ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ КАТАРАЛЬНИЙ СИНУСИТ З ЕПШТЕЙН-БАРР ВІРУСНОЮ ІНФЕКЦІЄЮ

Краткое описание

ДУ «Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка
АМН України»

на правах рукопису

УДК 616.375 : 616.216 : 578.27

Комашко Наталія Анатоліївна

ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ КАТАРАЛЬНИЙ СИНУСИТ З ЕПШТЕЙН-БАРР ВІРУСНОЮ ІНФЕКЦІЄЮ
14.01.19 оториноларингологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор,
член-кореспондент АМН України
Заболотний Дмитро Ілліч

Науковий консультант:
доктор медичних наук, професор,
Мельников Олег Феодосієвич
Київ - 2009

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ. 3
ВСТУП.. 5
РОЗДІЛ 1. ПРОБЛЕМНІ ПИТАННЯ ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНИХ СИНУСИТІВ У КОНТЕКСТІ ЕТІОЛОГІЧНОЇ РОЛІ ВЕБ ІНФЕКЦІЇ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ) 13
1.1. Сучасні аспекти етіології та патогенезу запальних захворювань приносових пазух. 13
1.2. Герпесвірусні інфекції, імунопатогенез, клініка. діагностика. 19
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ.. 37
2.1. Клінічні дослідження. 38
2.2. Лабораторні дослідження. 41
2.3.Імунологічні дослідження. 42
2.4. Статистичні методи. 46
РОЗДІЛ 3. КЛІНІКО ЛАБОРАТОРНА ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСТЕЖЕНИХ ХВОРИХ.. 47
3.1. Клінічна характеристика обстежених хворих. 47
3.2. Результати реакції імуноферментного аналізу та полімеразної ланцюгової реакції у хворих на хронічний катаральний синусит. 53
3.3 Порівняльна характеристика суб’єктивних та об’єктивних симптомів захворювання у хворих на хронічний катаральний синусит із наявністю ВЕБ- інфекції та без неї 56
3.4 Порівняльна характеристика факторів місцевого та системного імунітету у хворих на хронічний катаральний синусит із ВЕБ-інфекцією та без неї. 61
РОЗДІЛ 4. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ ПО ВИЗНАЧЕННЮ ЕФЕКТИВНИХ ІМУНОМОДУЛЮЮЧИХ ЗАСОБІВ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ХКС ІЗ ВЕБ-ІНФЕКЦІЄЮ... 78
РОЗДІЛ 5. КЛІНІКО ІМУНОЛОГІЧНІ РЕЗУЛЬТАТИ ВИКОРИСТАННЯ ГРОПРИНОЗИНУ ТА ДІБАЗОЛУ У КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ КАТАРАЛЬНИЙ СИНУСИТ ІЗ ВЕБ-ІНФЕКЦІЄЮ... 90
5.1. Клiнічна характеристика ефективностi комплексної терапiї 90
5.3. Дані ПЛР та ІФА для встановлення ефективності терапії, яка проводилась у хворих на хронічний катаральний синусит із ВЕБ-інфекцією.. 104
5.3. Імунологічні критерії ефективності терапії, яка проводилась у хворих на хронічніий катаральний синусит із ВЕБ-інфекцією.. 107
АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ.. 116
ВИСНОВКИ.. 128
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ 130
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.. 131

