЗИКУ, ПЕРЕБІГ, ДІАГНОСТИКА І ЛІКУВАННЯ : Автономная Нейропатия У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА: факторы риска, ТЕЧЕНИЕ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

Краткое описание

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА „ІНСТИТУТ ЕНДОКРИНОЛОГІЇ ТА
ОБМІНУ РЕЧОВИН ім. В.П. КОМІСАРЕНКА АМН УКРАЇНИ”

На правах рукопису

Ткач Сергій Миколайович

УДК: 616.379-008.64: 616.8] -06-07-08: [615.21: 546.22]

АВТОНОМНА НЕЙРОПАТІЯ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 1 ТИПУ: ФАКТОРИ РИЗИКУ, ПЕРЕБІГ, ДІАГНОСТИКА І ЛІКУВАННЯ

14.01.14 ендокринологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук

Науковий консультант:
Єфімов Андрій Семенович
доктор медичних наук, професор,
академік НАН і АМН України, РАМН

Київ 2008

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ . 5
ВСТУП ... 6
РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ .... 19
1.1. Діабетична автономна нейропатія: морфологічні зміни і класифікації ......... 19
1.2. Патогенез діабетичної автономної нейропатії ............................... 22
1.3. Клініка і діагностика автономної нейропатії у хворих на цукровий діабет ... 42
1.3.1. Діабетична кардіоваскулярна автономна нейропатія: фактори ризику, клініка і діагностика ................................................................................................ 43
1.3.2. Діабетична шлунково-кишкова автономна нейропатія ... 52
1.3.3. Діабетична цистопатія ..................................................................................... 59
1.4. Остеоартропатія Шарко і роль автономної нейропатії в її розвитку у хворих на цукровий діабет ............................................................................... 62
1.5. Взаємовідношення у розвитку автономної нейропатії і хронічної сенсорно-моторної полінейропатії у хворих на цукровий діабет ................ 69
1.6. Сучасні патогенетичні підходи до лікування діабетичної автономної нейропатії .......................................................................................................... 71
1.7. Сучасна симптоматична терапія діабетичної автономної нейропатії .... 87
1.7.1. Симптоматичне лікування діабетичної кардіоваскулярної автономної
нейропатії ... 87
1.7.2. Симптоматичне лікування діабетичної шлунково-кишкової автономної нейропатії .. 90
1.7.3. Симптоматичне лікування діабетичної цистопатії ... 94
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ ................................ 96
2.1. Клінічна характеристика обстежених хворих та методи їх досліджень 96
2.2. Характеристика та методики досліджень експериментальних тварин . 109
РОЗДІЛ 3. СТАН АВТОНОМНОЇ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 1 ТИПУ ТА ФАКТОРИ РИЗИКУ ВИНИКНЕННЯ ДІАБЕТИЧНОЇ КАРДІОВАСКУЛЯРНОЇ АВТОНОМНОЇ НЕЙРОПАТІЇ У ХВОРИХ З ВПЕРШЕ ВИЯВЛЕНИМ ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 1 ТИПУ .. 112
3.1. Стан автономної нервової системи у хворих з вперше виявленим цукровим діабетом 1 типу і фактори ризику виникнення ранніх проявів діабетичної автономної нейропатії ....... 112
3.2. Стан автономної нервової системи у хворих на цукровий діабет 1 типу на різних стадіях розвитку кардіоваскулярної автономної нейропатії 124
РОЗДІЛ 4. СТАН МОТОРНО-ЕВАКУАТОРНОЇ ФУНКЦІЇ ШЛУНКА І МОТОРИКИ ПОЗАПЕЧІНКОВИХ ЖОВЧНИХ ШЛЯХІВ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 1 ТИПУ ТА ЇХ ЗВ’ЯЗОК З ФУНКЦІОНАЛЬНОЮ АКТИВНІСТЮ АВТОНОМНОЇ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ .. 136
4.1. Моторно-евакуаторні порушення шлунка у хворих на цукровий діабет 1 типу та їх зв’язок зі станом автономної нервової системи . 136
4.2. Стан моторики позапечінкових жовчних шляхів у хворих на цукровий діабет 1 типу .............................. 142
4.3. Стан моторики позапечінкових жовчних шляхів у хворих з діабетичною автономною нейропатією .... 146
4.4. Моторика позапечінкових жовчних шляхів у хворих з вперше виявленим цукровим діабетом 1 типу та її зв’язок зі станом автономної нервової системи 152
4.5. Стан автономної нервової системи у хворих на цукровий діабет 1 типу з різними формами дискінезії жовчних шляхів 156
РОЗДІЛ 5. ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН НИЖНІХ СЕЧОВИХ ШЛЯХІВ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 1 ТИПУ ТА ЗВ’ЯЗОК ЙОГО ПОРУШЕНЬ З АКТИВНІСТЮ АВТОНОМНОЇ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ 168
5.1. Діабетична цистопатія, її радіологічна діагностика і зв’язок з ускладненнями цукрового діабету і супутніми захворюваннями 168
5.2. Діабетична цистопатія, її зв’язок зі станом автономної нервової системи та ранні уродинамічні ознаки .. 170
РОЗДІЛ 6. СТАН ПЕРИФЕРИЧНОГО АВТОНОМНОГО ТА СОМАТИЧНОГО ВІДДІЛІВ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ З ОСТЕОАРТРОПАТІЄЮ ШАРКО .. 180
РОЗДІЛ 7. ВЗАЄМОЗВ’ЯЗОК РОЗВИТКУ АВТОНОМНОЇ НЕЙРОПАТІЇ І ХРОНІЧНОЇ СЕНСОРНО-МОТОРНОЇ ПОЛІНЕЙРОПАТІЇ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 1 ТИПУ 191
РОЗДІЛ 8. СТАН ПОЛІОЛОВОГО ШЛЯХУ ОБМІНУ ГЛЮКОЗИ ПРИ ДІАБЕТІ І ВПЛИВ НА НЬОГО СІРКОВМІСНОГО ПРЕПАРАТУ УНІТІОЛУ ................................................................................................................ 204
8.1. Активність сорбітолдегідрогенази у хворих на цукровий діабет і вплив на неї препарату унітіолу 204
8.2. Стан поліолового шляху обміну глюкози при експериментальному діабеті і вплив на нього препарату унітіолу . 206
РОЗДІЛ 9. ВПЛИВ УНІТІОЛУ, ТІОСУЛЬФАТУ НАТРІЮ І α-ЛІПОЄВОЇ КИСЛОТИ НА ПЕРЕБІГ ДІАБЕТИЧНОЇ КАРДІОВАСКУЛЯРНОЇ АВТОНОМНОЇ НЕЙРОПАТІЇ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ
1 ТИПУ... 210
РОЗДІЛ 10. ВПЛИВ УНІТІОЛУ, ТІОСУЛЬФАТУ НАТРІЮ І α-ЛІПОЄВОЇ КИСЛОТИ НА ПЕРЕБІГ ДІАБЕТИЧНОЇ ШЛУНКОВО-КИШКОВОЇ АВТОНОМНОЇ НЕЙРОПАТІЇ З ХОЛЕЦИСТОПАРЕЗОМ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 1 ТИПУ . 218
РОЗДІЛ 11. ВПЛИВ УНІТІОЛУ НА ПЕРЕБІГ ДІАБЕТИЧНОЇ ЦИСТОПАТІЇ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ........................................................ 225
РОЗДІЛ 12. АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ .. 230
ВИСНОВКИ ... 269
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ ... 273
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ .. 275

