КОМПЛЕКСНЕ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ РИНОСИНУСИТ У ПОХИЛОМУ ВІЦІ

Краткое описание

Академія медичних наук України
ДУ «Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України»

На правах рукопису

Пелешенко Наталія Олександрівна

Комплексне лікування хворих
на хронічний риносинусит у похилому віці

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук
14.01.19 оториноларингологія

Науковий керівник:
чл.-кор. АМНУ, д-р мед н., проф. Д.І. Заболотний;
науковий консультант:
д-р мед н., проф. О. Ф. Мельников

Київ 2009

Зміст

Список скорочень

4

Вступ

5

Глава 1. Огляд літератури. Сучасні погляди на питання патогенезу та лікування хронічного катарального риносинуситу

11

1.1. Загальні положення

11

1.2. Значення імунологічних факторів у ґенезі ХКР, роль віку

13

1.2.1. Вторинний імунодефіцит основа хронічних запальних захворювань

13

1.2.2. Онтогенетичний аспект ВІДС

16

1.2.3. Система місцевого імунітету (mucosal immunity)

18

1.3. Питання діагностики та лікування ХР

21

1.4. Сучасні шляхи фармакологічного впливу на запалення: роль нестероїдних засобів та імуномодуляторів

24

Глава 2. Матеріали та методи досліджень

29

2.1. Клінічні методи дослідження

31

2.2. Імунологічні методи досліджень

34

2.3. Статистичні та аналітичні методи

38

2.4. Препарати

38

Глава 3. Клінічна та імунологічна характеристика хворих на хронічний риносинусит у похилому віці

40

3.1. Загальна характеристика хворих на хронічний риносинусит

40

3.2. Клінічні особливості перебігу ХР у похилому віці

42

3.3. Імунологічна характеристика хворих на ХР у похилому віці

43

Глава 4. Експериментальне вивчення імуномоделюючих властивостей синупрету і тіоцетаму

63

4.1. Дослідження імуномодулюючих властивостей «Синупрету»

63

4.2. Експериментальне дослідження імуномодулюючих властивостей тіоцетаму

69

Глава 5. Клініко-імунологічна оцінка результатів лікування хворих на ХКР у похилому віці з використанням синупрету і тіоцетаму

81

5.1. Клінічна оцінка результатів лікування

81

5.2. Показники місцевого імунітету у хворих на ХР похилого віку у динаміці лікування різними методами

86

5.3. Показники системного імунітету у хворих на ХР в динаміці лікування різними способами

92

Заключення

102

Висновки

114

Практичні рекомендації

116

Список використаних джерел

117

Список скорочень та умовних позначень

АГ антиген
АУК антитілоутворюючі клітини
АСЛО антитіла до стрептолизіну-О
ВДШ верхні дихальні шляхи
ГЧР гіперчутливі реакції
ГУТ гіперчутливість уповільненого типу
ПЦК природні цитотоксичні клітини
М середнє значення
ННП навколоносові пазухи
ПЯЛ поліморфноядерні лімфоцити
МК межі коливань
РПГА реакція пасивної гемаглютинації
РТПХ реакція «трансплантат проти клітини-хазяїна»
РУК розеткоутворюючі клітини
ТБ тканинний базофіл (тучна клітина)
ЦІК циркулюючіі імунні комплекси
СD4+ (СD8+) лімфоцити різних клонів
Ig А імуноглобуліни класу А
Ig М імуноглобуліни класу М
Ig G імуноглобуліни класу G
Ig E імуноглобуліни класу E
sIg секреторні імуноглобуліни
LIF фактор гальмування міграції лейкоцитів (цитокін)
mIgA мономірна форма імуноглобуліну А
М середня арифметична величина
m похиба середньої арифметичної величини
NK натуральні кілери
Р показник довірчої ймовірності