АГ антигени поверхні
АЗЦ антитілозалежній цитотоксичності
ВГЛ великі гранулярні лімфоцити
ВДШ верхні дихальні шляхи
ВЕБ вірус Епштейн-Барр
ЕБ еритроцити барана
Е-РОК Е-резеткоутворюючі клітини
ІЛ-2 - інтерлейкін-2
ІЛ-4 - інтерлейкін-4
ІЛ-5 - інтерлейкін-5
ІЛ-6 - інтерлейкін-6
ІЛ-8 - інтерлейкін-8
ІЛ-10 - інтерлейкін-10
ІЛ-12 інтерлейкін-12
ІЛ-15 інтерлейкін-15
ІЛ-1β інтерлейкін-1β
ІМ інфекційний мононуклеоз
ІФ - інтерферони
ІФ-α альфа-інтерферон
ІФ-β бетта-інтерферон
ІФ-γ гамма інтерферон
ІФА - імуно-ферментний аналіз
МАЛТ (MALT) - мукозоасоційована лімфоїдна тканина (mucosa associated lymphoid tissue)
ПЛР - полімеразна ланцюгова реакція
ПЦ природня цитотоксичність
ПЦК природна цитотоксичність клітин
РС ротоглотковий секрет
ФІ фагоцитарний індекс
ФНП фактор некрозу пухлини
ФНПа фактор некрозу пухлин а
ФП фагоцитарний показник
ХКC хронічний катаральний синусит
ЦІК циркулюючі імунні комплекси
Anti-EA IgG - антитіла класу G до раннього дифузного антигену
Anti-EBNA IgG антитіла класу G до ядерного антигену
Anti-VCA IgM антитіла класу М до раннього капсидного антигену
CD claster of differentiation (кластери диференціації)
HHV-6 вірус герпесу людини 6 типу
HIV - вірус імунодефіциту людини
Ig A імуноглобулін A
Ig G імуноглобулін G
Ig M імуноглобулін M
sIg A секреторний імуноглобулін A
Т-х 1- Т-хелпери 1 типу
Т-х 2- Т-хелпери 2 типу
Т-х 3 -Т-хелпери 3 типу

Актуальність теми
Серед запальних захворювань верхніх дихальних шляхів хронічні синусити займають важливе місце, а в структурі ЛОР-хвороб є одним з найбільш поширених захворювань [4, 5, 71, 118, 119].
Актуальність вивчення проблеми синуситів зумовлена ще і тим, що вона виходить далеко за рамки оториноларингології та тісно пов’язана з бронхолегеневою патологією, алергізацією організму та змінами в місцевому та гуморальному імунітеті [90, 118].
Незважаючи на успіхи в пошуках нових схем терапії запальних захворювань приносових пазух, лікування цієї патології потребує розробки нових та більш ефективних технологій. Це пов’язано зі змінами етіологічних факторів та появою нових даних про роль місцевого та системного імунітету в патогенезі захворювання та можливістю імунокорекції [15, 102, 103, 132, 133, 154, 155].
Сьогодні стає все більш доведеним та загальновизнаним той факт, що запальні захворювання приносових пазух пов’язані з імунологічною недостатністю загального і місцевого характеру, що значною мірою визначає імунопатогенез запальних захворювань верхніх дихальних шляхів [36, 42, 43, 90, 174].
Особливу увагу сьогодні заслуговує зростання кількості захворювань, етіологічним чинником яких все частіше, поряд із мікроорганізмами, виступають віруси різного походження, і серед них особливо небезпечною вважається група вірусів герпесу, а саме вірус Епштейн-Барр (ВЕБ), який, як відомо, сприяє розвитку імунодефіциту в організмі хворих [90, 124, 227].
Частота виявлення герпесвірусної інфекції за останні роки значно виросла, що зумовлено покращенням методів діагностики даних захворювань, шляхом впровадження в практику методів імуноферментного аналізу та полімеразної ланцюгової реакції, та збільшенням кількості інфікованих [9, 20, 28, 165].
У вітчизняній літературі є тільки поодинокі повідомлення з приводу ВЕБ-інфекції в практиці отоларингологів, тому питання впливу вірусів герпесгрупи на виникнення, протікання та рецидиви хронічних синуситів залишаються мало вивченими [36, 37, 130, 136].
Відомо, що основними шляхами в подоланні цих негативних механізмів є пряме застосування, поряд із антибактеріальними препаратами, антивірусних препаратів, створення підґрунтя для стимуляції антивірусного імунітету перш за все за рахунок збільшення ранніх та імунних інтерферонів, стимуляції факторів вродженого та специфічного імунітету: цитолітичної активності природних та Т-кілерів, а також фагоцитуюючих клітин [15, 28].
Все це зумовлює пошук патогенетичних підходів до комплексного лікування запальних процесів у верхніх дихальних шляхах, зокрема при синуситах, особливо при наявності ВЕБ-інфекції.
У пошуках засобів для патогенетичного лікування хронічних синуситів із герпесвірусною, а саме ВЕБ-інфекцією, ми звернули увагу на гропринозин комплексний препарат із подвійною дією: противірусною та імуностимулюючою. Він має виражені інтерфероногенні властивості та може використовуватись у комплексній терапії з антибіотиками та іншими лікарськими засобами [47]. Із метою підвищення ефективності терапії запальних захворювань, особливо при наявності вірусів, за рахунок активації факторів місцевого імунітету, ми використали препарат дібазол [36, 42, 43, 89, 90, 140].
У зв’язку з цим, доцільним є вивчення клінічних та імунологічних особливостей хронічних синуситів при виявленні ВЕБ-інфекції та розробка патогенетично обґрунтованих та ефективних методів лікування даної патології.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертаційне дослідження є складовою частиною науково-дослідної тематики ДУ «Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України» «Роль вірусів у розвитку запальних процесів верхніх дихальних шляхів і вуха» № держреєстрації 0106U000407.

