Бондаренко Володимир Олександрович. Стан репродуктивної та сексуальної функції при недостатності пубертату у чоловіків, механізми розвитку та терапія їх порушень : Бондаренко Владимир Александрович. Состояние репродуктивной и сексуальной функции при недостаточности пубертата у мужчин, механизмы развития и терапия их нарушений Bondarenko Vladimir Alexandrovich. Status of reproductive and sexual function in puberty in men, mechanisms of development and treatment of their disorders

Краткое описание

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ ПРОБЛЕМ ЕНДОКРИННОЇ ПАТОЛОГІЇ
ім.В.Я.ДАНИЛЕВСЬКОГО

На правах рукопису

БОНДАРЕНКО ВОЛОДИМИР ОЛЕКСАНДРОВИЧ

УДК 616-616.692-039.12:616.69-008.1:616.697-08

СТАН РЕПРОДУКТИВНОЇ ТА СЕКСУАЛЬНОЇ ФУНКЦІЙ
ПРИ НЕДОСТАТНОСТІ ПУБЕРТАТУ У ЧОЛОВІКІВ,
МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ТА ТЕРАПІЯ ЇХ ПОРУШЕНЬ
14.01.14 — ендокринологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Науковий консультант
Демченко
Олександр Миколайович, доктор медичних наук, професор

Харків — 2004

ЗМІСТ
Стор.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ,
СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
ВСТУП . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
РОЗДІЛ 1. СУЧАСНА ДІАГНОСТИКА ТА ТЕРАПІЯ ПОРУШЕНЬ РЕПРОДУКТИВНОЇ І СЕКСУАЛЬНОЇ ФУНКЦІЙ У ЧОЛОВІКІВ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.1. Гормони системи гіпофіз-статеві залози та їх значення
в діагностиці гіпофертильності у чоловіків . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.2.Значення змін первинних та вторинних ознак чоловічої
статі і морфотипу в діагностиці гіпофертильності у чоловіків . . . . 20
1.3. Значення визначення спермограм та андрогензалежних біохі- мічних показників еякуляту в діагностиці гіпофер­тильності у чоловіків . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
1.4. Сучасна терапія порушень репродуктивної функції у чоловіків . . . 27
1.5. Сучасні підходи до діагностики та терапії сексуальних
порушень у чоловіків . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ . . . . . . . . . . . . . . . 48
РОЗДІЛ 3. РІВЕНЬ МАСКУЛІНІЗАЦІЇ ТА СТАН СИСТЕМИ
РЕПРОДУКЦІЇ У ЧОЛОВІКІВ З НЕДОСТАТНІСТЮ ПУБЕРТАТУ
В АНАМНЕЗІ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
3.1. Параметри статевого розвитку, морфотипу та функція системи гіпофіз-статеві залози у чоловіків із порушеннями процесів пубертатогенезу . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55
3.2. Параметри статевого розвитку та функція системи гіпофіз-
статеві залози у чоловіків, хворих на гіпогонадизм, у віддалені
строки після гормонотерапії . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

РОЗДІЛ 4. ПАРАМЕТРІ СТАТЕВОГО РОЗВИТКУ, МОРФОТИПОВІ
ЗМІНИ ТА ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН СИСТЕМИ ГІПОФІЗ-СТАТЕВІ ЗАЛОЗИ У ЧОЛОВІКІВ ІЗ ПАТОСПЕРМІЯМИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .92
РОЗДІЛ 5. АНДРОГЕНЗАЛЕЖНІ ПОКАЗНИКИ ЕЯКУЛЯТУ У ЧОЛОВІКІВ З ДИСПУБЕРТАТОГЕНЕЗОМ ТА ПАТОСПЕРМІЯМИ . . . . 115
РОЗДІЛ 6. СТАН СЕКСУАЛЬНОЇ ФУНКЦІЇ У ЧОЛОВІКІВ ІЗ ПОРУШЕННЯМИ ПРОЦЕСІВ ПУБЕРТАТОГЕНЕЗУ . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
6.1. Статева функція у чоловіків із порушеннями процесів пубертатної маскулінізації . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
6.2. Статева функція у чоловіків, хворих на гіпогонадизм, у віддаленні строки після призначення гормонотерапії . . . . . . . . . . 148
РОЗДІЛ 7. ТЕРАПІЯ ПОРУШЕНЬ РЕПРОДУКТИВНОЇ ТА СЕКСУАЛЬНОЇ ФУНКЦІЙ У ЧОЛОВІКІВ ТА ОЦІНКА ЇЇ ЕФЕКТИВНОСТІ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
7.1. Вивчення ефективності комплексної терапії, яка спрямована на активацію дії ендогенних гонадотропінів . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
7.2. Вивчення ефективності терапії, яка спрямована на посилення андрогенізації чоловічого організму . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172
7.3. Вивчення впливу терапії, яка направлена на посилення реалізації дії ендогенного тестостерону, на показники фертильності та параметри статевої функції у чоловіків із патосперміями . . . . . . 185
РОЗДІЛ 8. АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ. . 199
ВИСНОВКИ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .231
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