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ДКАН діабетична кардіоваскулярна автономна нейропатія;
ШПІ швидкість проведення імпульсу;
AMo амплітуда моди інтервалів RR;
СV коефіцієнт варіації;
F серед. середня об'ємна швидкість потоку сечі;
НвА1с глікозильований гемоглобін;
HF потужність високочастотних коливань спектра;
HFn потужність високочастотних коливань у нормалізованих одиницях;
LF потужність низькочастотних коливань спектра;
LFn потужність низькочастотних коливань у нормалізованих одиницях;
LF/HF симпато-вагальний індекс;
pNN50 відсоток послідовних інтервалів RR, різниця між якими перевищує 50 мс;
RMSSD квадратний корінь з середнього квадратів різниць величин послідовних пар інтервалів RR;
RR середня тривалість кардіоінтервалів RR;
SDNN стандартне відхилення величин нормальних кардіоінтервалів RR;
TP загальна потужність спектра варіабельності серцевого ритму;
V зал. об’єм залишкової сечі;
VLF потужність дуже низькочастотних коливань спектра;
V15 відсоток скорочення жовчного міхура через 15 хв після жовчогінного сніданку;
V30 відсоток скорочення жовчного міхура через 30 хв після жовчогінного сніданку;
V60 відсоток скорочення жовчного міхура через 60 хв після жовчогінного сніданку.

