Лечение больных хроническим гнойным риносинуитом в стадии обострения с использованием противовоспалительного и иммуномодулирующего препаратов : ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ГНІЙНИЙ РИНОСИНУЇТ У СТАДІЇ ЗАГОСТРЕННЯ З ВИКОРИСТАННЯМ ПРОТИЗАПАЛЬНОГО Й ІМУНОМОДУЛЮЮЧОГО ПРЕПАРАТІВ

Краткое описание

Академия медицинских наук Украины
ГУ «Институт отоларингологии им. проф. А.И. Коломийченко АМН Украины»

На правах рукописи

Кононенко Евгений Игоревич

Лечение больных хроническим гнойным риносинуитом в стадии обострения
с использованием противовоспалительного
и иммуномодулирующего препаратов

Диссертация на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
14.01.19 оториноларингология

Научный руководитель
чл.-кор. АМНУ, д.м.н., проф. Д.И. Заболотный.

Киев 2009

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

4

Глава 1. Обзор литературы

9

1.1. Современные взгляды на этиологию и патогенез хронического риносинуита

9

1.2. Методы консервативного лечения хронических риносинуитов

17

1.3. Новые взгляды на проблемы иммунокоррекции при воспалительных процессах. Современные иммуномодулирующие и противовоспалительные средства

21

Глава 2. Материал и методы исследований

37

Глава 3. Клинико-лабораторная характеристика больных хроническим риносинуитом в стадии обострения

46

Глава 4. Экспериментальные исследования влияния фенспирида и бендазола на основные реакции иммунитета

64

Глава 5. Клинико-иммунологическая оценка эффективности лечения больных с обострениями хронического риносинуита с включением в комплексную терапию фенспирида и бендазола

87

5.1. Клиническая оценка результатов лечения

87

5.2. Иммунологическая оценка эффективности терапии

94

Заключение

108

Выводы

120

Практические рекомендации

122

Список использованных источников

123

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ и условных обозначений

ЕЦК естественные цитотоксические клетки
ИЛ интерлейкины
НПВС нестероидные противовоспалительные средства
ОХГР хронический гнойный риносинуит в стадии обострения
ПГ простагландин
РНК рибонуклеиновая кислота
РНП рибонуклеопротеид
РС ротоглоточный секрет
ФНО фактор некроза опухолей
ХГР хронический гнойный риносинуит
ХГР (о) хронический гнойный риносинуит в стадии обострения
ХГР (р) хронический гнойный риносинуит в стадии ремиссии
ЦИК циркулирующие иммунные комплексы
CD cluster designation (групповая метка)
GM-CSF granulocyte macrophage colony-stimulating factor (гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор)
ICAM inter-cellular adhesion molecule (молекула межклеточной адгезии)
NK nature killers (естественные клетки-киллеры)
PAS periodic acid-Schiff (периодическая Шифф-кислота)
SRS-A slow reacting substance of anaphylaxis (медленно реагирующая субстанция анафилаксии)
TNF tumor necrosis factor (фактор некроза опухолей)

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на существенный прогресс в лечении хронических инфекционно-воспалительных заболеваний околоносовых пазух, произошедший в течение последних десятилетий, проблема медикаментозного лечения хронического синуита остается сложной. Это связано с изменением структуры этиологических факторов заболевания, ухудшением экологических условий. С другой стороны появляются новые данные о роли в патогенезе хронического риносинуита механизмов иммунного воспаления, что определяет современный путь развития методов терапии заболевания [63, 64, 101, 102, 151,170].
Одним из направлений в патогенетическом лечении больных риносинуитом является использование современных противовоспалительных средств и методов неспецифической иммунотерапии, включающей применение различных групп лекарственных препаратов иммуномодуляторов [3, 75, 80, 94, 108].
Особого внимания заслуживает применение противовоспалительных препаратов и иммуномодуляторов при обострениях хронических инфекционно-воспалительных процессов, когда антибактериальная терапия далеко не всегда решает проблему эффективности лечения, целью которого является, как минимум, удлинение ремиссии в течение заболевания, а как максимум полное отсутствие его симптомов на протяжении 2-3 лет. В этой связи современная доктрина реабилитации больных хроническими заболеваниями предполагает использование наряду с антибактериальными препаратами (которые нередко являются иммунодепрессорами) иммунотропных препаратов, преимущественно иммуностимуляторов, и противовоспалительных средств, определяющих патогенетический характер консервативной терапии [20, 48, 110].
Доказана высокая терапевтическая активность противовоспалительного препарата нового поколения фенспирида при лечении острых инфекционно-воспалительных процессов в области верхних дыхательных путей [25, 31, 40, 44, 107, 108], однако имеются сведения о его индифферентном или даже негативном влиянии на формирование поствоспалительного иммунитета, что не способствует созданию стойкой ремиссии в течении заболеваний слизистой оболочки и выработке иммунитета [40].
Все большее распространение в лечении воспалительно-аллергических заболеваний верхних дыхательных путей получает локальное применение иммуномодулирующих препаратов. Показаны преимущества такой терапии, особенно при отсутствии системных нарушений в иммунитете [27, 59, 62, 93]. Применение иммуномодулирующих средств, обладающих способностью восстанавливать эпителий слизистой и его функциональные свойства, может способствовать дезаллергизации и повышению эффективности лечения, повышению уровня мукозального иммунитета и антиинфекционной резистентности в целом.
Исходя из вышесказанного, становится очевидной актуальность дальнейшего поиска наиболее эффективных лекарственных средств и лечебно-тактических решений в сфере противовоспалительной и иммуномодулирующей терапии хронического синуита.
Цель работы повышение эффективности лечения больных хроническим риносинуитом в стадии обострения путем комбинированной неспецифической фармакотерапии с использованием эреспала (фенспирида) и дибазола (бендазола).
Задачи исследований:
1. Определить особенности клинико-иммунологических показателей у больных хроническим гнойным риносинуитом в стадии обострения.