АЗС — азооспермія
АстЗС — астенозооспермія
АТФ — аденозинтрифосфорна кислота
ВООЗ — Всесвітня організація охорони здоров’я
ВПС — виражена патоспермія
ГнРГ — гонадотропін-рилізінг-гормон
ГРТ — гормоноредукована терапія
ЗСР — затримка статевого розвитку
Е2 — естрадіол
ІМ — індекс маскулінізації
КТ — комплексна терапія
ЛГ — лютеїнізуючий гормон
НормоЗС — нормозооспермія
ОЗС — олігозооспермія
ОПЛВ — оперативне лікування варикоцеле
ОПК — оперовані з приводу крипторхізму
ОЯ — окружність яєчок
ПДГ — перинатально детермінований гіпогонадизм
ПО — перинатальне обтяження
ПОЛ — перекисне окислення ліпідів
ПРЛ — пролактин
СНП — синдром недостатності пубертатну
СОД — супероксиддисмутаза
СФЧ — сексуальна формула чоловіча
Т — тестостерон
ум.од. — умовна одиниця
УФР — умовно фізіологічний ритм
ФСГ — фолікулостимулюючий гормон
ФСНП — фізіологічний варіант синдрому недостатності пубертату
ХГ — хоріонічний гонадотропін
ХП — хронічний простатит

ВСТУП

Актуальність теми. Затримка процесів пубертатогенезу у хлопців є однією з найбільш розповсюджених ендокринопатій дитячого та підліткового віку і складає в Україні 3,23,8% [136]. Серед учнів загальноосвітніх шкіл м.Харкова кількість випадків затримки статевого дозрівання коливається в межах 3,56,0% [88]. Між тим, існують також дані, що затримка статевого розвитку серед юнаків м.Києва спостерігається у 16,5% підлітків 15-річного віку і у 18,1% — 16-річного віку, тобто значно частіше ніж в популяції [113]. Розповсюдженість недостатності пубертату значно зростає у хлопців і підлітків, які мали в анамнезі псевдокрипторхізм, оперованих з приводу крипторхізму та гострих захворювань органів калитки [76, 99, 113]. Так, у кожного третього підлітка, прооперованого з приводу крипторхізму у дитячому віці, відмічається затримка статевого дозрівання, а у 25% діагностуються гормональні порушення, які характерні для первинного гіпогонадизму [88].
Несвоєчасний вияв даної патології та неадекватна терапія затримки статевого дозрівання може привести до формування гіпогонадизму та глибоких порушень сексуальної і репродуктивної функції в період статевої зрілості у чоловіків [56, 57, 77].
Так, гіпогонадні стани, які обумовлені первинним та вторинним гіпогонадизмом, стають причиною неплідності у чоловіків [214, 217, 263, 321] та призводять до розладу сексуальних функцій [19, 45, 314].
Крім того, в останні роки поряд із загальновизнаними первинними, вторинними та корелятивними формами андрогенної недостатності було виявлено новий клас андропатій, позначений як перинатально детермінований гіпогонадизм [54, 62, 73, 148, 149]. Дана патологія статевого дозрівання, що обумовлена несприятливими впливами на систему гіпоталамус-гіпофіз-статеві залози-органи-мішені патофармакологічних та токсичних факторів в перинатальному періоді життя дитини, має свою особливу клінічну картину, яка відрізняється від класичних форм гіпогонадизму [56].
Можна прогнозувати підвищення зростання перинатально детермінованих андропатій серед усіх варіантів патології чоловічого пубертату у зв’язку з несприятливою натепер екологічною ситуацією в Україні та країнах СНД, а також виявленням нових факторів, які негативно впливають на становлення та функціонування системи гіпоталамус-гіпофіз-статеві залози [12, 143, 145, 151, 241, 276, 279].