ВСТУП

Актуальність теми

Захворювання на цукровий діабет, відоме з часів початку існування цивілізації, в останні роки у зв’язку зі стрімким зростанням кількості хворих в усьому світі, набуває загрозливого масштабу світової епідемії. Лише за останній час, у період з 1988 по 2000 роки, загальна кількість хворих на цукровий діабет збільшилася майже втричі з 60 до 171 млн і за стриманими прогнозами експертів у 2030 році досягне 366 млн осіб [1].
Така ж бентежна ситуація складається в Україні, де, незважаючи на зменшення населення країни, відбувається невпинний ріст кількості хворих на цукровий діабет, що на кінець 2005 року вже досяг 1 млн 6652 осіб [2]. Зростання кількості хворих у світі відбувається не лише за рахунок збільшення населення планети і тривалості життя людей з кожним роком на усіх континентах спостерігається невпинне підвищення захворюваності на цукровий діабет [3]. Цей загальнопланетарний процес не обминає Україну, де за останні роки рівень захворюваності виріс з 131,6 осіб у 2000 році до 228,1 осіб на 100 тис. населення у 2006 році [4]. Як наслідок, зросла поширеність цукрового діабету з 1,8 до 2,2 %. Однак реальна кількість хворих в Україні, як показують результати епідеміологічних досліджень, у 2-2,5 рази вища за рахунок недіагностованих випадків хвороби [5]. На вищі реальні показники вказують дані Міжнародної Діабетичної Федерації (IDF), згідно з якими поширеність цукрового діабету у 2003 році у світі становила 5,1 % , і зростаючи надалі досягне у 2025 році 6,3 % [6].
Відкриття інсуліну і пероральних цукрознижувальних препаратів відвернуло від хворих неминучу загрозу смерті в перші місяці-роки захворювання, але не позбавило їх цілковито від підступного розвитку його пізніх ускладнень. Саме розвиток останніх обумовлює суттєве зниження якості життя, втрату працездатності, зменшення на 10-30 % тривалості життя, підвищення у 2-3 рази смертності хворих та значні витрати бюджету країн на їх лікування [7, 8]. Зараз саме цукровий діабет є п’ятою причиною летальності у світі, від якої щорічно вмирають 2,9 млн. людей, що складає 5,2 % всіх випадків смерті або 6-27 % людей у віці 35-64 років [9].
Все це вивело цукровий діабет у розряд однієї з головних медико-соціальних проблем сучасного суспільства, на вирішення якої націлені національні програми багатьох країн світу. Прийнята в Україні у 1999 році державна „Комплексна програма „Цукровий діабет” підкреслила медико-соціальну значимість вирішення в нашій країні проблем хворих на цукровий діабет.
Серед ускладнень цукрового діабету ураження автономної нервової системи діабетична автономна нейропатія посідає особливе місце. Являючись достатньо частим ускладненням, яке діагностується за сучасними діагностичними критеріями і за даними останніх багатоцентрових популяційних досліджень у 16,8-54,0 % хворих на цукровий діабет 1 типу, автономна нейропатія залишається найменш вивченим і найменш діагностованим у медичній практиці ускладненням, що вкрай важко піддається терапії, незважаючи на її величезний вплив на тривалість та якість життя [10-13]. Таке положення зв’язане з асимптоматичним або малосимптоматичним перебігом діабетичної автономної нейропатії, недостатньо розробленими методами її ранньої діагностики і симптоматичним, головним чином, її лікуванням [12, 14, 15]. До того ж, у розвинутих країнах світу саме цукровий діабет є найбільш поширеною причиною виникнення автономної нейропатії [16].
Наявність діабетичної автономної нейропатії значно погіршує якість життя і визначає несприятливий прогноз у хворих [17, 18.]. Її існування, крім можливості впливати на перебіг основного захворювання і діабетичних ускладнень, за даними численних досліджень визнане самостійним незалежним фактором смертності, що у 2-10 разів зменшує виживання хворих на цукровий діабет [10, 14, 19-21]. Із хворих з діабетичною автономною нейропатією протягом 5-10 років вмирає 25-50 % [22].
Перш за все, це пов’язується з діабетичною кардіоваскулярною автономною нейропатією, яка значно підвищує ризик розвитку ішемічної хвороби серця, нестабільної стенокардії, лівошлуночкової дисфункції, аритмії, безбольової форми інфаркту міокарда та виникнення раптової смерті [14, 18, 23-26]. Актуальність останньої підкреслюють сучасні дані шведського дослідження, в якому серед хворих на цукровий діабет 1 типу відмічена значно вища частота, ніж в популяції, випадкової смерті, яку можна порівняти за частотою зі смертю від діабетичного кетоацидозу [27]. Діабетичну автономну нейропатію вважають одним з найважливіших предикторів безбольової міокардіальної ішемії та безбольового коронарного стенозу, які у хворих на цукровий діабет виявляються у 2-7 разів частіше, ніж у хворих без діабету, і є провідними причинами смерті [28].
Негативні наслідки порушення автономної нервової системи у хворих на цукровий діабет цим не обмежуються ураження інших органів і систем організму також призводять до негативних наслідків.
Діабетична шлунково-кишкова автономна нейропатія, з характерними для неї гастропарезом, ентеропатією та діабетичним холецистопарезом, є однією з основних причин лабільного перебігу хвороби, підвищення у 2-5 разів, у порівнянні з загальною популяцією, ризику розвитку жовчнокам’яної хвороби та стійкого порушення працездатності [29-32].
Діабетична цистопатія, яка виникає внаслідок порушення автономної іннервації сечових шляхів, є грізним фактором підвищеного ризику виникнення міхурово-сечовідно-мискового рефлюксу, розвитку інфекції сечових шляхів, нефролітіазу, хронічного пієлонефриту, гострої затримки сечі та прискорення розвитку діабетичної нефропатії найчастішої причини летальності хворих з цукровим діабетом 1 типу [33]. Крім того, діабетичну цистопатію визнано важливим незалежним фактором ризику нетримання сечі, яке турбує майже 50 % хворих похилого віку, обмежуючи працездатність і суттєво погіршуючи якість їх життя [34].
Остеоартропатія Шарко, що розвивається на тлі ураження автономної нервової системи і характеризується деструкцією кісток і суглобів нижніх кінцівок, призводить до стійкої втрати працездатності та інвалідності і у 37 % випадків є причиною розвитку трофічних виразок, а також нерідко ампутацій і передчасної смерті [35].
Лікування діабетичної автономної нейропатії, яке є, головним чином, симптоматичним, потребує довготривалого застосування ліків, приховує чимало небажаних побічних ефектів і не є достатньо ефективним [22, 36]. У впровадженні патогенетичної терапії автономної нейропатії у хворих на цукровий діабет зроблені лише перші кроки. Тому на необхідності її розробки наголошується в останній заяві Американської Діабетичної Асоціації (2005 року) при розгляді актуальних питань діабетичної нейропатії [37]. Крім доказів впливу інтенсивної інсулінотерапії у деякому запобіганні появи і прогресування діабетичної автономної нейропатії лише незначна кількість серед запропонованих в експерименті патогенетичних засобів лікування отримали дозвіл на клінічне застосування. А для тих, що впроваджені у практику (α-ліпоєва кислота, інгібітори альдозоредутази, інгібітори АПФ), ефективність доведена лише при лікуванні діабетичної кардіоваскулярної автономної нейропатії. Лікування шлунково-кишкової автономної нейропатії і цистопатії у хворих на цукровий діабет залишається симптоматичним.
Все вищезгадане зумовлює актуальність вивчення ураження автономної нервової системи у хворих на цукровий діабет, розробку методів ранньої діагностики і патогенетичного лікування діабетичної автономної нейропатії.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дисертаційна робота виконана в діабетологічному відділі Державної установи „Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України” і була фрагментом таких науково-дослідних робіт:
1. Тема 149 „Розробка нових методів профілактики, діагностики і лікування ускладнень цукрового діабету” (1991-1992 рр.), шифр 149, державний реєстраційний № 0191.0047352.
2. Тема 156 „Вивчити патогенетичні механізми цукрового діабету і розробити теоретичне обґрунтування нових методів їх лікування” (1991-1993 рр.), шифр 156, державний реєстраційний № 0191.0047860.
3. Тема 169 „Розробка сучасних диференційованих підходів до лікування інсулінозалежного та інсулінонезалежного цукрового діабету і діабетичних ангіопатій” (1992-1994 рр.), шифр ОК.91.176, державний реєстраційний № UA 01003065.
4. Тема 267 „Поглиблене вивчення окремих ланок патогенезу цукрового діабету і діабетичних ангіонейропатій з метою теоретичного обґрунтування і розробки нових методів їх діагностики і лікування” (1995-1997 рр.), шифр 267, державний реєстраційний № 0195U006844.
5. Тема 273 „Вивчити нові методи лікування цукрового діабету і його ускладнень” (1996-1999 рр.), шифр 0012АМН 96/273, державний реєстраційний № 0196U012297.
6. Тема 600 „Створити комп’ютерний реєстр хворих на цукровий діабет 2 типу, а також дітей м. Києва, розробити ефективні методи діагностики і лікування цукрового діабету і його ускладнень” (2000-2002 рр.), шифр 600, державний реєстраційний № 0100U003650 (Комплексна програма „Цукровий діабет”).
7. Тема 602 „Розробити нові методи діагностики, лікування і профілактики цукрового діабету та його ускладнень з метою їх впровадження в практику” (2003-2005 рр.), шифр 602, державний реєстраційний № 0103U0003065 (Комплексна програма „Цукровий діабет”).
8. Тема 430 „Вивчити патофізіологічні особливості хронічних ускладнень цукрового діабету 1 і 2 типу і розробити диференційовані методи їх лікування і профілактики” (2004-2006 рр.), шифр 430/АМНУ, державний реєстраційний № 0104U003255.
Мета і завдання дослідження