Мета і завдання дослідження

Мета дослідження: підвищити ефективність діагностики та лікування хворих на хронічний катаральний синусит (ХКС) із ВЕБ інфекцією.

Завдання дослідження:
1. Встановити особливості клінічного перебігу та діагностики хронічних катаральних синуситів із ВЕБ інфекцією.
2. Дати оцінку стану місцевого і системного імунітету хворих на хронічний катаральний синусит із ВЕБ інфекцією.
3.Обґрунтувати використання імуномодулюючих засобів в комплексному лікуванні хворих на хронічний катаральний синусит із ВЕБ-інфекцією.
4.Оцінити ефективність лікування даної категорії хворих при застосуванні імуномодуляторів.
Об’єкт дослідження: хронічний катаральний синусит із ВЕБ-інфекцією.
Предмет дослідження: стан хворих, показники місцевого та системного імунітету у хворих на хронічний катаральний синусит із ВЕБ-інфекцією.
Методи дослідження: клінічні, інструментальні, експериментальні, імунологічні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів
Встановлено особливості клінічного перебігу хронічних катаральних синуситів із ВЕБ- інфекцією, основними з яких є тривалий анамнез захворювання, більш часті рецидиви та пролонгований перебіг загострень, відсутність стійкої ремісії, збільшені задньошийні лімфатичні вузли, моноцитоз та лімфоцитоз у загальному аналізі крові.

Список литературы

Дисертаційна робота спрямована на вирішення актуального завдання оториноларингології, а саме удосконалення діагностики та лікування хворих на хронічний катаральний синусит із Епштейн-Барр вірусною інфекцією. На підставі проведеного дослідження встановлено особливості клінічного перебігу та визначені відхилення в основних параметрах місцевого та системного імунітету. Запропонована технологія комплексного лікування хворих на хронічний катаральний синусит із Епштейн-Барр вірусною інфекцією.
1. Особливостями клінічного перебігу хронічного синуситу з ВЕБ-інфекцією є тривалий анамнез захворювання, більш часті рецидиви, відсутність стійкої ремісії, гіперемія слизової оболонки носової порожнини з вираженим судинним малюнком, збільшені задньошийні лімфатичні вузли, моноцитоз та лімфоцитоз у загальному аналізі крові.
2. Основними методами для встановлення діагнозу інфікування ВЕБ є реакція імуноферментного аналізу та полімеразна ланцюгова реакція.
За даними реакції ІФА у 84(70%) хворих виявлено ІgG (нуклеарні та ранні), у 6 (5%) - ІgM до ВЕБ. У 68 хворих із 120 (56,7%) ПЛР «позитивна» до ВЕБ, у 52 хворих (43,3%) ця реакція «негативна» до ВЕБ.
3. Основними відхиленнями у системному імунітеті у хворих на ХКС із ВЕБ-інфекцією є зниження факторів клітинного противірусного імунітету: ВГЛ і Т-лімфоцитів, зниження цитолітичної активності природних кілерних клітин і підвищення концентрації γ-інтерферону.
4. Наявність ВЕБ-інфекції у хворих на ХКС супроводжувалась зниженням показників місцевого імунітету як гуморального, так і клітинного: зниження концентрації sІgА і числа лімфоцитів у ротоглотковому секреті при одночасному підвищенні рівня прозапальних цитокінів та моноцитів.
5. В експерименті in vitro на клітинах крові хворих на ХКС із ВЕБ-інфекцією доведено, що за сумою позитивних впливів на експресію різних антигенів та на нормалізацію функцій імунокомпетентних клітин, особливо тих, які відіграють важливу роль у противірусному імунітеті, найбільш ефективними препаратами є гропринозин та дібазол.
6. При проведенні локально-системної імуномодулюючої терапії у хворих на ХКС із ВЕБ-інфекцією виникла достовірна нормалізація факторів місцевого імунітету (sIgA, інтерлейкіна-1β, рівня клітин ротоглоткового секрету), а також активація функціональної активності природних цитотоксичних клітин крові.
7. При наявності у хворих на хронічний катаральний синусит ВЕБ-інфекції найбільш ефективною є, поряд із традиційним лікуванням, одночасна локальна терапія 0,01% розчином дібазолу разом із системним використанням гропринозину. Покращення клінічного перебігу хронічного катарального синуситу із ВЕБ-інфекцією поєднувалось із нормалізацією показників як системного, так і місцевого гуморального імунітету, а також тривалою ремісією захворювання.