2. Изучить состояние факторов иммунитета в условиях ремиссии хронического гнойного риносинуита.

3. Исследовать в эксперименте на модели инфекционного воспаления слизистой оболочки носа животных на фоне индуцированной циклофосфаном иммуносупрессии влияние фенспирида и бендазола на характер изменений в слизистой оболочке и факторы антиинфекционной резистентности.

4. Разработать методику и провести комбинированную терапию больных хроническим риносинуитом в стадии обострения с использованием фенспирида и бендазола и дать сравнительную клинико-иммунологическую оценку комплексного лечения.
Объект исследований хронический гнойный риносинуит, состояние местного и системного иммунитета.
Предмет исследований состояние слизистой оболочки носа и показателей системного и местного иммунитета у больных хроническим риносинуитом, динамика их изменений под действием комбинированной неспецифической иммунотерапии с использованием фенспирида и бендазола.
Методы исследования: клинические, общелабораторные, иммунологические, иммунофармакологические, морфологические, статистические.
Научная новизна
Представлена клинико-иммунологическая характеристика больных ХГР в стадии обострения и ремиссии с определением факторов локального и системного иммунитета (содержание иммуноглобулинов, лактоферрина и различных групп клеток в ротоглоточном секрете, клеточного и гуморального антиинфекционного иммунитета, а также цитокинов различной направленности).
Показано, что состояние ремиссии в течении ХГР характеризуется наличием остаточных явлений воспалительного процесса, преимущественно местного характера, которые сочетаются с системным снижением уровня естественной цитотоксической активности и уровня лактоферрина. Факторы местного иммунитета при ремиссии регистрируются ниже уровня контрольных значений, что может определять «готовность» к обострению ХГР.
В условиях моделированного на фоне иммуносупрессии циклофосфаном инфекционного воспаления слизистой оболочки полости носа у животных выявлено положительное влияние на клинико-патофизиологические и морфогистохимические параметры его течения сочетанного применения фенспирида (системно) и низких концентраций бендазола (местно), основной эффект действия которых состоял в нормализации трофики, и репаративных процессов в тканевых структурах слизистой оболочки носовой полости.
Клинико-иммунологическая оценка результатов комплексного лечения больных хроническим гнойным риносинуитом в стадии обострения по предложенной методике показала эффективность ее использования.
Практическое значение
Предложена новая технология лечения больных хроническим риносинуитом в стадии обострения с использованием фенспирида и локальным применением иммуномодулятора бендазола.
Рекомендован набор наиболее простых и информативных тестов для оценки иммунного статуса больных с обострением хронического риносинуита.

Связь работы с научными программами, планами, темами.
Диссертация является фрагментом научно-исследовательской работы ГУ «Институт отоларингологии им. проф. А.И. Коломийченко АМН Украины» «Визначити питому вагу грибкової патології серед пацієнтів з хронічними запальними захворюваннями верхніх дихальних шляхів, вдосконалити методи лікування мікозів ЛОР-органів», № Госрегистрации 0106U000900.
Внедрение в практику. По предложенной методике лечение больных проводится в отделении воспалительных заболеваний ЛОР-органов ГУ «Институт отоларингологии им. проф. А.И. Коломийченко АМН Украины», отоларингологическом отделении ГБ№2 г. Енакиево, ЛОР-кабинетах поликлиники ГБ№1, ГБ№2, ГБ№4 и ГБ№7 г. Енакиево.