Мета дослідження.
Дослідити закономірності розвитку уражень автономної нервової системи при цукровому діабеті та розробити методи ранньої діагностики, патогенетично обґрунтованого лікування і профілактики діабетичної автономної нейропатії у хворих на цукровий діабет 1 типу.
Завдання дослідження.
1. Встановити фактори ризику розвитку вегетативної дисфункції у хворих з вперше виявленим цукровим діабетом 1 типу.
2. Вивчити перебіг порушень автономної нервової системи у хворих на цукровий діабет на основі використання методу спектрального і статистичного аналізу варіабельності серцевого ритму і на його підставі розробити характеристику стадій розвитку діабетичної кардіоваскулярної автономної нейропатії.
3. Вивчити зв’язок різних типів змін моторно-евакуаторної функції шлунка зі станом порушення автономної нервової системи у хворих на цукровий діабет, встановити послідовність виникнення дискінезій при розвитку вегетативних порушень і виявити ранні ознаки шлунково-кишкової автономної нейропатії.
4. Визначити форми дискінезії позапечінкових жовчних шляхів та їх зв’язок зі станом порушення автономної нервової системи у хворих на цукровий діабет, встановити послідовність виникнення цих змін при прогресуванні вегетативних порушень та встановити на підставі цього ранні ознаки шлунково-кишкової автономної нейропатії.
5. Визначити зв’язок уродинамічних змін зі станом порушення автономної нервової системи у хворих на цукровий діабет, встановити послідовність їх виникнення при прогресуванні вегетативних порушень і виявити ранні ознаки діабетичної цистопатії.
6. Вивчити у хворих на цукровий діабет 1 типу стан автономного і соматичного відділів нервової системи на початку розвитку остеоартропатії Шарко і встановити маркери підвищеного ризику її розвитку.
7. Дослідити зв’язок уражень автономного і соматичного відділів нервової системи при цукровому діабеті і провести порівняльний аналіз розвитку кардіоваскулярної автономної нейропатії і хронічної сенсорно-моторної полінейропатії у хворих на цукровий діабет.
8. Вивчити вплив препарату унітіолу на поліоловий шлях обміну глюкози при експериментальному стрептозотоциновому діабеті та у хворих на цукровий діабет.
9. Визначити вплив препаратів унітіолу і тіосульфату натрію на перебіг кардіоваскулярної автономної нейропатії у хворих на цукровий діабет і порівняти їх дію з відомим засобом її лікування α-ліпоєвою кислотою.
10. Вивчити вплив препаратів унітіолу, тіосульфату натрію і α-ліпоєвої кислоти на перебіг шлунково-кишкової автономної нейропатії у хворих на цукровий діабет.
11. Вивчити вплив препарату унітіолу на перебіг цистопатії у хворих на цукровий діабет.
Об’єкт дослідження автономна нейропатія у хворих на цукровий діабет.
Предмет дослідження перебіг, діагностика кардіоваскулярної і шлунково-кишкової автономних нейропатій, цистопатії і остеоартропатії Шарко при цукровому діабеті 1 типу та лікування сірковмісними препаратами хворих з автономною нейропатією.

Методи дослідження

Виходячи з мети та основних завдань роботи проведені загальноклінічні, біохімічні, інструментальні, радіологічні і рентгенологічні дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів

1. Вперше визначено, що крім високого рівня НвА1с та кетонурії, обтяжена щодо діабету спадковість і запізнілий початок інсулінотерапії є факторами ризику виникнення вегетативної дисфункції у хворих з вперше виявленим цукровим діабетом 1 типу.
2. Вперше розроблена об’єктивна характеристика стадій розвитку діабетичної кардіоваскулярної автономної нейропатії на основі використання методу спектрального та статистичного аналізу варіабельності серцевого ритму (за показниками CV, TP, LF/HF) і ортостатичної проби.
3. Вперше у хворих на цукровий діабет встановлений зв’язок порушення моторно-евакуаторної функції шлунка за гіпермоторним типом з ураженням автономної нервової системи та визначено, що підвищення і зниження моторики шлунка є різними за часом розвитку, відповідно, раннім і пізнім проявами шлунково-кишкової нейропатії.
4. Вперше у хворих на цукровий діабет встановлена різноманітність форм дискінезії позапечінкових жовчних шляхів, їх зв’язок зі станом порушення автономної нервової системи, послідовність їх виникнення при прогресуванні автономної шлунково-кишкової нейропатії та визначено, що дискінезія жовчних шляхів з посиленням скоротливої активності жовчного міхура є ранньою ознакою
останньої.
5. Вперше виявлені ранні доклінічні об’єктивні урологічні ознаки діабетичної цистопатії і послідовність їх виникнення при прогресуванні цього ускладнення.
6. Вперше у хворих на цукровий діабет надана об’єднана електрофізіологічна характеристика станів автономного і соматичного відділів нервової системи, при яких розвивається остеоартропатія Шарко, та встановлено, що розвиток порушення механізму барорефлекторної регуляції при остеоартропатії Шарко зумовлений, крім падіння симпатичного впливу, суттєвим зниженням парасимпатичної активності.
7. На підставі порівняльного аналізу розвитку кардіоваскулярної автономної нейропатії і хронічної сенсорно-моторної полінейропатії у хворих на цукровий діабет вперше виявлений прямий зв’язок як між клінічними, так і їх доклінічними стадіями, а також між темпами прогресування паралельно існуючих уражень автономного і соматичного відділів периферичної нервової системи.
8. Вперше виявлена нова властивість препарату унітіолу позитивно впливати на патогенетичний механізм розвитку діабетичної нейропатії підвищений поліоловий шлях обміну глюкози за рахунок посилення активності ферменту сорбітолдегідрогенази, що запобігає надмірному накопиченню сорбітолу в периферичних нервах. Вперше запропонований новий напрям коригування негативних наслідків підвищеної активності поліолового шляху обміну глюкози у хворих на цукровий діабет через застосування препаратів, що посилюють активність сорбітолдегідрогенази.
9. Вперше виявлена позитивна дія унітіолу на клінічну симптоматику кардіоваскулярної автономної нейропатії, цистопатії і шлунково-кишкової автономної нейропатії та об’єктивні чинники функціонального стану автономної нервової системи серця, нижніх сечових шляхів та моторики жовчного міхура у хворих на цукровий діабет.
10. Вперше встановлена позитивна дія тіосульфату натрію на клінічну симптоматику кардіоваскулярної автономної нейропатії, шлунково-кишкової автономної нейропатії і об’єктивні чинники функціонального стану автономної нервової системи серця та моторики жовчного міхура у хворих на цукровий діабет.
11. Вперше визначений позитивний вплив α-ліпоєвої кислоти на клінічну симптоматику діабетичної шлунково-кишкової автономної нейропатії та скоротливу активність жовчного міхура у хворих з холецистопарезом.

Практичне значення одержаних результатів

1. Встановлення факторів ризику вегетативної дисфункції у хворих з вперше виявленим цукровим діабетом 1 типу доповнює профілактичні заходи для запобігання початку розвитку діабетичної автономної нейропатії.
2. Створена і запатентована електрофізіологічна характеристика стадій діабетичної кардіоваскулярної автономної нейропатії (патент № 7348 U UА, МПК 7 А61В 10/00; 2005 р.).
3. Розроблений і запатентований спосіб ранньої діагностики діабетичної шлунково-кишкової автономної нейропатії (патент № 14434 U UA, МПК (2006) А61В 8/00; 2006 р.).
4. Розроблений і запатентований спосіб ранньої діагностики діабетичної цистопатії (патент № 8770 U UА, МПК 7 А61В 6/00; 2005 р.).
5. Знання послідовності виникнення ознак діабетичної шлунково-кишкової автономної нейропатії, цистопатії і електрофізіологічна характеристика стадій кардіоваскулярної автономної нейропатії дозволяють у медичній практиці поліпшити якість і об’єктивність їх діагностики, експертизи хворих, визначення прогнозу хвороби, моніторингу ефективності терапії.
7. Розроблений і запатентований спосіб визначення підвищеного ризику розвитку остеоартропатії Шарко у хворих на цукровий діабет (патент № 11362 U UА, МПК 7 А61В 5/04; 2005 р.).
8. Доведена необхідність виділення хворих на цукровий діабет з хронічною сенсорно-моторною полінейропатією як групу підвищеного ризику розвитку діабетичної автономної нейропатії.
9. Виявлена позитивна дія препарату унітіолу на поліоловий шлях обміну глюкози доводить належність його до патогенетичних засобів лікування діабетичної нейропатії, що обґрунтовує доцільність його використання у медичній практиці при лікуванні хворих на цукровий діабет.
10. Отримані дані про позитивний вплив унітіолу на перебіг кардіоваскулярної автономної нейропатії (аналогічний за ефективністю α-ліпоєвій кислоті), а також цистопатії і шлунково-кишкової автономної нейропатії у хворих на цукровий діабет дозволили рекомендувати і впровадити його застосування у практику охорони здоров’я у хворих з цими ускладненнями.
11. Здобуті дані про позитивний вплив тіосульфату натрію на перебіг кардіоваскулярної автономної нейропатії (аналогічний за ефективністю α-ліпоєвій кислоті), а також шлунково-кишкової автономної нейропатії у хворих на цукровий діабет дали можливість рекомендувати і впровадити його застосування у медичну практику при цих ускладненнях.
12. Виявлення позитивної дії α-ліпоєвої кислоти на перебіг діабетичної шлунково-кишкової автономної нейропатії надало можливість рекомендувати і впровадити її використання у практиці лікування