Вступ

Загальновідомо, що серед захворювань верхніх дихальних шляхів запального характеру хронічні риносинусити до цього часу є найбільш поширеною хворобою (В.Т. Пальчун, Н.А. Преображенський, 1978; Ю.М. Овчинников, В.М. Свистушкин, 1999; Г.Е. Тімен та ін., 2000; С.Б. Безшапочний, В.В. Лобурець, 2001; Д.Д. Заболотна, 2002; С.М. Пухлік, 2004; М.М. Кобицький, 2005).
За кількісною оцінкою діагностичних підходів і методів лікування хронічний риносинусит (ХР) займає одне з провідних місць в отоларингологічній практиці й щільно пов’язаний з розвитком патологічних процесів інфекційного та алергічного характеру в органах дихання (Г.З. Пискунов, С.З. Пискунов, 2002; С.М. Пухлік, 2004; Т.В. Смагина, 2006; Raeburn, Giembycz, 1997).
Лікування хронічних риносинуситів до цього часу є актуальною проблемою ринології, а частота виникнення при риносинуситі різних патологічних процесів, у тому числі й алергічних, в навколоносових пазухах та інших відділах дихальних шляхів, особливо при малоефективній терапії риносинуситів, акцентують необхідність пошуку нових підходів до підвищення ефективності лікування цього захворювання за рахунок використання нових фармакологічних засобів з протизапальною та імуномоделюючою активністю (Д.І. Заболотний та ін., 2001; Ф.О. Тишко та ін., 2002; С. М. Пухлік, 2004; В.И. Нестерчук, 2004; М.М. Кобицький, 2005).
Додаткову актуальність у вивченні даної проблеми набувають дослідження особливостей течії ХР, методів дослідження імунопатогенезу в похилому та старечому віці. З одного боку, це пов’язано з тим, що в організмі, який старіє, відбуваються різні обмінні зміни, що сприяють зниженню імунологічного потенціалу, його ролі у захисних реакціях організму, спостерігається підвищення рівню автоімунних реакцій, накопичується значне число хронічних захворювань, обумовлених послабленням імунітету, погіршенням функціонування судин та нервової тканини (Н.Н. Сиротинін, 1966; Г.М. Бутенко, 1998; Г.М. Бутенко та ін., 2007; І.М. Трахтенберг, А.А. Поляков, 2007; Т. Makinodan, 1970). У значній мірі вікова недостатність системи імунітету може бути скорегована із застосуванням сучасних імуномоделюючих засобів, особливо тих, які окрім вищезазначених додатково мають антиоксидантні, детоксикаційні та ноотропні властивості ( Г.М. Бутенко та ін., 2007).
Сучасний рівень розвитку імунології, перш за все клінічної, в плані вивчення препаратів різного профілю для виявлення в них імуномоделюючих властивостей (Г.Н. Дранник та ін., 1994; Г.Н. Дранник, 2006; В.М. Манько та ін., 2003) диктує необхідність визначення впливу нових поколінь антифлогістивних препаратів не лише на запальний процес у слизовій оболонці верхніх дихальних шляхів, але й на механізми імунітету, включаючи локальний та системний профіль про- і протизапальних цитокінів. Важливе значення набуває можливість дослідження впливу цих препаратів на механізми мукозального імунітету у відповідності до сучасних концепцій вивчення механізмів місцевого імунітету та їх значення у діагностиці вторинних імунодефицітів (О.Ф. Мельников, Д.І. Заболотний, 2003).
Одним з нових підходів до патогенетичного лікування хворих на риносинусити у похилому віці є використання сучасних протизапальних і антиоксидантних засобів, методів неспецифічної імунотерапії, які включають різни групи препаратів, цитокіни, ферментні препарати й навіть фізичні фактори (І. В. Нестерова, Р. І. Сепіашвили, 2002; Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин, 2003). Найбільш перспективними в наш час вважаються препарати, які поєднують властивості протизапального, антиоксидантного та імуномоделюючого характеру, або ж сумісне використання окремих препаратів з різними властивостями (В.М. Манько, Р.В. Петров, 2003; К.А. Лебедев, І.Д. Понякина, 2003; О.Ф. Мельников та ін., 2005; Г.Н. Дранник, 2006). Із відомих препаратів цієї групи можна назвати імунофан, полиоксидоній, тіотриазолін та природні сполуки такі, як манакс, імуноглюкани.
Разом з цим з’явилися препарати, що, з одного боку, мають у складі вже вивчені хімічні сполуки з певними властивостями, у той час як їхня друга частина залишається маловідомою. До таких препаратів можна віднести синтезований в Україні тіоцетам. Цей препарат є комбінацією тіотриазоліну і пірацетаму. Тіотріазолін синтетичний продукт, що становить собою азогетероциклічну сполуку з широким спектром дії, яка має антиоксидантну, протизапальну, мембраностабілізуючу, антиішемічну, стимулюючу регенерацію клітин активність (А.Д. Візир та ін., 2002). Виявлені імуномоделюючі властивості цього препарату (В.О. Малижев та ін., 2002; Е.В. Потапов, 2003), що дозволило використати тіотриазолін в отоларингології при лікуванні інфекційно-запальних захворювань верхніх дихальних шляхів, обґрунтувати його місцеве застосування при фарингітах і аденоїдитах у дітей (Е.В. Потапов, 2003; Н.О. Шушляпіна, 2006).
Друга складова тіоцетаму пірацетам є вираженим ноотропом; основний механізм його дії збільшення енергетичного потенціалу організму за рахунок прискорення метаболізму АТФ. У 1990 р. Н.Е. Костинська виявила помірну імуномоделюючу активність пірацетаму відносно стимуляції антитілоутворення.
Дані щодо імуномоделюючих властивостей комбінованого препарату тіоцетаму практично відсутні. Його застосування може бути ефективним при лікуванні інфекційно-запальних захворювань ЛОР-органів, особливо в осіб похилого віку, які мають знижений імунологічний потенціал та супутні хвороби перш за все, атеросклероз і виражену ішемію інших органів, що заважає активації регенерації епітелію слизових оболонок. Дослідженню імуномоделюючих властивостей тіоцетаму та його складових у клініці та експерименті, обґрунтуванню можливостей використання цього препарату у комплексному лікуванні хворих похилого віку з хронічними риносинуситами присвячена ця робота.