Личный вклад диссертанта состоит в разработке методологической основы работы, формулировании цели и задач исследования, в анализе и обобщении специальной отечественной и зарубежной литературы. Автор самостоятельно проводил отбор больных, клиническое, инструментальное и лабораторное обследование, лечение больных, экспериментальные работы с животными, а также анализ данных, их статистическую обработку, научную интерпретацию полученного фактического материала.

Апробация результатов диссертации
Материалы диссертации были доложены и обсуждены на заседаниях республиканских конференций оториноларингологов в Мисхоре (2007 год) и в Черкассах (2008 год).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ в специализированных изданиях, утвержденных ВАК Украины.

Список литературы

ВЫВОДЫ
В диссертации приведены данные о клинико-иммунологических особенностях течения обострения хронического гнойного риносинуита, экспериментальном обосновании современной рациональной терапии этого заболевания с использованием нестероидного противовоспалительного средства фенспирид и иммунотропного препарата дибазол и дана клинико-иммунологическая оценка проведенной терапии.

1. Обострение хронического гнойного риносинуита является фазой инфекционно-воспалительного заболевания, которая сопровождается жалобами на затруднение носового дыхания, выделения из носа, боли в области проекции околоносовых пазух, заложенность ушей, сухой или малопродуктивный кашель, а также объективными симптомами - гиперемией и отеком слизистой оболочки, затруднением носового дыхания, наличием гнойных или слизистых выделений в носовых ходах; признаками гиповентиляции барабанной полости. Обострение хронического гнойного риносинуита характеризуется быстрым вовлечением в процесс противовоспалительных механизмов и активацией всех гуморальных и клеточных факторов антиинфекционной резистентности.
2. Состояние ремиссии в течении ХГР характеризуется наличием остаточных явлений воспалительного процесса, преимущественно местного характера, которые сочетаются с системным снижением уровня естественной активности киллеров и лактоферрина.
3. Факторы местного иммунитета при ремиссии регистрируются ниже уровня контрольных значений, что может определять «готовность» к обострению ХГР
4. Экспериментальная терапия моделированного инфекционного воспаления показала, что сочетанное применение двух препаратов усиливало положительный терапевтический эффект, стимулируя нормализацию трофики, и репаративные процессы тканевых структур слизистой оболочки носовой полости.
5. Включение фенспирида и дибазола в комплексную терапию больных с обострением хронического гнойного риносинуита производило выраженный терапевтический эффект, который проявлялся в более быстром купировании клинических проявлений заболевания, а также позволило уменьшить риск развития воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей в течение года после проведенного курса лечения.
6. Применение указанных препаратов сопровождалось положительными изменениями в параметрах иммунитета, снижением уровня противомикробных антител, выравниванием соотношения про- и противовоспалительных цитокинов, нормализацией параметров местного иммунитета.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При клиническом обследовании больных с ОХГР следует включать в комплекс диагностических мероприятий определение наличия и состояния факторов локального иммунитета: уровень иммуноглобулинов, про- и противовоспалительных цитокинов и лактоферрина.
2. Рекомендовать включение фенспирида в комбинации с дибазолом в комплекс лечебных мероприятий при лечении больных с ОХГР с самого начала терапии.
3. Определение антител к микробным антигенам в сыворотке крови, лактоферрина и иммуноглобулина G в ротоглоточном секрете больных, цитокинов про- и противовоспалительного действия в сыворотке крови может служить объективным критерием эффективности лечения.