1. За наявності у хворих на хронічний катаральний синусит тривалого анамнезу захворювання, більш частих рецидивів та відсутності стійкої ремісії доречно застосовувати реакції (ІФА та ПЛР) на наявність ВЕБ інфекції.
2. Одним із простих імунодіагностичних підходів є дослідження факторів місцевого імунітету за аналізом ротоглоткового секрету на наявність секреторного IgA, лактоферина, інтерлейкіна-1β та співвідношення епітеліальних, «запальних» і лімфоїдних клітин.
3. При виявленні ВЕБ-інфекції у хворих на хронічний катаральний синусит до складу комплексної терапії необхідно включати системне застосування гропринозину та місцеве застосування дібазолу.

1. Андрейчин М. А. Противірусна терапія хворих на гострі респіраторні інфекції / М. А. Андрейчин, В. Д. Москалюк // Інфекційні хвороби. - 2007. - №2. - С. 74-79.
2. Аутеншлюс А. И. О чувствительности лимфоцитов к гормонам тимуса у детей с патологией центральной нервной системы различного генеза / А. И. Аутеншлюс, О. В. Иванова, В. Т. Дегтярева, А. А. Косачева // Иммунология . - 2002. - № 3. - С. 181-185.
3. Безбах Д. І. Імунологічні зміни в генезі поліпозного риносинуїту та методи їх корекції : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : 14.01.19 «Оториноларингологія» / Д. І. Безбах. - К., 2002. - 19с.
4. Безшапочний С. Б. Застосування препарату «Цинабсин» у лікуванні хворих на риносинусит / С. Б Безшапочний, О. Г. Подовжній, В. В. Лобурец // Ринологія . - 2006. - №2. - С. 24-29.
5. Безшапочний С.Б. Використання препаратів Полідекса” та Ізофра” в комплексному лікуванні хворих на риносинуїт / С. Б. Безшапочний, В. В. Лобурец // Журн. вушних, носових і горлових хвороб. - 2001. - №5. - С. 75-76.
6. Беляков И. М. Иммунная система слизистых / И. М. Беляков // Иммунология. - 1997. -№ 4. - С. 7-13.
7. Бережная Н. М. Иммунологические исследования в клинике : состояние вопроса / Н. М. Бережная // Иммунология (М). - 2006. - №1, Т. 27. - С. 18-22.
8. Білоусов Б. С. Клиническая имунология и алергология : учебное пособие / Б. С. Білоусов, В. С. Мошевич, А. А. Шортанбаєв. - Алма-Ата, 1992. - 241с.
9. Боенко С. К. Патология ЛОР - органов при рецидивирующем простом герпесе / С. К. Боенко, В. И. Лозицкая // Мат-лы Х съезда оториноларингологов Украины, 21-23 мая 2005 г., г. Судак. - К., 2005. - С. 446-447.
10. Быкова В. П. Лимфоэпителиальные органы в системе местного иммунитета слизистых оболочек / В. П. Быкова // Архив патологии. - 1995. - №1. - С. 11-16.
11. Быкова В. П. Слизистая оболочка носа и околоносовых пазух как иммунный барьер верхних дыхательных путей / В. П. Быкова // Рос. ринология. - 1993. - №1. - С. 40-45.
12. Быкова В. П. Структурные основы мукозального иммунитета верхних дыхательных путей / В. П. Быкова // Рос. ринология. - 1999. - № 1. - С. 3-9, 5-11.
13. Верес В. М. Обґрунтування та апробація імунореабілітації при хірургічному лікуванні хворих на хронічний тонзиліт: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : 14.01.19 «Оториноларингологія» / В. М. Верес. К., 2003. - 20 с.