Мета роботи підвищення ефективності лікування хворих похилого віку з загостреннями хронічних риносинуситів.
До комплексу задач даної роботи входило проведення клініко-імунологічної оцінки стану організму при ХР у похилому віці:
1. Визначити особливості клінічної течії у хворих на ХР похилого віку та стан локальних і системних факторів імунітету.
2.Провести порівняльну клініко-імунологічну паралель між контрольними групами та хворими на ХР різного віку.
3. Вивчити вплив тіоцетама і його складових на функціональну активність та фенотипічні властивості імунокомпетентних клітин крові хворих.
4. Дослідити у експерименті вплив тіоцетама та синупрета на формування антитіл до мікробних антигенів і стан факторів природженого імунітету у тварин різного віку.
5. Провести комплексне лікування хворих похилого віку з хронічним катаральним риносинуситом із застосуванням тіоцетама, надати клініко-імунологічну оцінку ефективності терапії.
Об’єкт досліджень: стан верхніх дихальних шляхів, зокрема носу, в осіб похилого віку, хворих на хронічний риносинусит, пацієнтів контрольної групи, а також стан місцевого і системного імунітету в нормі та патології, вплив фітопрепаратів та імуномодуляторів на стан імунітету у тварин різного віку в нормі та при імунодефіциті.
Предмет досліджень: стан слизової оболонки носу, функціональні показники його стану, реакції гуморального та клітинного імунітету, захисні білки і цитокіни у людей та експериментальних тварин.
Методи досліджень: клінічні, клініко-інструментальні, патофізіологічні, імунологічні, імунофармакологічні, статистичні.
Наукова новизна отриманих даних
Проведена порівняльна характеристика клініко-імунологічного стану хворих на ХР різного віку та практично здорових донорів, запропонована бальна система інтегральної оцінки.
Вперше дана розгорнута імунологічна характеристика факторів локального та системного клітинного і гуморального антиінфекційного імунітету, рівню цитокінів різної спрямованості у літніх осіб, хворих на ХР.
Визначені імуномоделюючі ефекти базового препарату для терапії ХР синупрету. В умовах експерименту проведено дослідження впливу тіоцетаму та його складових на формування антитіл до мікробних антигенів і реакції клітинного типу. Обґрунтована адитивна дія препаратів при їх сумісному використанні.
Надана клініко-імунологічна оцінка ефективності комплексного лікування хворих похилого віку з загостренням риносинуситу; показана ефективність запропонованої технології лікування.
Практичне значення
Запропонована нова технологія лікування хворих похилого віку з загостренням риносинуситу, яка передбачає використання тіоцетаму.
Рекомендований набір найбільш простих та інформативних тестів для оцінки імунного статусу хворих похилого віку із загостренням хронічного риносинуситу.
Бальна система інтегральної характеристики клініко-імунологічного стану хворих дозволяє комплексно оцінювати початковий статус хворих та ефективність запропонованої терапії.
Особистий внесок здобувача полягає у розробці методологічної основи роботи, адекватному формулюванні мети та задач досліджень, у аналізі та узагальнюванні спеціальної вітчизняної та закордонної літератури. Автор брав безпосередню участь в клінічному обслідуванні хворих, інструментальних дослідженнях та лікуванні. При проведенні експериментальних робіт автор самостійно обробляв тварин та отримував матеріали, брав участь в його досліджуванні (експериментальна частина роботи виконувалась на базі лабораторії імунології та патофізіології, під керівництвом д.м.н., проф. О.Ф. Мельникова). Самостійно провела аналіз даних, їх статистичну обробку, наукову інтерпретацію отриманого фактичного матеріалу, розробила основні положення роботи та висновки.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були викладені на Щорічних оториноларингологічних конференціях (2005-2008 рр.), на щорічній традиційній осінній конференції Українського наукового медичного товариства оториноларингологів «Фармакотерапія в оториноларингології» (18-20 вересня 2005 р., м. Одеса), щорічній традиційній осінній конференції Українського наукового медичного товариства оториноларингологів «Гострі та хронічні захворювання вуха. Сучасні технології діагностики та лікування» (15-16 жовтня 2007 р. м. Миргород), щорічній традиційній осінній конференції Українського наукового медичного товариства оториноларингологів «Нові технології в оторино­ларингології. Сучасні методи фармакотерапії в оториноларингології» (13-14 жовтня 2008 р., м. Ялта). Результати проведених досліджень обговорювались на засіданнях Вченої Ради ДУ «Інституту оторино­ларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України».
Публікації: За темою дисертації було опубліковано 8 робіт у фахових науково-практичних виданнях, рекомендованих ВАК України. Чотири статті надруковано в журналах «Журнал вушних, носових і горлових хвороб», дві статті в журналі «Імунологія та алергологія» та дві статті надруковані в журналі «Ринологія». Тези роботи надруковано у збірках матеріалів щорічних традиційних осінніх конференцій «Фармакотерапія в оториноларингології», «Гострі та хронічні захворювання вуха. Сучасні технології діагностики та лікування», «Нові технології в оторино­ларинго­логії. Сучасні методи фармакотерапії в оториноларингології».
Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертація є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи ДУ «Інститут отоларингології ім. О.С. Коломійченка АМН України» «Визначити роль вірусів у розвитку запальних процесів верхніх дихальних шляхів та вуха», № держреєстрації 0106U000407.

Список литературы

В И С Н О В К И

Робота містить клініко-імунологічні узагальнення особливостей течії та імунологічних характеристик у хворих похилого віку із загостреннями хронічного риносинуситу; експериментально обґрунтовано та клінічно підтверджено застосування комбінованої терапії з використанням тіоцетаму та синупрету.

1. Хронічний риносинусит у осіб похилого віку за основними клінічними ознаками (тривалість течії та ремісії, частота рецидивів) відрізняється від клінічної течії ХР у молодих осіб переважно торпідністю процесу, тривалістю загострень та «стертістю» симптомів.

2. Імунологічна характеристика хворих на ХР похилого віку відрізняється від тієї, яку мають молоді хворі, перш за все тим, що у літніх осіб переважають порушення як місцевого, так і системного імунітету, тоді як у осіб молодого віку при ХР мають місце відхилення переважно у місцевому імунітеті. Однією з причин більш вираженої імунної недостатності в похилому віці є наявність хронічних захворювань, які відмічались у 90% обстеженого контингенту.