Список использованных источников

1. Аутеншлюс А.И. О чувствительности лимфоцитов к гормонам тимуса у детей с патологией центральной нервной системы различного генеза / А.И. Аутеншлюс, О.В. Иванова, В.Т. Дегтярева, А.А. Косачева // Иммунология. 2002. № 3. С. 181185.
2. Безбах Д.І. Імунологічні зміни в ґенезі поліпозного риносинуїту та методи їх корекції: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.19 «Оториноларингологія» / Д.І. Безбах. Київ, 2002. 16с.
3. Безшапочный С.Б. Нестероидные противовоспалительные препараты в ЛОР-практике / С.Б. Безшапочный, В.В. Лобурец, А.В. Воднев // Журн. вушних, носових і горлових хвороб. 2003. № 5с. С. 134135.
4. Беляков И.М. Иммунная система слизистых / И.М. Беляков // Иммунология . 1997. № 4. С. 713.
5. Бережная Н.М. Иммунология и иммунотерапия злокачественных новообразований / Н.М. Бережная // Журн. практического врача. 1997. №4. С.11-14.
6. Бережная Н.М. Иммунологические исследования в клинике: состояние вопроса / Н.М. Бережная // Иммунология. 2006. №1.- С.18-23.
7. Бережная Н.М. Система интерлейкинов и рак./ Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун. Киев: ДИА, 2000. 224с.
8. Борисова А.М. Проблемы иммунотерапии общей вариабельной иммунной недостаточности у взрослых / А.М. Борисова // Int. J. of Immunoreabilitation. 1998. № 10. С. 100109.
9. Бредун А.Ю. Експериментальне та клінічне обґрунтування застосування комбінації препаратів Тималін та Амізон для корекції мукозального імунітету при верхнєщелепному синуїті у дітей: дис. канд. мед. наук: 14.01.19 / А.Ю. Бредун Київ, 2004. 147с.
10.Быкова В.П. Лимфоэпителиальные органы в системе местного иммунитета слизистых оболочек / В.П. Быкова // Архив патологии. -1995. - №1. - С. 11-16.
11.Быкова В.П. Структурные основы мукозального иммунитета верхних дыхательных путей / В.П. Быкова // Рос. ринология. - 1999. - № 1. - С. 5-11.
12.Верес В.М. Обґрунтування та апробація імунореабілітації при хірургічному лікуванні хворих на хронічний тонзиліт: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.19 «Оториноларингологія» / В.М.Верес. - Київ, 2003.- 20 с.
13.Вопросы клинической оториноларингологии: [сб.науч.тр. / под ред. В.Г.Ермолаева] Л.: [б. и.], 1977. Вып. 94. С. 24-28.
14. Воспаление слизистой оболочки. Учебное пособие. [Электронный ресурс] / Г.З. Пискунов Режим доступа к пособию: http://www.lorcentr.ru/filez/3.pdf
15.Гаращенко Т.И. Мукоактивные препараты в лечении заболеваний носа и околоносовых пазух / Т.И. Гаращенко // Русский мед. журнал. 2001. Т.9, №5. С.1-5.
16.Гриневич Ю.А. Определение иммунных комплексов в крови онкологических больных / Ю.А. Гриневич, А.Н. Алферов // Лабораторное дело. 1981. № 8. С. 493-496.
17.Гублер Е. В. Математические методы анализа и распознавания патологических процессов / Е. В. Гублер. Л.: Медицина, 1978. - 294 с.
18.Гюллинг Э.В. Изыскание способов регуляции иммунных функций небных миндалин при хроническом тонзиллите. Сообщение 1. Влияние некоторых лимфоцитотропных препаратов на способность тонзиллоцитов в реакциях цитолиза и антителообразования / Э.В. Гюллинг, О.Ф. Мельников, Н.П. Фейгин, Г.Э. Тимен, А.Ф. Лазарь // Журн. ушных, носовых и горловых болезней. 1979. № 6. С.13-17.
19. Джеске Д.Д. Иммуноглобулины: строение и функции / Джеске Д.Д., Кепра Д.Д. // В кн: Иммунология / У. Пол, ред. (пер. с англ.) Москва, 1987 Том 1. С.212-216.
20.Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Дранник Г.Н. Киев: Астра-Принт, 2006. 521 с.
21.Дранник Г. Н. // Иммунотропные препараты / Г. Н. Дранник, Ю. А. Гриневич, Г. М. Ризик. - К. : Здоров`я, 1994. - 285 с.
22.Дюмин О. В. Оценка местного и системного иммунитета в диагностике и лечении профессиональных заболеваний верхних дыхательных путей: метод. рекомендации / О. В. Дюмин, В. Д. Драгомирецкий, Ю. И. Бажора [и др.]. Одесса, [б. и.], 1990. 15 с.