Існуючі в наш час методи терапії недостатності пубертату залежать від його варіантів: фізіологічного, який також називають функціональним, чи патологічного, тобто гіпогонадизму. У випадках функціонального варіанта затримки пубертатного розвитку призначають вітаміни, препарати з анаболічною дією, аденозинтрифосфорну кислоту (АТФ), перитол, імунотропну терапію, рефлексотерапію [136, 79]. При неефективності такого лікування використовуються препарати хоріонічного гонадотропіну та тестостерону у підтримуючих дозах [79, 105, 135]. Коли встановлено патологічний варіант недостатності пубертату, в залежності від варіанта гіпогонадного стану призначають стимулюючу гормональну або замісну андрогенотерапію [108, 148, 149, 152, 319, 434].
У той же час існують можливості посилення продукції і реалізації дії ендогенних гонадотропінів та андрогенів шляхом використання комплексних схем гормоноредукованої терапії (ГРТ) [56, 62], які були широко апробовані при лікуванні хлопців з порушеннями пубертатогенезу [60, 61, 63]. При цьому була встановлена велика терапевтична ефективність від використання даних гормоноредукованих схем лікування.
Між тим до теперішнього часу відсутні відомості про віддалені наслідки впливу на показники сексуальної та репродуктивної функцій як гормональної, так і гормоноредукованої терапій, які були проведені в різні періоди статевого розвитку у осіб з різноманітними формами недостатності пубертату. Немає даних і про вплив перинатального обтяження на показники сексуальності і фертильності у чоловіків. Відсутні також відомості про стан функції системи гіпофіз-статеві залози при ідіопатичній гіпофертильності з наявністю перинатального обтяження в анамнезі. У той же час кількість ідіопатичних патоспермій на сьогодні складає до 30% від усіх порушень сперматогенезу у чоловіків [316], а ефективність сучасних методів їх корекції досить низька [357], тому що, як правило, терапія гіпофертильності проводиться емпірично, без урахування патогенетичних механізмів її утворення [181]. Проведення таких досліджень сприятиме більш глибокому розумінню механізмів формування андропатій, а також порушень репродуктивного здоров’я у постпубертаті. Це дасть можливість цілеспрямовано розробити методи корекції даної патології та обґрунтувати профілактику її виникнення.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаціо виконана згідно з планом науково-дослідної роботи Інституту проблем ендокринної патології ім.В.Я.Данилевського АМН України, вона складається із фрагментів робіт, які дисертант самостійно виконував у рамках планових НДР: «Механізми розвитку, діагностика та терапія безпліддя, яке обумовлене перинатальним обтяженням» (номер державної реєстрації 0198U005366, шифр теми ЦФ05.98, 1998-2000 рр.), що одержували фінансування Міністерства охорони здоров’я України, а також теми «Механізми формування і шляхи корекції патоспермій, обумовлених диспубертатогенезом» (номер державної реєстрації 0101U000955, шифр теми АМН03.01, 2001-2004 рр.), що фінансувалась АМН України. Керівник даних НДР - доктор медичних наук, професор Демченко О.М.
Мета і завдання дослідження. Підвищення рівня репродуктивного здоров’я шляхом нового рішення наукової проблеми пошуку факторів формування патоспермій та сексуальних дисфункцій у чоловіків, обумовлених диспубертатогенезом і розробки технології їх терапії.
Для досягнення зазначеної мети в роботі поставлено низку таких завдань:
1.Провести порівняльне вивчення характеру змін параметрів статевого розвитку і морфотипу у чоловіків із різними варіантами недостатності пубертату у віддалені строки після гормональної та гормоноредукованої терапії.
2.Дослідити функціональний стан системи гіпофіз-статеві залози у чоловіків, які мали в анамнезі недостатність статевого розвитку.
3.Вивчити сексологічний статус у чоловіків із диспубертатогенезом в анамнезі.