3. В умовах експерименту виявлена імуномоделююча активність тіоцетаму, здатного стимулювати антитілогенез у «старих» тварин та активувати функціональну активність різних груп цитотоксичних клітин.

4. Результати досліджень імуномоделюючих властивостей фітопрепарату синупрет свідчать про те, що його застосування у нормальних «старих» тварин сприяє підвищенню маси і (особливо) клітинності вилочкової залози у тому числі й при моделюванні імунодефіциту, що надає підставу для проведення імунореабілітаційної терапії.

5. Сумісне застосування у тварин синупрету та тіоцетаму призводило до вираженого адитивного ефекту спостерігалась активація імунних процесів клітинного та гуморального плану як у нормі, так і (особливо) при імунодефіциті. Отримані дані дозволяють рекомендувати використання препаратів у лікуванні інфекційно-запальних захворювань у похилому віці.

6. Включення тіоцетаму та синупрету до комплесної терапії хворих на хронічній риносинусит в похилому віці призводило до високого терапевтичного ефекту, який проявлявся у зниженні числа рецидивів захворювання, поліпшенні клінічної течії супутніх хвороб, підвищенні якості життя, зниженні захворюваності ГРЗ на протязі року.

7. Застосування вказаних препаратів супроводжувалось нормалізацією локальних та системних механізмів імунітету, включаючи співвідношення про- та протизапальних цитокінів, на протязі більш тривалого, ніж у групі порівняння, часу.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

У хворих на ХР похилого віку необхідно виявляти супутні захворювання верхніх дихальних шляхів та проводити комплексу терапію всіх виявлених хвороб.
В плані експрес-діагностики доцільно дослідити рівні секреторного імуноглобуліну А, лактоферіну та прозапального цитокіну ІЛ 1b у ротоглотковому секреті як індикаторів активності запалення та оцінки ефективності терапії, яка проводиться.
До складу комплексної терапії ХР осіб похилого віку доцільно включати препарат синупрет у поєднанні з тіоцетамом.
Інтегральна характеристика клініко-імунологічного стану хворих на ХР похилого віку об’єктивно може бути оцінена з використанням запропонованої нами бальної шкали клінічних ознак та імунологічних параметрів.