23.Заболотна Д.Д. Клініко-імунологічні особливості діагностики та лікування хворих на хронічний риніт при патології піднебінних мигдаликів: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.19 «Оториноларингологія» / Д.Д. Заболотна. - Київ, 2002. -20с.
24.Заболотный Д.И. Роль грибов в патологии верхних дыхательных путей и уха / Д.И. Заболотный, И.С. Зарицкая, О.Г. Вольская // Журн. вушних, носових та горлових хвороб. 2002. №5. С.2-16.
25.Заболотный Д.И. Обоснование использования препаратов эреспал и полиоксидоний для терапии хронического ринита / Д.И. Заболотный, М.М. Кобицкий, С.В. Тимченко // Журн. вушних, носових та горлових хвороб. 2004. №5с. С.22-23.
26.Заболотний Д.І. Модель хронічного катарального риніту / Д.І. Заболотный, О.Ф. Мельников // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. 2004. - № 5. - С. 20-22.
27.Заболотный Д.И. Локальная иммунофармакотерапия в отоларингологии: подходы, преимущества и недостатки / Д. И. Заболотный, О. Ф. Мельников // Ліки та життя. - 2005. С. 72-73.
28.Заболотный Д.И. Теоретические аспекты генеза и терапии хронического тонзиллита / Д.И.Заболотный, О.Ф. Мельников К.: Здоров`я, 1999. 145 с.
29.Зак К. П. Большие гранулосодержащие лимфоциты в патологии / К. П. Зак, Л. П. Киндзельский, А. К. Бутенко. - К.: Наукова думка, 1992. - с. 164.
30.Зарицкая И.С. Особенности медикаментозной терапии ЛОР-заболеваний во время беременности / И.С. Зарицкая // Ринологія. 2008. №2. С.71-80.
31.Захарова Г.П. Применение препарата эреспал при лечении воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей / Г.П. Захарова, С.В. Рязанцев // Лечащий врач. 1998. №4. с. 34-36
32.Земсков А.М. Комбинированная иммунокоррекция. / А.М. Земсков, А.В. Караулов, В.М. Земсков. М.: Медицина, 1994. 165с.
33.Иммунный статус, принципы его оценки и коррекции иммунных нарушений / В.Г. Передерий, А.И. Земсков, Н.Г. Бычкова, В.И. Земсков. Киев: Здоров`я, 1995. 211 с.
34.Кайдашев І.П. Методи клінічних та експериментальних досліджень в медицині / І.П. Кайдашев. Полтава: Полимет, 2003. 320с.
35.Калуцький І.В. Імунологічне обґрунтування використання тіотріазоліну в лікуванні хворих на хронічний гнійний верхньощелепний синусит / І.В. Калуцький, О.Г. Плаксивий, О.О. Плаксива // Ринологія. - 2005. - №2. - С.15-24.
36.Кей А.Б. Эозинофильные лейкоциты / Кей А.Б. // В кн.: Руководство по иммунофармакологии / М.М. Дейл, Дж. К. Формен, ред. М.: Медицина (пер с англ.), 1998. Глава 5. С.6067.
37.Кищук В.В. Локальный клинико-иммунологический статус при воспалительных заболеваниях носовой и ротовой частей глотки / В.В. Кищук, О.Ф. Мельников, О.Л. Купчик, Д.Д. Заболотная, В.Н. Верес, В.И. Шматко // Журн. вушних, носових та горлових хвороб. - 2000. - №2. - С.5-9.
38.Кіщук В.В. Клініко-імунологічні підходи до оцінки функціонального стану піднебінних мигдаликів для диагностики та лікування хворих на хронічний тонзиліт: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня докт. мед. наук: спец. 14.01.19 «Оториноларингологія» / В.В. Кіщук Київ, 2001.- 35 с.
39.Кищук В.В. Обоснование и эффективность консервативной терапии больных хроническим тонзиллитом электромагнитным полем и тимическими иммуномодуляторами: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед наук: спец. 14.01.19 «Оториноларингологія» / В. В. Кищук. К., 1996. 20 с.
40.Кобицький М.М. Лікування хворих на хронічний катаральний риніт з використанням нестероїдного протизапального препарату та імуномодуляторів: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед наук: спец. 14.01.19 «Оториноларингологія» / М.М. Кобицький - Київ, 2005. - 15с.
41.Ковальчук Л.В. Антигенные маркеры клеток иммунной системы человека / Л.В. Ковальчук - М.: РГМУ, 2003.- 76 с.
42.Колобов С.В. Основы регионарной иммунотерапии / С.В. Колобов, И.В. Ярема, О.В. Зайратьянц. ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001. - 120с.