Список литературы

ВИСНОВКИ

1. В дисертації висвітлені результати вивчення факторів ризику і теоретичного узагальнення закономірностей розвитку кардіоваскулярної автономної нейропатії, цистопатії, шлунково-кишкової автономної нейропатії і остеоартропатії Шарко у хворих на цукровий діабет 1 типу, а також нове вирішення наукового завдання, що полягає в обґрунтуванні і розробці методів їх ранньої діагностики та профілактики, нового напряму патогенетичного лікування діабетичної автономної нейропатії з використанням засобів посилення активності сорбітолдегідрогенази та зменшення негативних наслідків підвищення поліолового шляху обміну глюкози.
2. У 47,1 % хворих на цукровий діабет 1 типу спостерігається діабетична кардіоваскулярна автономна нейропатія. Факторами ризику виникнення ранніх проявів автономної нейропатії, крім виражених порушень вуглеводного та жирового обмінів з високим рівнем НвА1с та кетонурією, є обтяжена щодо діабету спадковість і запізнілий початок інсулінотерапії, які вже у хворих з вперше виявленим цукровим діабетом призводять до появи субклінічних ознак вегетативної дисфункції.
3. Стадії розвитку діабетичної кардіоваскулярної автономної нейропатії об’єктивно характеризує статистичний і спектральний аналіз варіабельності серцевого ритму за поступовим зниженням CV, SDNN, загальної спектральної потужності і потужності її компонентів, змінами симпато-вагального індексу зі зростанням його при субклінічній і подальшим зниженням при очевидній і тяжкій стадіях, що відображає поступове, починаючи з субклінічної стадії, згасання тонусу симпатичного і парасимпатичного відділів автономної нервової системи, порушення симпато-парасимпатичного балансу, зниження активації церебральних систем надсегментарного рівня вегетативної регуляції.
4. У хворих на цукровий діабет 1 типу спостерігається залежність різних типів дискінезії шлунка від ступеня ураження автономної нервової системи, при якому прискорення моторно-евакуаторної функції шлунка виникає на тлі помірного зниження вегетативного впливу з відносною перевагою симпатичного тонусу, а сповільнення на тлі більш значного зниження вегетативного тонусу при симпато-вагальному дисбалансі з відносною перевагою парасимпатичної ланки. Це визначає послідовність розвитку функціональних порушень моторики шлунка, згідно з якою підвищення і зниження (гастропарез) моторно-евакуаторної функції шлунка є різними за часом розвитку, відповідно, раннім і пізнім проявами шлунково-кишкової автономної нейропатії.
5. У 83,5 % хворих на цукровий діабет 1 типу спостерігається дискінезія жовчних шляхів, яка в залежності від ступеня ураження автономної нервової системи розвивається в певній послідовності різноманітних форм, спочатку з посиленням скоротливої активності жовчного міхура гіпертонічна-гіперкінетична, гіперкінетична-гіпотонічна, гіперкінетична-гіпертонічна, а далі з її послабленням: гіпокінетична-гіпертонічна та гіпокінетична (або діабетичний холецистопарез), характеризуючи тим прогресування шлунково-кишкової автономної нейропатії. Дискінезія жовчних шляхів з посиленням скоротливої активності жовчного міхура є ранньою ознакою шлунково-кишкової автономної нейропатії, а дискінезія зі зниженням його скоротливості більш пізньою.
6. Ранніми ознаками діабетичної цистопатії є зниження середньої об’ємної швидкості потоку першої половини загального об’єму сечі, подовження часу його виділення та загального часу сечовипускання, які виникають на тлі початкових вегетативних порушень і з’являються ще до появи таких більш пізніх її ознак, як підвищення об’єму залишкової сечі, збільшення ефективної ємності сечового міхура, зменшення середньої і максимальної об’ємних швидкостей потоку сечі та складають разом з ними залежну від стану автономної нервової системи природну картину послідовного розвитку цистопатії у хворих на цукровий діабет.
7. У хворих на цукровий діабет 1 типу на початку розвитку остеоартропатії Шарко характерним є поєднання змін показників автономного і соматичного відділів нервової системи: різке згасання загальної потужності спектра варіабельності серцевого ритму і потужності низькочастотного його компонента, зниження симпато-вагального індексу з високим показником відносного вкладу парасимпатичного впливу на ритм серця (HFn) та значне падіння швидкості або відсутність проведення імпульсу по моторних волокнах нервів нижніх кінцівок. Наявність у хворого цих неврологічних ознак може свідчити про початок гострої стадії остеоартропатії Шарко і використовуватися для її ранньої діагностики, а за відсутності остеоартропатії слугувати маркером підвищеного ризику її розвитку.
8. При цукровому діабеті існує прямий взаємозв’язок між стадіями клінічного і доклінічного розвитку кардіоваскулярної автономної нейропатії і хронічної сенсорно-моторної полінейропатії, а також темпами прогресування паралельно існуючих уражень автономного і соматичного відділів периферичної нервової системи.
9. Препарат унітіол позитивно впливає на один з провідних патогенетичних механізмів розвитку діабетичної нейропатії підвищений поліоловий шлях обміну глюкози, завдяки посиленню активності сорбітолдегідрогенази, що запобігає надмірному накопиченню сорбітолу у периферичних нервах, і засвідчує можливість використання препаратів, що посилюють активність сорбітолдегідрогенази як патогенетичне лікування діабетичної нейропатії.