Список використаних джерел

1. Абаджиди М.А. Уровень цитокинов в ротовой полости у детей с бронхиальной астмой / Абаджиди М.А., Лукушкина Е.Ф., Маянская И.В., Толкачева Н.И., Ашкинази В.И. // Цитокины и воспаление. 2002. Т.1, №3. С.9-14.
2. Авторское свидетельство СССР № 1246450 от 10.10. 1989. Способ определение индивидуальной чувствительности организма к иммуномодуляторам при лечении онкологических больных / Мельников О.Ф., Гюллинг Э.В., Опанасенко Г.А., Красий Р.И.).
3. Азнабаева Л.Ф. Экология и иммунология слизистых оболочек верхних дыхательный путей / Азнабаева Л.Ф., Арефьева Н.А., Хафизова Ф.А. // Рос. ринология. 1996. - №2-3. С.9-10.
4. Альперн Д.Е. Воспаление: Руководство по патологической физиологии в 4 томах / Д. Альперн. Москва: Медицина, 1966. Т.1. С.64-68.
5. Арефьева Н.А. Иммунологические аспекты классификации ринитов / Арефьева Н.А. // Российская ринология. 1997. №2. С. 7.
6. Арефьева Н.А. Иммунологические аспекты рецидивирующих ринитов / Арефьева Н.А. // Второй конгресс Российского общества ринологов (Сочи, 16-19 июня 1996 г.) Тез. докл. М.: 1996. С.10.
7. Арефьева Н.А. Патогенез, клиника и лечения различных форм ринита и риносинуита с рецидивирующим течением / Арефьева Н.А. // Автореф. дисдокт. мед. наук (14.00.04) Москва. 1990. 33 с.
8. Безбах Д.І. Імунологічні зміни в ґенезі поліпозного риносинуїту та методи їх корекції: Автореф. дис. канд. наук / 14.01.19. Інститут отоларингології АМН України. Київ. 2002. 16 с.
9. Безруков В. Старение и возрастная патология / Безруков В., Сыкало Н.// Вісник фармакології та фармації. 2008. № 9. С. 9-14.
10. Безшапочний С.Б. Використання препаратів Полідекса” та Ізофра” в комплексному лікуванні хворих на риносинуїт / Безшапочний С.Б., Лобурец В.В. // Журн. вушних, носових і горлових хвороб. 2001. №5. С. 75-76.
11. Белоусов Б.С. Клиническая иммунология и аллергология: (уч. метод. пособие). / Белоусов Б.С., Мишкевич В.С., Шортанбаев А.А. Алма-Ата, 1992. 101 с.
12. Бережная Н.М. Иммунологические исследования в клинике: состояние вопроса / Бережная Н.М. // Иммунология (М). 2006. Т.27, № 1. С.18-23.
13. Бережная Н.М. Иммунология злокачественного роста / Бережная Н.М., Чехун В.Ф. К.: Наукова думка, 2005. С.717-722.
14. Бережная Н.М. Система интерлейкинов и рак / Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Киев: Диа, 2000. 216 с.
15. Березнюк В.В. Опыт применения препарата «Тонзилгон Н» при лечении пациентов с ЛОР-патологией / Березнюк В.В. // Журн. вушних, носових і горлових хвороб. - 2001. - №2. - С. 38.
16. Борисова А.М. Гипо- и агаммаглобулинемия у взрослых / Борисова А.М., Хорошилова Н.В. // Рос. мед. журнал. 1997. №6. С. 32-36.
17. Ботвиньева В.В. Сравнительное определение количества Т-лимфоцитов с помощью цитотоксического теста и методом розеткообразования / Ботвиньева В.В., Федорова О.Е. // Лаб. дело. 1988. № 3. С. 26-28.
18. Бутенко Г. Вікові, статеві та генетичні особливості впливу імунотропних препаратів в експерименті / Бутенко Г., Родниченко А., Адріанова Л., Пишель І., Устименко А., Даниленко В. // Вісник фармакології та фармації. 2008. № 2. С. 40-44.
19. Бутенко Г.М. Старение иммунной системы // Проблемы старения и долголетия. 1998. т.7. №3. С. 251-258.
20. Бутенко Г.М., Андріанова Л.Ф., Родниченко А.Ф. Вікові особливості впливу імунотропних препаратів // Імунологія та алергологія. 2007. -№ 2. С. 44-45.
21. Бутенко Г.М., Андріанова Л.Ф., Губрий И.В., Харази А.И. Старенне клеток иммунной системы // В кн..: Физиологические механизмы старения. Л.:Наука, 1982. С. 70-80.
22. Бухтиарова Т., Омельченко З., Хоменко В., Ядловский О. Роль цитокинового звена в воспалительном процессе // Вісник фармакології та фармації. 2008. № 9. С. 22-27.
23. Быкова В.П. Лимфо-эпителиальные органы в системе местного иммунитета слизистых оболочек // Арх. патол. 1995. Т.57, № 1. С. 11-16.
24. Быкова В.П. Структурные основы мукозального иммунитета верхних дыхательных путей // Рос. ринология. 1999. - № 1. С. 5-11.
25. Васильев А.И. К вопросу о напряженности иммунологических реакций у больных хроническим тонзиллитом // Журн. ушных, носовых и горловых болезней. 1969. № 3. С.34-38.
26. Верес В.М. Обґрунтування та апробація імунореабілітації при хірургічному лікуванні хворих на хронічний тонзиліт: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.01.19 / Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України. Київ. 2003. 20 с.
27. Визир А.Д., Визир В.А., Дунаев В.В., Мазур И.А. Тиотриазолин создание. Механизмы действия, достижения и перспективы применения в медицине // В кн.: Актуальні питания фармацевтичної науки та практики. - Запоріжжя: Видавництво ЗДМУ, 2002. - С. 3-11.
28. Волошин Н.А., В.А. Малыжев, Мазур И.А., Визир В.А., и др. Перспективы применения нового иммунотропного препарата- тиотриазолина // Тез. докл 1 Нац. конгресса Украины по иммунологии и аллергологии, Алушта. 1998. С. 42.
29. Воробьев А.А. Иммуномодуляторы: принципы классификации и стратегия применения в клинике // Вестн. РАМН. 2002. № 4. С.3-6.
30. Воячек В.И. Основы оториноларингологии. М.: Медгиз, 1953. 156 с.
31. Ганьковская Л.В. Иммуноцитокины : регуляция функций макрофагов, локальная иммунокоррекция: Автореф. дис. докт. мед. наук: 14.00.36 / Институт иммунологии МЗ РФ. М, 1993. 278 с.