43.Кост Е.А. Справочник по клиническим и лабораторным методам исследований / Е.А. Кост - М.: Медицина, 1968. 455с.
44.Крук М.Б. Ереспал у лікуванні ЛОР-хвороб / М.Б. Крук, О.І. Хомик, М.М. Крук, А.В. Цимар, Ю.Р. Бариляк та інш. // Збірник праць міжнародного медико-фармацевтичного конгресу «Ліки та життя». Київ, 2005. с.74-75.
45.Кузнецова Л.В. Порушення імунного статусу з урахуванням факторів міжклітинної кооперації у хворих на бронхіальну астму та розробка способів системної та регіонарної імуномодуляції в комплексній терапії хворих: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня докт. мед наук: спец. 14.03.08 «Імунологія та алергологія» / Л.В. Кузнецова Київ, 2006. - 36с.
46.Лазарева Д.Н. Стимуляторы иммунитета / Д.Н. Лазарева, Е.К. Алехин - М.: Медицина, 1985. - 255 с.
47.Лакин Г.Ф. Биометрия: Учеб. пособие для биол. спец. вузов / Г.Ф. Лакин [4-е издание перераб. и доп.] М.: Высш. шк., 1990.- 352с.: ил.
48.Лебедев К.А. Иммунная недостаточность / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. М.: Мед книга, 2003.- 442с.
49.Лебедев К.А. Иммунограмма в клинической практике / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. - М.: Наука, 1990. - 225 с.
50.Лебедев К.А. Физиологические принципы коррекции работы иммунной системы при воспалительных процессах / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина // Физиол. человека. - 1997.- т.23.- № 2. - С.124-131.
51.Лесков В.П. Иммуномодуляторы / В.П.Лесков // Аллергия, астма и клиническая иммунология. - 1999.- № 4.- С.31-36.
52. Лесков В.П. Структура и функции рецепторов для Fc-фрагмента / В.П. Лесков, Н.А. Халатян, И.С. Гущин //Иммунология. 2002. - №3. С.17-26.
53.Лилли Р.Д. Патологическая техника и практическая гистохимия / Лилли Р.Д. М.: Мир, 1969. 645 с.
54.Луппа Х. Основы гистохимии. / Луппа Х. М.: Мир, 1980. 343 с.
55.Лусс Л.В. Непереносимость ацетилсалициловой кислоты и препаратов пиразолонового ряда: принципы диагностики и лечения / Л.В. Лусс, Е.Б. Тузлукова, С.М. Ерохина // Рос. Ринология. - 1999. - №1. - С. 71-78.
56.Лысенков А.Н. Математические методы планирования многофакторных медико-биологических экспериментов / А.Н. Лысенков. - М.: Медицина, 1979. - 343 с.
57.Манько В. М. Иммуномодуляция: история, тенденции развития, современное состояние и перспективы / В.М. Манько, Р.В. Петров, Р.М. Хаитов // Иммунология. 2002. - № 3, Т. 23. - С. 132-138.
58.Машковский М.Д. Препараты, корригирующие процессы иммуногенеза (иммуномодуляторы, иммунокорректоры) / М.Д. Машковский // Лекарственные средства. Харьков: «Торсинг», 1993. - ч.2. - С.192-209.
59.Мельников О.Ф. Иммунологические аспекты генеза хронического тонзиллита и регуляции функциональной активности небных миндалин: дис. ... докт. мед. наук: 14.00.16 / О.Ф. Мельников Киев, 1981. - 294 с.
60.Мельников О.Ф. Слюна как индикатор мукозального иммунитета / О.Ф. Мельников, В.В. Кищук, Д.И. Безбах, И.В. Кузык, В.Н. Верес // Імунологія та алергологія.-1999.- № 4.-С. 38-40
61.Мельников О.Ф. Современные представления о роли лимфоглоточного кольца в реакциях иммунитета в норме и при патологии / О.Ф. Мельников // Імунологія та алергологія .-1998.-№ 1-2.-С.64-70.
62.Мельников О.Ф. Современные тенденции в изучении генеза хронического тонзиллита и разработке методов его лечения / О.Ф. Мельников // Сучасні проблеми отоларингології. - К., 1993.- С.252-254.
63.Мельников О.Ф. Новий концептуальний підхід до діагностики імунодефіцитного стану на основі визначення вмісту секреторного Ig A при інфекційно-запальних захворюваннях ЛОР-органів / О.Ф. Мельников, Д.І. Заболотний // Журн. вушних, носових і горлових хвороб. - 2002. - №6. - С. 2-6.
64.Мельников О.Ф. Диагностика иммунодефицитов при патологии слизистой оболочки на основе определения иммуноглобулинов в секретах: новая концепция / О.Ф. Мельников, Д.И. Заболотный. К., [б. и.], 2003. 30 с.