14. Витковский Ю. А. Влияние интерлейкинов 4 и 10 на систему гомеостаза / Ю. А. Витковский, Б. И. Кузник, Д. А. Еделев, А. В. Солпов // Иммунология. - 2001. - №1. - С. 43-46.
15. Волков А. Г. Клинические проявления вторичного имунодефицита при заболеваниях ЛОР органов / А. Г. Волков, С. Л. Трофименко. - М. : ЗАО НПП Джангар, 2007. - С. 49-56, 76-101.
16. Волоха А. П. Епштейн-Барр вірусна інфекція у дітей / А. П. Волоха, Л. І. Чернишова // Сучасні інфекції. - 2003. - №4. - С.79-93.
17. Вопросы клинической оториноларингологии // Под ред. В.Г.Ермолаева. Л., 1977. - Вып. 94. С. 24-28.
18. Гайдукова С. М. Гематологія і трансфузіологія / С. М. Гайдукова. К., 2001. 635 с.
19. Гарвазиева В. Б. Влияние комплексной терапии препаратом «Амиксин» на продукцию цитокинов / В. Б. Гарвазиева, Г. М. Димиева, Т. П. Оспельникова [и др.] // Вопросы вирусологии. - 1998. - №6. - С. 205-210.
20. Гарюк Г. И. Лабораторная диагностика герпесвирусной инфекции у человека в практике отоларинголога / Г. И. Гарюк, Л. А. Панченко, Е. А. Куликова, Н. Г. Попова // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. 2007. - №3. С. 14-20.
21. Гофман С. М. Кинины и кининовая система крови. К механизму противовоспвлительного действия дибазола и его аналогов / С. М. Гофман, А. А. Спасов, Н. В. Ефременко, Э. С. Ермилова. М., 1976. - С. 58-59.
22. Гранитов В. М. Герпес вирусная инфекция / В. М. Гранитов. - М. : Н. Новгород, Мед. Книга, 2001. - С. 26-30, 56-66.
23. Гриневич Ю. А. Определение иммунных комплексов в крови онкологических больных / Ю. А. Гриневич, А. Н. Алферов // Лабораторное дело. - 1981. - № 8. - С. 493-496.
24. Гублер Е. В. Математические методы анализа и распознавания патологических процессов / Е. В. Гублер. Л. : Медицина, 1978. - 294 с.
25. Демьянов А. В. Диагностическая ценность исследований уровня цитокинов в клинической практике / А. В. Демьянов, А. Ю. Котов, А. Г. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2003. - № 3.- С. 20-28.
26. Диагностика герпес - вирусных инфекций человека : меморандум совещания ВОЗ // Бюл. ВОЗ. 1991.- Т. 69, №3. С. 11-19.
27. Дранник Г. Н. / Иммунотропные препараты // Г. Н. Дранник, Ю. А. Гриневич, Г. М. Ризик. - К. : Здоров`я, 1994. - 285 с.
28. Драннік Г. М. Клінічна імунологія та алергологія / Г. М. Драннік. - К. : Здоровя, 2006. - 888 с.
29. Драннік Г. М. Цитокіновий профіль та синдром хронічної втоми, обумовлений персистенцією вірусу Epstein-Barr / Г. М. Драннік // Імунологія та алергологія. 2000. - №4. С. 24-26.
30. Дюмин О. В., Драгомирецкий В. Д., Бажора Ю. И., Оценка местного и системного иммунитета в диагностике и лечении профессиональных заболеваний верхних дыхательных путей : метод. рекомендации / О. В. Дюмин, В. Д. Драгомирецкий, Ю. И. Бажора [и др.]. Одесса, 1990. 15 с.
31. Ершов Ф. И. Интерфероновый статус в норме и при различных заболеваниях / Ф. И. Ершов, С. С. Григорян, Е. П. Готовцев // Система интерферонов в норме и при патологии. - М., 1996. - С. 135-146.
32. Ершов Ф. И. Интерфероны : к 40-летию открытия / Ф. И. Ершов // Вопросы вирусологии. - 1998. - №3, Т. 43. - С. 247-258.