Список литературы

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведено теоретичне обґрунтування та представлено нове вирішення наукової проблеми щодо визначення ролі недостатності процесів пубертатогенезу і неадекватних методів їх корекції у формуванні порушень репродуктивної та сексуальної функцій у чоловіків на підставі проведення комплексного дослідження показників маскулінізації, функціонального стану системи відтворення у осіб з різними варіантами затримки статевого розвитку та гіпофертильності. Розроблено патогенетично обґрунтовані підходи до терапії патоспермій та сексуальних дисфункцій, обумовлених диспубертатогенезом, у чоловіків, впровадження яких у практичну медицину сприятиме підвищенню репродуктивного здоров’я населення України.
2. Призначення гормоноредукованої терапії, яка посилює секрецію ендогенних гонадотропінів, хлопцям із фізіологічним (функціональним) варіантом недостатності пубертату та затримкою статевого розвитку, обумовленою орхіпексією з приводу крипторхізму, забезпечує в постпубертаті достатній рівень маскулінізації первинних та вторинних ознак чоловічої статі та морфотипу, призводить до нормалізації продукції гормонів системи гіпофіз-статеві залози та компенсує параметри спермограм згідно з критеріями норми ВООЗ відповідно у 83,3 та 68,8 % дорослих чоловіків. Використання гонадотропіну хоріонічного при лікуванні даних варіантів недостатності статевого дозрівання сприяє формуванню дисфункціональних змін у системі гіпофіз-статеві залози, таких як зниження реалізації дії лютеїнізуючого гормону, абсолютної та відносної гіпоандрогенемії і, як наслідок цього, нормалізує сперматогенез тільки у 17,7 і 20 % дорослих чоловіків.
3. Для оптимальної компенсації функціонального стану системи гіпофіз-статеві залози та сексуальної функції у чоловіків, хворих на тестикулярний та церебропітуїтарний препубертатний гіпогонадизм, доцільним є призначення адекватної гормонотерапії з 14-15 років. Використання стимулюючої гормонотерапії препаратами хоріонічного гонадотропіну з даних вікових строків сприяє також нормалізації сперматогенезу у хворих на вторинний гіпогонадизм.
4. Оперативне лікування пахової ретенції яєчок після шести років призводить до гіпоплазії яєчок та формування функціонального стану системи гіпофіз-статеві залози, як це спостерігається у хворих на первинний гіпогонадизм. При цьому у випадках односторонньої орхіпексії нормалізація сперматогенезу відбувається у 30,8 %, а при двосторонній - тільки у 20,0 % дорослих чоловіків.
5. Чоловіки, яким була проведена хірургічна корекція варикоцеле в період пубертату, є групою ризику щодо можливого формування у них порушень функціонування системи гіпофіз-статеві залози за ознаками, характерними для тестикулярного гіпогонадизму.
6. Наявність ознак зниження рівня маскулінізації параметрів статевого розвитку та змін у морфотипі у чоловіків з ідіопатичною гіпофертильністю, особливо за умов констатації перинатального обтяження в анамнезі, дає підставу визначити їх як форми патоспермій, що обумовлені недостатністю процесів пубертатогенезу. При цьому у осіб з перинатальним обтяженням в анамнезі, навіть із значними ураженнями сперматогенезу, відсутня тенденція до змін рівнів гонадотропінів, як і у хворих на перинатально детермінованний гіпогонадизм, що зумовлено диспрограмним функціонуванням у них системи гіпофіз-статеві залози. Призначення в період пубертату хворим на перинатально детермінований гіпогонадизм активуючого секрецію ендогенних гонадотропінів гормоноредукованого лікування призводить до компенсації розмірів яєчок та їх інкреторної функції у 94,1 % дорослих чоловіків, що сприяє нормалізації сперматогенезу у 64,7 % осіб при відсутності цих позитивних змін у 100% випадків, коли дана терапія не застосовувалась.
7. Гіпотестостеронемія, яка обумовлена зменшенням реалізації дії лютеї-нізуючого гормону, а також зниженням рівня відносної андрогенізації, є одним з головних патогенетичних чинників, які призводять до розвитку патоспермій у чоловіків з порушеннями процесів пубертатогенезу та при диспрограмних варіантах гіпофертильності з перинатальним обтяженням в анамнезі. Для ідіопатичної гіпофертильності при відсутності перинатального обтяження в анамнезі характерним є насамперед зниження рівня відносної андрогенізації. При цьому у разі суттєвих порушень сперматогенезу можливе зростання до субнормальних величин рівня пролактину без клінічних ознак гіпер-пролактинемії, що сприяє зменшенню андроген-естрогенових співвідношень.
8. Ступінь сексуальних порушень у чоловіків із диспубертатогенезом залежить як від абсолютної, так і відносної гіпоандрогенемії, а також від зниженя рівня маскулінізації чоловічого організму. Передумовою нормалізації у них статевої функції у повному обсязі є компенсація індексу маскулінізації більше ніж 6,0 ум.од. та відповідна секреція тестостерону, яка б перевищувала 8,0 нмоль/л.
9. Комплексна терапія, яка спрямована на посилення реалізації дії ендогенних гонадотропінів, стимулює інкреторну та сперматогенну функцію статевих залоз, а також сексуальну активність у чоловіків із нормогонадотропними варіантами порушень репродуктивної та сексуальної функцій у разі констатації зменшення співвідношення тестостерону до лютеїнізуючого гормону при відсутності гіпоплазії яєчок.
10. Використання токоферолу ацетату (вітаміну Е) посилює андрогенний ефект тестостерону ундеканоату (андріолу) при застосуванні їх відповідно у дозах 200 та 80 мг на добу, не змінюючи продукцію гонадотропінів, і тим самим стимулює сперматогенну і статеву функцію у чоловіків при гіпоандрогенних репродукто- та сексопатіях.
11. Визначення величин співвідношення концентрації фруктози або лимонної кислоти в еякуляті до рівня чоловічого статевого гормону у сироватці крові є діагностичними маркерами для виділення форм патоспермій з гіпореалізацією дії ендогенного тестостерону. При цьому призначення андроген- активуючої терапії, яка складається з терапевтичних доз токоферолу ацетату, оротату калію та рибоксину стимулює сперматогенез у чоловіків з олігозоосперміями у разі відповідних нормі рівнях тестостерону у сироватці крові на тлі зменшення концентрації лимонної кислоти у сім’яній рідині.