65.Мельников О.Ф. Сравнительная оценка радиоизотопного и спектрофотометрического методов определения цитолиза/ О.Ф. Мельников, Т.А. Заяц // Лаб. диагностика. - 1999. - №2. - С.32-34.
66.Мельников О.Ф. Сравнение изотопного и радиометрического методов определения цитотоксических клеток / О.Ф. Мельников, Т.А. Заяц // Лаб. диагностика. - 1999. - №1. - С.43-45.
67.Мельников О.Ф. Использование современных компьютерных средств обработки информации в безграфическом методе определения концентрации антигенов / О.Ф. Мельников, В.В. Кищук, Т.Г. Кунах // Лаб. диагностика. - 2000. - № 1.-С.31-33.
68.Мельников О.Ф. Использование изотопной метки в реакциях цитолиза / О.Ф. Мельников, А.Ф. Лазарь, В.И. Литус, Н.А. Балицкая // Лаб. дело.-1985.-№ 1.-С.40-42
69.Мельников О.Ф. Индивидуальный подбор иммунокорректоров для лечения онкологических больных / О.Ф. Мельников, М.Б. Самбур, С.В. Тимченко, Т.А. Заяц // Матер. науково-практичної конференції Імунотерапія при лікуванні злоякісних новоутворень”. Київ, 1998.- С.80-82.
70.Мельников О.Ф. Опыт местного применения левамизола при заболеваниях дыхательных путей / О.Ф. Мельников, Г.Э. Тимен, Д.И. Заболотный, Л.А. Дюговская, М.Б. Самбур, М.И. Волощук, В.И. Шматко //Венгерская фармакотерапия. 1990. - № 3. С.102-108.
71.Мельников О.Ф. Влияние локальной терапии дибазолом на показатели местного иммунитета в ротовой части глотки у детей после тонзиллотомии / О.Ф. Мельников, Г.Э. Тимен, К.А. Хоцяновский // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. - 2000. -№3. - С.73-75.
72.Мельников О.Ф. Обоснование местного применения производных имидазола после тонзиллотомии у детей / О.Ф. Мельников, Г.Э. Тимен, К.А. Хоцяновский // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. - 1999. - №3д.- С.581-584.
73.Мельников О.Ф. Соотношение в показателях местного иммунитета при воспалительных процессах в верхних дыхательных путях / О.Ф. Мельников, С.В. Тимченко, Д.Д. Заболотная, Т.В. Смагина, Л.С. Негипа, А.Ю. Бредун, В.И. Левандовская, В.И. Шматко, Л.П. Калиновская // Ринологія. - 2002.-№ 4.-С. 11-15.
74.Мітін Ю.В. Деякі механізми порушення функцій слизової оболонкі верхніх дихальних шляхів та їх корекція за допомогою препарату «Синупрет» / Ю.В. Мітін, Л.Р. Криничко // Ринологія. - 2004. - №1.-С.66-72.
75.Мітін Ю.В. Обґрунтування використання та ефективність поєднаного застосування антибактеріальних і протизапальних препаратів в ЛОР-практиці / Ю.В. Мітін, Я.Ю. Гомза, В.Л. Дідковський // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. 2007. № 1. С. 4651.
76.Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов / Мусил Я.; пер. с чешского - М.:Медицина, 1985.-315с.
77.Насонов Е.Л. Методические аспекты определения циркулирующих иммунных комплексов с использованием полиэтиленгликоля / Е.Л. Насонов // Тер.архив. - 1987.- № 4.- С. 38-45.
78.Научное досье «Эреспал» (воздействие на воспаление): [Материалы фармацевтической группы Сервье]. М.:«Митра-Пресс», 1999.-24 с.
79.Нейвірт Е.Г. Лікування хронічного аденоїдиту у дітей с алергічним ринітом: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.19 «Оториноларингологія» / Е.Г. Нейвірт. - Київ, 2004.- 16с.
80.Нестерова И.В. Иммунотропные препараты и современная иммунотерапия в клинической иммунологии и медицине / И.В. Нестерова, Р.И. Сепиашвили // Аллергология и иммунология. - 2000.- № 3.- т.1 . - С.18-28.
81.Нестерчук В.И. Ефективність та застосування драже суміші побутових алергенів у специфічній імунотерапії алергічних ринітів: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.19 «Оториноларингологія» / В.И. Нестерчук. Київ, 2004.- 20с.
82.Новиков В.С. Влияние дибазола на показатели неспецифической резистентности человека, находящегося в герметизированном помещении / В.С. Новиков, В.Н. Бортновский // Космическая биология и авиакосмическая медицина. - 1985. Т.19, №3. - С. 68-71.
83.Новиков Д.К. Оценка иммунного статуса / Д.К. Новиков, В.И. Новикова. - М.: Медицина, 1996.-122 с.