32. Горбачевский В.Н. Клинико-экспериментальное изучение роли небных миндалин в защитных реакциях организма: Автореф дис. докт. мед. наук (14.00.04). Киевский мед. институт. Киев. 1980. 42 с.
33. Гриневич Ю.А., Алферов А.Н. Определение иммунных комплексов в крови онкологических больных // Лаб. дело. 1981. № 8. С. 493-496.
34. Гублер Е.В. Информатика в патологии, клинической медицине и педиатрии. Л.: Медицина,1990.-176с.
35. Гублер Е.В. Математические методы анализа и распознавания патологических процессов Л.: Медицина.-1978.-294с.
36. Гущин И.С. Патогенез аллергического воспаления // Рос. ринология. - 1999. № 1. С. 12-13.
37. Гюллинг Э.В., Мельников О.Ф. Небные миндалины источник инфекции или иммунитета? Киев: Здоров’я. - 1976. 60 с.
38. Давыдова А.П., Золотова Т.В. Клинико-иммунологическое обоснование применения биосеолена лечении хронических аденоидитов у детей со вторичным иммунодефицитом // Тез. докл. 3-й конференции ринологов РФ. Рос. ринология. 1999. №1. - С. 80.
39. Дайняк Л.Б. Вазомоторный ринит. М.: Медгиз, 1966. 169 с.
40. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.Г. Диагностическая ценность исследований уровня цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление. 2003 № 3.-С.20-28.
41. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. - Киев: Полиграф Плюс. 2006. 510 с.
42. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. К.: Здоров`я. 1999. 521 с.
43. Дранник Г.Н., Гриневич Ю.А., Дизик Г.М. Иммунотропные препараты. Киев: Здоров’я. 1994 . 285 с.
44. Дюмин О.В., Драгомирецкий В.Д., Бажора Ю.И., Лебедев К.А., Понякина И.Д. Оценка местного и системного иммунитета в диагностике и лечении профессиональных заболеваний верхних дыхательных путей // Метод. рекомендации. Одесса. 1990. 15 с.
45. Ершов Ф.И. Интерфероны // Вест ник РАЕН.- 2003.-т.3.-№13.-С.49-53.
46. Заболотна Д.Д. Клініко-імунологічні особливості діагностикі та лікування хворих на хронічний риніт при патології піднебінних мигдаликів: Автореф. дис. ... канд. мед. наук 14.01.19/ Київ. - Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМНУ. 20 с.
47. Заболотный Д.И., Мельников О.Ф. Теоретические аспекты генеза и терапии хронического тонзиллита. К.: Здоров’я, 1999. 140 с.
48. Заболотный Д.И., Мельников О.Ф., Безбах Д.И., Сидоренко Т.В. Типы аллергических реакций на микробные и тканевые антигены у больных полипозным риносинуитом // Журн. вушних, носових і горлових хвороб. 2001. № 3с. С. 204-205.
49. Заболотный Д.И., Мельников О.Ф., Самбур М.Б., Волощук М.И., Розенфельд Л.Г. Обгрунтування та ефективність імунореабілітації у хворих на запальні захворювання верхніх дихальних шляхів із радіогенним імунодефіцитом // Журн. Акад. мед. наук Украины. 1996. Т.2, №1. С. 100-108.
50. Заболотный Д.И., Мельников О.Ф., Тимченко С,В., Калиновская Л.П., Заболотная Д.Д., Тимченко М.Д. Способ моделирования катарального ринита // Патент Украины на изобретение №47856А от 15.07.2002. Бюл. № 7. - 2002.
51. Заболотный Д.И., Мельников О.Ф., Ткаченко В.Н., Кищук В.В., Верес В.Н. Иммунологический лабораторно-диагностический алгоритм хронического тонзиллита // Современные проблемы военной медицины. Киев. 1999. вып.4. С. 328-333.
52. Зиновьев А.С., Кононов А.В. Хроническое воспаление слизистых оболочек: интеграция иммунитета и регенерации // Арх. пат. 1997. №3. С. 18-24.
53. Иванюшко Т.П., Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В.,Тер-Сатуров Г.П., Кассин В.Ю., Буданова Е.В. Комплексное изучение меъханизмов развития хронического воспаления при пародонтите // Стоматология.-2000. № 4. С.14-16.
54. Ильина Н.И., Латышева Т.В., Пинегин Б.В., Сетдикова Н.Х. Синдром вторичной иммунологической недостаточности (протоколы диагностики и лечения ) // Иммунология. 2000. № 5. С. 7-9.
55. Казмірчук В.Є., Ковальчук Л.В. Клінічна імунологія та алергологія. - Вінниця: Нова книга. - 2006. 526 с.
56. Кайдашев І.П.Методи клінічних та експериментальних досліджень в медицині. - Полтава: Полимет. 2003. 319 с.
57. Калуцький І.В., Плаксивий О.Г., Плаксива О.О. Імунологічне обґрунтування використання тіотріазоліну в лікуванні хворих на хронічний гнійний верхньо щелепний синусит // Ринологія. - 2005. - №2. - С. 15-24.
58. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины: Спб.: Фолиант, 2008.- 550с.
59. Кицера А.Е., Борисов А.А., Рыбачук Ю.Г. Измерение и оценка дыхательной функции носа (ринопневмометрия) // Вестн. оториноларингологии. 1986. - №2. С. 78-91.
60. Кищук В.В. Клініко-імунологічні підходи до оцінки функціонального стану піднебінних мигдаликів для діагностики та лікування хворих на хронічний тонзиліт: Автореф. дис. докт. мед. наук. - 2001. 33 с.
61. Кищук В.В., Красий Р.И. Исследование связи между состоянием глоточного кольца и развитием патологии в организме. Сообщение 2. Клинико-статистический анализ между состоянием небных миндалин и онкологическими заболеваниями различной локализации // Журн. вушних, носових і горлових хвороб. 2001. № 3. С. 50-53.
62. Кіщук В.В. Обґрунтування та ефективність консервативної терапії хворих на хронічний тонзиліт електромагнітним полем та тімічними імуномодуляторами: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.01.18 / Киевский НИИ отоларингологии им. проф. А.И. Коломийченко. Киев. 1996. 20 с.