33. Ершов Ф. И. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях / Ф. И. Ершов, А. Н. Норовлянский, М. В. Мезенцева // Цитокины и воспаление. - 2004. - №.1, Т. 3, - С. 3-6.
34. Заболотна Д. Д. Клініко-імунологічні особливості діагностикі та лікування хворих на хронічний риніт при патології піднебінних мигдаликів : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : 14.01.19 «Оториноларингологія» / Д. Д. Заболотна. - К., 2002. 20 с.
35. Заболотний Д. І. Аутокоїдні медіатори запалення та патогенетичне обгрунтування лікування хворих на гострий та хронічний гнійний гайморит / Д. І. Заболотный, О. Г. Плаксивий, О. Л. Кухарчук // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. 1997. №2. С. 1 7.
36. Заболотний Д. І. Вірусний фактор в розвитку захворювань верхніх дихальних шляхів / Д. І. Заболотний, Ю. В. Кікоть, Н. О. Пелешенко // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. - 2007. - №3. - С. 22-23
37. Заболотний Д. І. Значення вірусологічних методів дослідження в отоларингології / Д. І. Заболотний, М. Б. Самбур, Ю. В. Кікоть // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. - 2008. - №5. - С. 67-68.
38. Заболотний Д. І. Модель хронічного катарального риніту / Д. І. Заболотный, О. Ф. Мельников // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. - 2004. - № 5. - С. 20-22.
39. Заболотний Д. І. Сучасний стан проблеми діагностики та лікування мікозів верхніх дихальних шляхів та вуха в Україні / Д. І. Заболотний, І. С. Зарицька, О. Г. Вольська // Ліки та життя : тези доп. Міжнар. мед.-фарм. конгреса, 15-18 лютого 2004 р., м. Київ. - К., 2004. - С. 32 33.
40. Заболотный Д. И. Бальная оценка клинико-иммунологического состояния лиц различного возраста с хроническим риносинуситом / Д. И. Заболотный, О. Ф. Мельников, Н. О. Пелешенко // Ринологія. - 2008. - №4. - С. 3 - 6.
41. Заболотный Д. И. Иммуномодулирующие средства в терапии заболеваний верхних дыхательных путей / Д. И. Заболотный, О. Ф. Мельников, Д. Д. Заболотная [и др.] // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. 2004. №3. С. 38 39.
42. Заболотный Д. И. Использование макролида нового поколения Клацида в лечении воспалительных заболеваний ЛОР-органов / Д. И. Заболотный, А. Л. Косаковский, С. Э. Яремчук // Клиническая антибиотикотерапия. 2002. №4. С. 27 30.
43. Заболотный Д. И. Локальная иммунофармакотерапия в отоларингологии: подходы, преимущества и недостатки / Д. И. Заболотный, О. Ф. Мельников // Ліки та життя. - 2005. С. 72-73.
44. Заболотный Д. И. Место амоксиклава при антибиотикотерапии инфекционных воспалительных заболеваний ЛОР-органов : метод. рекомендации / Д. И. Заболотный, С. Э. Яремчук К., 2003. 28 с.
45. Заболотный Д.И. Теоретические аспекты генеза и терапии хронического тонзиллита / Д. И. Заболотный, Мельников О.Ф. К.: Здоров’я, 1999. 140 с.
46. Зак К. П. Большие гранулосодержащие лимфоциты в патологии / К. П. Зак, Л. П. Киндзельский, А. К. Бутенко. - К. : Наукова думка. - 1992. - С. 124-164.
47. Земсков В. М. Иммуномодулирующие свойства препаратов инозина и их аналогов / В. М. Земсков // Успехи современной биологиии. - 1989.- Т.107, №1. - С. 69-78.