84.Новиков Д.К. Противобактериальный иммунитет / Д.К. Новиков // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2002. - №1. с.3-12.
85.Новиков Д.К. Иммунотерапия, иммунокоррекция и иммуномодуляция / Д.К. Новиков, В.И. Новикова, Ю.В. Сергеев // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2002.-№3.- С. 7- 18.
86.Новиков Д.К. Метод определения Т и В-лимфоцитов диагностикумами на основе моноклональных антител / Д.К. Новиков, П.Д. Новиков // Иммунология. - 2000. - №2. С. 31-33.
87.Олейник В.В. Етіопатогенетичне обґрунтування комплексного лікування хронічного тонзиліту у дітей: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.19 «Оториноларингологія» / В.В. Олейник - Київ, 2006.- 20с.
88.Петров Р.В. Иммунология и иммуногенетика / Р.В. Петров - М.: Медицина, 1976. - 265с.
89.Петров Р.В. Иммунореабилитация и стратегия медицины / Р.В. Петров // Int. J. of Immunoreabilitation. - 1994.- № 1. - С.5-7.
90.Петров Р.В. Полиоксидоний иммуномодулятор нового поколения: итоги трехлетнего клинического применения / Р.В. Петров, Р.М. Хаитов, А.В. Некрасов // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999. - № 3.- С.3-6.
91.Пискунов Г.З. Клиническая ринология. / Г.З. Пискунов, С.З. Пискунов. М.: «Миклош», 2002 390с.
92.Поволоцкий Я.Л. Влияние дибазола и аскорбиновой кислоты на противовирусную активность человеческого интерферона в культуре клеток / Я.Л. Поволоцкий, Л.Д. Кривохатская // Антибиотики. - 1979. Т.24, №4. - С. 291-293.
93.Потапов Е. В. Клініко-експериментальне обґрунтування локального застосування тіотріазоліну у лікуванні дітей, хворих на хронічний аденоїдит: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.19 «Оториноларингологія» / Е. В. Потапов - Київ, 2003.- 29с.
94.Пухлик С.М. Роль и место препарата «Синупрет» в лечении больных риносинуситом / С.М. Пухлик // Ринологія. 2006. № 4. С. 58 65.
95.Рихельманн Г. Мукоцилиарный транспорт: экспериментальная и клиническая оценка / Г. Рихельманн, А.С. Лопатин // Рос. ринология. 1994. N4. С.33-47.
96. Ройт А. Основы иммунологии / Ройт А. (пер. с англ.) Москва: Мир, 1991. 543с.
97.Руководство по оториноларингологии / [под ред. И.Б. Солдатова] М.: Медицина, 1997. 608с.: ил.: [8] л. ил.
98.Салмон Дж. Эйкозаноиды / Салмон Дж., Хигс Г. //В кн.: Руководство по иммунофармакологии / М.М. Дейл, Дж. К. Формен, ред. М.: Медицина (пер с англ.), 1998. Глава 10. С.113124.
99.Самбур М.Б. Стан імунної системи та механізмів імунного гомеостазу в умовах дії малих доз іонізуючої радіації: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня докт. мед. наук: спец. 14.00.36 «Алергологія та імунологія» / М.Б. Самбур - Київ, 1994.- 37с.
100. Сапожников И.В. О неспецифических методах профилактики гриппа и других острых респираторных заболеваний дибазолом и аскорбиновой кислотой / И.В. Сапожников, Р.Е. Яковлева, Л.М. Черезова, М.Ф. Игнатьева // Вопросы вирусологии. - 1976. - №4. - С. 429-431.
101. Селезньов К.Г. Вміст у крові про- і антизапальних цитокінів при хронічному синуїті / К.Г. Селезньов, К.В. Єльський // Журн. вушних, носових і горлових хвороб. 2001. №5 (додаток). С.9394.
102. Селезньов К.Г. Вплив оперативного та консервативного лікування на цитокіновий профіль крові хворих при хронічному запаленні біляносових пазух / К.Г. Селезньов, О.В. Малєєв, К.В. Єльський // Журн. вушних, носових і горлових хвороб. 2007. №3-с. С.243244.
103. Сепиашвили Р.И. Иммунореабилитация на рубеже веков / Р.И. Сепиашвили // Int. J. of Immunoreabilitation. 2000. V.2, № 1. Р.511.
104. Сидоренко С.П. Поверхностные антигены клеток человека , систематизированные международными рабочими совещаниями по дифференцировочным антигенам лейкоцитов человека / С.П. Сидоренко // Імунологія та алергологія. 1998. № 3. С.1638.
105. Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / А.С.Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2002.