63. Кобицкий М.М. Лікування хворих на хронічний катаральний риніт з використанням не стероїдного протизапального препарату та імуномодуляторів: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.19/ Інститут отоларингологи АМН України. - Київ. - 2005. 15 с.
64. Ковальчук Л.В. Антигенные маркеры иммунной системы человека, CD’система .-М.:2003.-75 с.
65. Ковальчук Л.В. Тимусзависимая иммунологическая недостаточность: Автореф. дис. докт. мед. наук / 14.00.36. - імунологія и алергологія. Москва. - Институт иммунологии МЗ СССР. - 1982. 36 с.
66. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Рогова М.А., Иванюшко Т.П., Буданова Е.В., Шабанова Н.А. Роль цитокинов в механизмах развития воспаления в ткани пародонта // Иммунология .-2000.-№ 6.- С. 24-27.
67. Козлов В.С., Державина Л.Л., Шиленкова В.В Акустическая ринометрия и передняя активная риноманометрия в исследовании носового цикла // Рос. ринология. - №1. 2002. С. 4-10
68. Компанеец С.М. Болезни носа и околоносовых пазух. Киев, 1949. 112 с.
69. Костинская Н.Е. Иммунофармакологическое исследование роли ГАМК-эргических механизмов в нейрогуморальной регуляции иммунной системи: Автореф. дис. доктора мед. наук: 14.00.25 / Киевский НИИ фармакологии и токсикологии. - К., 1990. - 32 с.
70. Красий Р.И. Клинико-экспериментальное обоснование применения новых иммуномодуляторов типа фенилимидазотиазола у больных раком гортани. - Дис. канд.мед.наук (14.00.04. и 14.00.36). - Киев: НИИ отоларингологии. 1989. 137 с.
71. Лайко А.А. Дитяча оториноларингологія. - Киев: Логос. - 2008. - 702 с. - С. 154-159
72. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунная недостаточность. - М.; Мед. книга. - 2003. - 442 с.
73. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунограмма в клинической практике.-М.: Наука.-1990.-225 с.
74. Лєсков В.Н. Иммуномодуляторы // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999. №4. С. 31-36.
75. Лихачев А.Г. Значение патологии верхних дыхательных путей в этиологии, патогенезе и профилактике других заболеваний // Журн. ушных, носовых и горловых болезней. 1962. - № 5. С. 92-93.
76. Лучихин Л.А., Григорьев С.Б., Степаненко Г.И. Комбинированный препарат «Полидекса с фенилэфрином» в лечении больных с воспалительными заболеваниями носа и околоносовых пазух // Вестн. отоларингологии. 1999. - №3. С. 48-49.
77. Малижев В.О., Волошин М.А., Сидорова І.В., Стець О.В., Анастасій Л.В. Імуномоделюючий вплив ноотрилу на деякі ланки імунітету // Тиотриазолин создание. Механизмы действия, достижения и перспективы применения в медицине // В кн.: Актуальні питания фармацевтичної науки та практики. - Запоріжжя: Видавництво ЗДМУ, 2002. - С. 104-107.
78. Манько В.М., Петров Р.В., Хаитов Р.М. Иммуномодуляция: история, тенденции развития, современное состояние и перспективы // Иммунология. - 2002. - № 3. - т.23. - С. 132-138.
79. Маркова О.В., Лисяний М.І. Вікові та статеві особливості деяких показників імунітету у здорових осіб // Імунологія та алергологія. 2007. № 2. С. 65.
80. Машковский М.Д. Препараты, коррегирующие процессы иммуногенеза (ммуномодуляторы, иммунокрректоры) // Лекарственные средства. - 1993. - ч.2. - С. 192-209.
81. Мащенко И.С., Самройленко А.В. Пути формирования вторичного иммунодефицитного состояния у больных генерализованным пародонтитом // Современная стоматология. - 2002.-№ 3 .-С. 49-51.
82. Мельников О.Ф. , Дидиченко Ю.А. Применение фитоиммуномодулятора Имупрет при тонзиллэктомии // Ж. вушн., нос. та горлових хвороб .-2008,-№ 5с.- С.105-106.
83. Мельников О.Ф. , Кобицкий М.М., Казанец И.В., Кунах Т.Г., Калуцкий И.В., Бондарчук А.Д. Определение иммуноглобулинов методом радиальной иммунодиффузии в зоне низких концентраций // Імунологія та алергологія. 2003. № 3. С.13-15.
84. Мельников О.Ф. Иммунологические аспекты генеза хронического тонзиллита и регуляции функциональной активности небных мигдалин: Автореф. дис. докт. мед. наук: 14.00.16. - Киев. Институт физиологии АН УССР. 1981. -294 с.
85. Мельников О.Ф. Концепція діагностики імунодефіцитів при патологічних процесах // Ліки та життя. Київ. 2004. С. 34-35.
86. Мельников О.Ф. Неинвазивная диагностика состояния системы иммунитета // Імунологія та алергологія. - 2007. - № 2. - С.66.
87. Мельников О.Ф. Современные представления о роли лимфоглоточного кольца в реакциях иммунитета в норме и патологии // Імунологія та алергологія. 1998. - №1-2. С. 64-68.
88. Мельников О.Ф. Современные тенденции в изучении генеза хронического тонзиллита и разработке методов его лечения // Сучасні проблеми отоларингології. 1993. С. 252-2524.
89. Мельников О.Ф. Тимченко С.В. Методы статистического анализа результатов исследований в клинической и экспериментальной отоларингологии // Журн. вушних, носових та горлових хвороб. 2002. № 5. С.63-73.
90. Мельников О.Ф., Заболотный Д.И. Диагностика иммунодефицитов при патологии слизистой оболочки на основе определения иммуноглобулинов в секретах (новая концепция). - Институт отоларингологии им. проф. А.И. Коломийченко АМН Украины. - Киев. - 2003. 30 с.