10. Унітіол позитивно впливає на клінічну симптоматику кардіоваскулярної автономної нейропатії, цистопатії і шлунково-кишкової автономної нейропатії у хворих на цукровий діабет, приводячи до зникнення або суттєвого зменшення їх клінічних проявів і покращення об’єктивних чинників: 1) функціональної активності симпатичного і парасимпатичного відділів автономної нервової системи та церебральних систем надсегментарного рівня вегетативної регуляції; 2) уродинаміки та істотного зменшення кількості залишкової сечі; 3) підвищення скоротливої активності жовчного міхура у хворих з діабетичним холецистопарезом та зменшення його залишкового об’єму.
11. Тіосульфат натрію сприятливо діє на клінічну симптоматику кардіоваскулярної автономної нейропатії і шлунково-кишкової автономної нейропатії у хворих на цукровий діабет, зумовлюючи зникнення або зменшення їх клінічних проявів і покращення об’єктивних чинників: 1) функціональної активності парасимпатичного і симпатичного відділів автономної нервової системи та церебральних систем надсегментарного рівня вегетативної регуляції; 2) функціонального стану жовчного міхура, приводячи у хворих з діабетичним холецистопарезом до підвищення його скоротливої активності.
12. У хворих на цукровий діабет α-ліпоєва кислота позитивно впливає на клінічну симптоматику шлунково-кишкової автономної нейропатії, приводячи до зникнення або суттєвого зменшення її клінічних проявів і поліпшення функціонального стану жовчного міхура: підвищення у хворих з холецистопарезом його скоротливої активності та зменшення залишкового об’єму.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для профілактики та ранньої діагностики діабетичної автономної нейропатії доцільно враховувати фактори ризику її розвитку, якими є, крім високого рівня НвА1с та кетонурії, обтяжена щодо цукрового діабету спадковість і запізнілий (більше 2 міс від появи перших ознак хвороби) початок інсулінотерапії.
2. Для діагностики стадій діабетичної кардіоваскулярної автономної нейропатії і моніторингу її перебігу рекомендується використання електрофізіологічної характеристики за даними статистичного та спектрального аналізу варіабельності серцевого ритму (CV, TP, LF/HF) і ортостатичного тесту.
3. У діагностиці діабетичної шлунково-кишкової автономної нейропатії рекомендується враховувати, що функціональні порушення моторно-евакуаторної функції шлунка гіпермоторного типу та дискінезія жовчних шляхів з посиленням скоротливості жовчного міхура є ранніми її ознаками.
4. Рекомендується в діагностиці діабетичної цистопатії визначення урофлоуметричних показників: середньої об’ємної швидкості потоку першої половини загального об’єму сечі, часу її виділення та загального часу сечовипускання, зміни яких є ранніми її ознаками.
5. Для профілактики і ранньої діагностики остеоартропатії Шарко рекомендується визначення хворих на цукровий діабет з підвищеним ризиком її розвитку за наявності автономної нейропатії і хронічної сенсорно-моторної полінейропатії зі значним зниженням загальної потужності спектра, низькочастотного його компонента, симпато-вагального індексу з високим HFn та вираженому падінні швидкості або відсутності проведення імпульсу по моторних волокнах нервів нижніх кінцівок.
6. Для ранньої діагностики діабетичної автономної нейропатії, враховуючи її довготривалий латентний перебіг, рекомендується виділення хворих з хронічною сенсорно-моторною полінейропатією в групу ризику її розвитку.
7. Рекомендується у хворих на цукровий діабет використовувати унітіол в терапії кардіоваскулярної автономної нейропатії, цистопатії і шлунково-кишкової автономної нейропатії, 5 % 5,0 внутрішньом’язово, один раз на добу, щоденно, 15 ін’єкцій на курс; тіосульфат натрію в лікуванні кардіоваскулярної автономної нейропатії, шлунково-кишкової автономної нейропатії, 30 % 10,0 внутрішньовенно з 10 мл фізіологічного розчину, один раз на добу, щоденно, 20 ін’єкцій на курс; α-ліпоєву кислоту в лікуванні шлунково-кишкової автономної нейропатії, по 600 мг внутрішньовенно крапельно щоденно, один раз на добу, 20 ін’єкцій на курс.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Wild S., Roglic G., Green A. et al. Global prevalence of diabetes // Diabetes Care.2004. Vol. 27. P. 1047-1053.
2. Тронько М.Д., Чернобров А.Д. Основні показники діяльності ендокринологічної служби України за 2005 рік // Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України. К.: 2006. 33 с.
3. Zimmet P., Shaw J. Diabetes a worldwide problem. In: Joslin’s diabetes mellitus / 14th ed./ edited by C.Ronald Kahn et al., Joslin Diabetes Center, One Joslin Place, Boston.-2005. 328 p.
4. Тронько М.Д., Чернобров А.Д. Основні показники діяльності ендокринологічної служби України за 2006 рік / Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренко АМН України. К., 2007. 33 с.
5. Тронько Н.Д., Кравченко В.И. Актуальные вопросы первичной профилактики сахарного диабета, вытекающие из долгосрочной республиканской программы по его эпидемиологии в Украинской ССР // Социальная гигиена, организация здравоохранения и история медицины, вып. 22. К.: Здоров’я. 1991. C. 62-65.
6. Diabetes atlas, second edition / Ed.: D. Gan./ Belgium, Imprimerie L.Vanmelle S.A., Gent/Mariakerke, 2003. 360 p.
7. Ефимов А.С., Скробонская Н.А. Клиническая диабетология. К.: Здоров’я. 1998. 320 с. Библиогр.: с. 300-315.
8. Herman W., Kennedy L. Underdiagnosis of peripheral neuropathy in type 2 diabetes // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. P. 1480-1481.
9. Roglic G., Unwin N., Bennett P. et al. The burden of mortality attributable to diabetes: realistic estimates for the year 2000 // Diabetes Care. 2005. Vol. 28.- P. 2130-2135.
10. Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy // Diabetic neuropathy / Eds. A.J.M.Boulton. Aventis Pharma, 2001. P. 141-169.
11. Valensi P., Paries J., Attali J.R. Cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients: influence of diabetes duration, obesity, and microangiopathic complication − the French multicenter study // Metabolism. 2003. Vol. 52, № 7. P. 815-820.
12. Low P.A., Benrud-Larson L.M., Sletten D.M. et al. Autonomic symptoms and diabetic neuropathy: a population-based study // Diabetes Care. 2004. Vol. 27. P. 2942-2947.
13. Cabezas-Cerrato J., Gonzalez-Quintela A., Calle A. et al. Spanish diabetic autonomic cardiac neuropathy (DCAN) multicentre study project. Proposal for diagnosis of the DCAN combining standard-cardiorespiratory parameters and HRV-spectrum frequency parameters // Diabetologia. 2005. Vol. 48. P. A 366.
14. Vinik A.I., Maser R.E., Mitchell B.D., Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. P. 1553-1579.
15. Lacigova S., Rusavy Z., Cechurova D. et al. Autonomic neuropathy in diabetics, treatment possibilities // Vnitr. Lek. 2002. Vol. 48. P. 534-541.
16. Freeman R. Autonomic peripheral neuropathy // Lancet. 2005. Vol. 365. P. 1259-1270.
17. Vinik E.J., Hayes R.P., Oglesby A. et al. The development and validation of the Norfolk QOL-DN, a new measure of patients’ perception of the effects of diabetes and diabetic neuropathy // Diabetes Technol. Ther. 2005. Vol. 7. P. 497-508.
18. Jermendy G. Clinical consequences of cardiovascular autonomic neuropathy in diabetic patients // Acta Diabetol. 2003. Vol. 40, Suppl. 2. P. S370-S374.
19. Rathman W., Ziegler D., Jahnke M. et al. Mortality in diabetic patients with cardiovascular autonomic neuropathy // Diabetic Med. 1993. Vol. 10. − P. 820-824.
20. Astrup A.S., Tarnow L., Rossing P. et al. Cardiac autonomic neuropathy predicts cardiovascular morbidity and mortality in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy // Diabetes Care. 2006. Vol. 29. P. 334-339.
21. Gerritsen J., Dekker J.M., Ten Voorde B.J. Impaired autonomic function is associated with increased mortality, especially in subjects with diabetes, hypertension, or a history of cardiovascular disease: the Hoorn Study // Diabetes Care. 2001. Vol. 24. P. 1793-1798.
22. Bansal V., Kalita J., Misra U.K. Diabetic neuropathy // Postgraduate Medical Journal. 2006. Vol. 82. P. 95-100.
23. Suarez G.A., Clark V.M., Norell J.E. et al. Sudden cardiac death in diabetes mellitus: risk factors in the Rochester diabetic neuropathy study // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2005. Vol. 76. P. 240-245.
24. El-Atat F.A., McFarlane S.I., Sowers J.R., Bigger J.T. Sudden cardiac death in patients with diabetes // Curr. Diab. Rep. 2004. Vol. 4. P. 187-193.
25. Duby J.J., Cambell R.K., Setter S.M. et al. Diabetic neuropathy: an intensive review // Am. J. Health Syst. Pharm. 2004. Vol. 61. P. 160-173.
26. El-Menyar A.A. Dysrhythmia and electrocardiographic changes in diabetes mellitus: pathophysiology and impact on the incidence of sudden cardiac death // J. Cardiovasc. Med. 2006. Vol. 7. P. 580-585.
27. Dahlquist G., Kallen B. Mortality in childhood-onset type 1 diabetes: a population-based study // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. P. 2384-2387.
28. Cosson E., Attali J.R., Valensi P. Markers for silent myocardial ischemia in diabetes. Are they helpful? // Diabetes Metab. 2005. Vol. 31. P. 205-213.
29. Feigenbaum K. Update on gastroparesis // Gastroenterol. Nurs. 2006. Vol. 29. P. 245-246.
30. Бурков С.Г., Гребенев А.Л. Факторы риска развития желчекаменной болезни. Статистические данные // Клин. мед. 1994. № 3. C. 59-62.
31. Vinik A., Erbas T., Stansberry K. Gastrointestinal, genitourinary, and neurovascular disturbances in diabetes // Diabetes Review. 1999. Vol. 7. P. 358-378.
32. Horowitz M., Fraser R. Disordered gastric motor function in diabetes mellitus // Diabetologia. 1994. Vol. 37. P. 543-551.
33. Hampel C., Gillitzer R., Pahernik S. et al. Diabetes mellitus and bladder function. What should be considered? // Urologe A. 2003. Vol. 42. P. 1556-1563.
34. Brown J.S., Wessells H., Chancellor M. et al. Urologic complications of diabetes // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. P. 177-175.
35. Chammas N.K., Hill R.L.R., Foster A.V.M., Edmonds M.E. Premature mortality in Charcot patients // Diabet. Med. 2001. Vol. 18, Suppl. 2. P. 78.
36. Stassen M.P. Diabetic gastroparesis // Rev. Med. Liege. 2005. Vol. 60. P. 509-515.
37. Boulton A.J., Vinik A.I., Arezzo J.C. et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. P. 956-962.
38. Bruna J., Navarro X. Autonomic neuropathy in diabetes mellitus // Rev. Neurol. 2005. Vol. 40. P. 102-110.
39. Schmidt R.E. Neuropathology and pathogenesis of diabetic autonomic neuropathy //
Int. Rev. Neurobiol. 2002. Vol. 50. P. 257-292.
40. Malik R.A. Pathological and pathogenetic studies in diabetic neuropathy // Diabetic neuropathy / Eds. A.J.M.Boulton. Aventis Pharma, 2001. P. 42-69.
41. Carroll S.L., Byer S.J., Dorsey D.A. et al. Ganglion-specific patterns of diabetes-modulated gene expression are established in prevertebral and paravertebral sympathetic ganglia prior to the development of neuroaxonal dystrophy // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2004. Vol. 63. P. 1144-1154.
42. Dyck P.J., Karnes J., O’