48. Зубова С. Г. Молекулярные механизмы действия фактора некроза опухолей α и трансформирующего фактора роста β в процессе ответа макрофага на активацию / С. Г. Зубова, В. Б. Окулов // Иммунология. - 2001. - №5. - С. 18-22.
49. Ильина Н. И. Синдом вторичной иммунологической недостаточности : протоколы диагностики и лечения / Н. И. Ильина, Т. В. Латышева, Б. В. Пишгин, Н. Х. Светликова // Імунология. 2000. - №5. - С. 8-10.
50. Исаков В. А. Герпесвирусные инфекции человека / В. А. Исаков, Е. А. Архипова, Д. В. Саков. СПб : СпецЛит, 2006. 303 с.
51. Казмірчук В. Е. Лікування ускладнених форм Епштейн-Барр вірусної інфекції / В. Е. Казмірчук, М. І. Мірошнікова // Сучасні інфекції. - 2002. - №4. - С. 12-14.
52. Кайдашев І. П. Методи клінічних та експериментальних досліджень в медицині / І. П. Кайдашев, Л. В. Буркало, О. В. Бобович, О. Н. Боброва [и др.] ; под общ. ред. И. П. Кайдашева. - Полтава : Полимет. - 2003. -319 с.
53. Каувенберг П. В. Последние достижения в изучении вирусных ринтов / П. В. Каувенбрг, Л. Экторс // Рос. ринология. 1994. - № 2. - С. 53-55.
54. Кашкин К. П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность: лекция / К. П. Кашкин // Клиническая лабораторная диагностика. - 1998. - № 11. - С. 21-32.
55. Кетлинский С. А. Цитокины / С. А. Кетлинский, А. А. Симбирцев. - СПб. : Фолиант, 2008. 550 с.
56. Кетлинский С. А. Цитокины и их антагонисты : теория и практика / С. А. Кетлинский, А. М. Ищенко // Медицинская иммунология. - 1999. - Том 1, №11, Т. 1. - С. 16-17.
57. Кетлинский С. А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С. А. Кетлинский, Н. М. Калинина // Иммунология. - 1995. - № 3. - С. 30-43.
58. Кіщук В. В. Обгрунтування та ефективність консервативної терапії хворих на хронічний тонзиліт електромагнитним полем та тіпічними імуномодуляторами : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : 14.01.19 «Оториноларингологія» / В. В. Кіщук. К., 1996. - 20 с.
59. Кобицкий М. М. Лікування хворих на хронічний катаральний риніт з використанням нестероїдного протизапального препарату та імуномодуляторів: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : 14.01.19 «Оториноларингологія» / М. М. Кобицкий. К., 2005. 15 с.
60. Ковальчук Л. В. Антипенные маркеры иммунной системы человека CD / Л. В. Ковальчук. - М. : РГМУ, 2003. 76 с.
61. Ковальчук Л. В. Иммуноцитокины и локальная иммунокорекция // Л. В. Ковальчук, Л. В. Ганковская // Иммунология. - 1995. - № 1. - С. 4-7.
62. Козлов В. А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В. А. Козлов // Цитокины и воспаление. - 2002. - № 1.- С. 15-18.
63. Колобов С.В. Основы регионарной иммунотерапии / С. В. Колобов, И. В. Ярема, О. В. Зайратьянц // ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ . - 2001. - 120с.
64. Кондрашев П. А. Роль вирусних и вирусно-бактериальных ассоциаций в этиологии острых синуситов : : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : 14.01.19 «Оториноларингологія» / П. А. Кондрашев. Ростов-Дон, 2005. 22 с.
65. Кост Е.А. Справочник по клиническим и лабораторным методам исследований / Е. А. Кост. - М.: Медицина. - 1968. С.47-97 (455с.).