91. Мельников О.Ф., Заболотный Д.И. новый концептуальный подход к диагностике иммунодефицитного состояния на основе определения уровня секреторного IgA при инфекционно-воспалительных заболеваниях ЛОР-органов // Журнал вушних, носових та горлових хвороб. 2002. №4. С. 2-7.
92. Мельников О.Ф., Заболотный Д.И., Кищук В.В., Безбах Д.И., Заболотная Д.Д., Самбур М.Б., Тимченко С.В. Современные подходы к оценке иммунного статуса ЛОР-больных и использованию иммуномодуляторов // Журн. вушних, носових та горлових хвороб. - 2001. - №5 (додаток). С. 85-86.
93. Мельников О.Ф., Заболотный Д.И., Кищук В.В., Безбах Д.И., Заболотная Д.Д., Самбур М.Б., Тимченко С.В. Современные подходы к оценке иммунного статуса ЛОР-больных и использованию иммуномодуляторов // Журн. вушних, носових та горлових хвороб. - 2001. - №5 (додаток). С.85-86.
94. Мельников О.Ф., Заболотный Д.И., Кищук В.В., Хоцяновский К.А. Исследование роли небных миндалин в формировании местного гуморального иммунитета в слизистой оболочке носа // Журн. вушних, носових і горлових хвороб. 1998. - С. 64-72.
95. Мельников О.Ф., Заяц Т.А. . Сравнение изотопного и радиометрического методов определения цитотоксических клеток // Лаб. диагностика .-1999.-№1.-С.43-45.
96. Мельников О.Ф., Рыльская О.Г. Экспериментальное исследование иммуномодулирующих свойств Тонзилгона Н in vitro // Журн. вушних, носових і горлових хвороб. - 2005. - № 3. - С. 74-76.
97. Мельников О.Ф., Тимен Г.Э., Заболотный Д.И., Дюговская Л.А., Самбур М.Б., Волощук М.И., Шматко В.И. Опыт местного применения левамизола при заболеваниях дыхательных путей // Венгерская фармакотерапия. 1990. - № 3. С. 102-108.
98. Мельников О.Ф., Тимченко С.В., Заболотная Д.Д., Смагина Т.В., Негипа Л.С., Бредун А.Ю., Левандовская В.И., Шматко В.И., Калиновская Л.П. Соотношение в показателях местного иммунитета при воспалительных процессах в верхних дыхательных путях // Ринологія. - 2002. - № 4. - С. 11-15.
99. Мельников О.Ф., Тимченко С.В., Заболотная Д.Д., Смагина Т.В., Негипа Л.С., Бредун А.Ю., Левандовская В.И., Шматко В.И., Калиновская Л.П. Соотношение в показателях местного иммунитета при воспалительных процессах в верхних дыхательных путях // Ринологія. - 2002. - № 4. - С. 11-15.
100. Мешкова Р.Я., Ковальчук Л.В., Коновалов М.И. Клиника, диагностика и лечение некоторых форм иммунодефицитов с основами службы клинической иммунологии. - Смоленск.: Поли грамма, 1995.-174 с.
101. Мітін Ю.В., Джурко Л.Р., Кур’янов С.В. Сучасний підхід до лікування пацієнтів із захворюваннями носа і навколоносових пазух // Журн. вушних, носових і горлових хвороб. 2001. - №3. С. 38-43.
102. Мітін Ю.В., Джурко Л.Р., Кур’янов С.В. Сучасний підхід до лікування пацієнтів із захворюваннями носа і навколоносових пазух // Журн. вушних, носових і горлових хвороб. 2001. - №3. С. 38-43.
103. Москалец О.В., Палеева Ф.Н., Котова А.А. Патогенез синдрома вторичной иммунологической недостаточности и подходы к его лечению // Клиническая медицина. - 2002. - т.80. - №11. - С. 18-23.
104. Насонов Е.Л. Методические аспекты определения циркулирующих иммунных комплексов с использованием полиэтиленгликоля // Тер.архив.-1987.-№ 4.-С. 38-45.
105. Нейвірт Е.Г. Лікування хронічного аденоїдиту у дітей с алергічним ринітом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук (14.01.19). - Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН Українеи. - київ. - 2004. 16 с.
106. Нестерчук В.И. Ефективність та застосування драже суміші побутових алергенів у специфиічній імунотерапії алергічних ринітів. - Автореф. дис. ... канд. мед. наук (14.01.19). - Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України. - Київ. - 2004. 20 с.
107. Несторова И.В., Сепиашвили Р.И. Иммунотропные препараты и современная иммунотерапия в клинической иммунологии и медицине // Алергология и иммунология. 2000. Т.1, № 3. С.18-28.
108. Николаев М.П. Магнитолазерная терапия болезней носа и околоносовых пазух // Рос. ринология. 1993. №3. - С. 57-60.
109. Новиков Д.К., Новикова В.И., Сергеев Ю.В. Иммунотерапия, иммунокррекция и иммуномодуляция // Иммунопатология, инфектология, алергологія. - 2002. - №3. - С. 7-18.
110. Овчаренко Л.С., А.О. Вертегел, Т.Г. Андрієнко Використання імуномодуляторів рослинного походження у дітей // Здоров`я України. - 2005. - №3(212). - С. 50-51.
111. Овчинников Ю.М., Свистушкин В.М. Механизмы патогенеза воспаления органов дыхательного тракта и некоторые аспекты медикаментозной коррекции // Рос. ринология. - 1999. - №1. - С. 10-15.
112. Останин А.А., Черных Е.Р. Сравнительная оценка уровня 17 цитокинов в сыворотке и цельной крови здоровых доноров методом проточной цитофлюорометрии // Цитокины и воспаление. 2005. Т.4, № 2. С.25-29.
113. Пальчун В.Т., Преображенский Н.А. Болезни уха, горла, носа // М., «Медицина», 1978, 487 с.
114. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Некрасов А.В. Полиоксидоний- иммуномодулятор нового поколения: итоги трехлетнего клинического применения // Алергія, астма и клиническая иммунология. - 1999. - № 3. - С. 3-6.
115. Пискунов Г.З., Лопатин А.С. Эндоскопическая диагностика аллергических и воспалительных заболеваний полости носа и околоносовых пазух // Рос. ринология. 1999. - №1. С. 25-28.
116. Пискунов Г.З., Пискунов С.З. Клиническая ринология. М.: Миклош”, 2002. 390 с.
117. Помухина А.Н., Трофименко С.Л. Этиопатогенетиче