66. Крамарев С. О. Клінічні варіанти інфекції, спричиненої вірусом Епштейна-Барр, у дітей / С. О. Крамарев, О. В. Виговська // Здоров’я України. - 2007. - №2/1(додатковий). С. 44-46.
67. Красий Р. И. Клинико-экспериментальное обоснование применения новых иммуномодуляторов типа фенилимидазотиазола у больных раком гортани : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : 14.00.04 / Р. И. Красий. - К., 1989. 27 с.
68. Кунельская В. Я. Микозы в отоларингологии / В. Я Кунельская // Consilium medicum. - 2001. - №8, Т. 3. - 234 с.
69. Лазарева Д. Н. Стимуляторы иммунитета / Д. Н. Лазарева, Е. К. Алехин. - М.: Медицина. - 1985.-253 с. 19-26.
70. Лайко А. А. Роль хламідійної інфекції в хронічній патології навколоносових пазух у дітей : попереднє повідомлення / А. А. Лайко, О. Ю. Бредун, В. Г. Яновська // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. 2004. № 1. С. 40 43.
71. Лайко А.А. Консервативне лікування дітей, хворих на хронічний верхньощелепний синуїт, під час загострення / А. А. Лайко, О. Ю. Бредун // Матеріали Х з’їзду оториноларингологів України, 21-23 травня 2005р., м. Судак. - К., 2005. - С.120-121.
72. Ланцов А. А. Герпесвирусные инфекции в патологии ЛОР органов / А. А. Ланцов // Проблема реабилитации в оториноларингологии. 2003. - № 3. - С 529-530.
73. Лебедев К. А. Иммунограмма в клинической практике / К. А. Лебедев, И. Д. Понякина. - М. : Наука. - 1990. - 225 с.
74. Лебедев К. А. Иммунологическая недостаточность / К. А. Лебедев, И. Д. Понякина. - Новгород : НГМА, 2003. - С. 361-362.
75. Лебедев К. А. Физиологические принципы коррекции работы иммунной системы при воспалительных процессах / К. А. Лебедев, И. Д. Понякина // Физиология человека. - 1997. - № 2, Т. 23. - С. 124-131.
76. Лисяний Н. И. К вопросу о диагностике герпес инфекций b / Н. И. Лисяний, А. А. Руденко, П. П. Унич [и др.] // Імунологія та алергологія. - 2006. - №4. - С. 81-84.
77. Лисяный Н. И. Иммунные проявления при различном течении герпес инфекции / Н. И. Лисяний // Імунологія та алергологія. 2008. - №3. - С. 89-91.
78. Лобзин Ю. В. Практика лабораторных исследований при инфекционных заболеваниях / Ю. В. Лобзин, Ю. П. Финогеев, В. Ф. Крумгольц. СПб. : Элби-СПб, 2005. - С.106-108, 151-153.
79. Ляшенко В. А. Распознавание «своего» как необходимая функция иммунной системы / В. А. Ляшенко // Мед. иммунология. - 2004. - №3-5. Т.6, - С. 171-175.
80. Малашенкова И. К. Интерфероны и индукторы их синтеза : обзор / И. К. Малашенкова, Э. Б. Тазулахова, Н. А. Дидковский // Тер. архив. - 1998. - №11. - С. 35-39.
81. Манько В. М. Иммуномодуляция : история, тенденции развития, современное состояние и перспективы / В. М. Манько, Р. В. Петров, Р. М. Хаитов // Иммунология . - 2002 . - № 3, Т. 23. - С. 132-138.
82. Медицинская вирусология : учебное пособие / А. М. Королюк, В. Б. Сбойчаков ; под ред. А. М. Королюка и В. Б. Сбойчакова. СПб. : ЄЛБИ-СПб, 2002. - 346 с.
83. Мельников О. Ф. Антитілозалежна цитотоксична активність тонзилоцитів у хворих на хронічний декомпенсований тонзиліт / О. Ф. Мельников, Т. А. Заяц // Журнал вушних, носових та горлових хвороб. - 1998.