Зміни щитоподібної залози та дії кортизолу при хронічних обструктивних захворюваннях легень: особливості патогенезу та удосконалення лікування хворих старших вікових груп : Изменения щитовидной железы и действия кортизола при хронических обструктивных заболеваниях легких: особенности патогенеза и совершенствование лечения больных старших возрастных групп

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ
БУКОВИНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

Тодоріко Лілія Дмитрівна

УДК 616.923.145-[214:52.14] -7

Зміни щитоподібної залози та дії кортизолу при хронічних обструктивних захворюваннях легень: особливості патогенезу та удосконалення лікування хворих старших вікових груп

14.01.02 внутрішні хвороби

Дисертація на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук

Науковий консультант
доктор медичних наук,
професор
Коломоєць Михайло Юрійович

Чернівці, 2009

ЗМІСТ

Сторінки

Перелік умовних скорочень ...................................................................................

5

ВСТУП......................................................................................................................

8

Розділ 1. Етіологія, патогенез та умови прогресування хронічних обструктивних захворювань легень, адаптаційно-регуляторні зміни ендокринної системи в осіб літнього та старечого віку (огляд літератури).....

20

1.1.

Патогенетична характеристика прогресування системного запалення при хронічних обструктивних захворювань легень у літньому та старечому віці...............................................................................................

20

1.2.

Особливості функціонування окремих залоз внутрішньої секреції при бронхообструктивному синдромі в осіб старшої вікової категорії........

31

1.3.

Сучасна фармакотерапія хронічних обструктивних захворювань легень в осіб літнього та старечого віку за умов поліморбідності........

41

Розділ 2. Матеріал і методи дослідження............................................................

48

2.1.

Клінічна характеристика хворих .............................................................

48

2.2.

Методи дослідження ...................................................................................

54

2.3.

Статистичні методи ....................................................................................

60
61

62

2.4.

Забезпечення вимог біоетики .....................................................................

Розділ 3. Функціональні зміни щитоподібної залози, тиреотропна функція гіпофіза, рівень кортизолу при хронічних обструктивних захворюваннях легень у пацієнтів старшого віку, особливості змін у гіпофізарно-тиреоїдній та глюкокортикоїдній системах залежно від стадії захворювання та статі, системні прояви гормонального дисбалансу.......................................................

3.1.

Функціональна активність щитоподібної залози, тиреотропна функція гіпофіза та рівень кортизолу при хронічних обструктивних захворюваннях легень в осіб літнього та старечого віку.........................

62

75

3.2.

Характеристика ендокринних зсувів в гіпофізарно-тиреоїдній системі та рівень кортизолу при бронхообструктивному синдромі залежно від стадії захворювання..............................................................................

3.3.

Гендерний аналіз функціональної активності щитоподібної залози, тиреотропної функції гіпофіза та вмісту кортизолу при хронічних обструктивних захворюваннях легень в осіб геріатричного віку..........

80

3.4.

Системний вплив гіпофізарно-тиреоїдного дисбалансу та гіпокортизолемії на розвиток анемічного синдрому при хронічних обструктивних захворюваннях легень.......................................................

83

Розділ 4. Клінічно-патогенетичні особливості перебігу хронічних обструктивних захворювань легень залежно від тиреоїдної та глюкокортикоїдної дисфункції та їх вплив на якість життя пацієнтів літнього та старечого віку.....................................................................................................

91

4.1.

Розповсюдженість та характер тиреопатій у хворих старшого віку при хронічних обструктивних захворюваннях легень....................................

91

4.2.

Прогнозування розвитку гіпотиреозу при хронічних обструктивних захворюваннях легень в осіб літнього та старечого віку.......................

100

4.3.

Особливості клінічного перебігу хронічних обструктивних захворювань легень при різному функціональному стані щитоподібної залози, алгоритм діагностично-лабораторного пошуку тиреопатій та вплив системного дефіциту тиреоїдних гормонів на якість життя у хворих літнього та старечого віку....................................

102

Розділ 5. Стан метаболічної, гемокоагуляційно-фібринолітичної, тромбоцитарно-еритроцитарної ланок гомеостазу при хронічних обструктивних захворюваннях легень залежно від варіанту тиреоїдної дисфункції і рівня кортизолу та його роль у формуванні загального синдрому дезадаптації, прогресуванні хронічного запалення............................

116

5.1.

Особливості порушень оксидантно-протеїназного балансу, загальні закономірності функціонування протиоксидантного захисту при хронічних обструктивних захворюваннях легень за наявності дисфункції щитоподібної залози та глюкокортикоїдного дисбалансу, їх роль у механізмах розвитку системних проявів захворювання у старшому віці................................................................................................

116

5.2.

Стан коагуляційно-фібринолітичної, тромбоцитарно-еритроцитарної ланок гемостазу при хронічних обструктивних захворюваннях легень у хворих літнього та старечого віку залежно від функціональної активності щитоподібної залози та вмісту кортизолу; гемостазіологічні порушення як предиктори прогресування захворювання................................................................................................

129

5.2.1.

Коагуляційний гемостаз та фібриноліз при хронічних обструктивних захворюваннях легень у літньому та старечому віці за умов різного функціонального стану щитоподібної залози та рівня кортизолу..........

129

5.2.2

Морфофункціональний стан еритроцитів на тлі адаптаційно-регуляторних змін щитоподібної залози та глюкокортикоїдної гіпофункції при бронхообструктивному синдромі у хворих старшого віку.................................................................................................................

138

5.2.3.

Стан агрегаційної активності тромбоцитів при хронічних обструктивних захворюваннях легень залежно від показників тиреоїдного гомеостазу та рівня кортизолу у літньому та старечому віці.................................................................................................................

142

Розділ 6. Зміни показників цитокінової регуляції та апоптозу при хронічних обструктивних захворюваннях легень залежно від порушень тиреоїдного і глюкокортикоїдного балансу, роль імуно-ендокринних зв’язків у формуванні загального синдрому дезадаптації та прогресуванні системного запалення....................................................................................................................

150

6.1.

Особливості цитокінової регуляції та кооперації при хронічних обструктивних захворюваннях легень у літньому та старечому віці залежно від функціональної активності щитоподібної залози та рівня кортизолу......................................................................................................

150

6.2.

Роль апоптозу у формуванні загального синдрому дизадаптації та прогресуванні системного запалення при бронхообструктивному синдромі........................................................................................................

161

Розділ 7. Гормондепонувальна функція еритроцитів на тлі адаптаційно-регуляторних змін щитоподібної залози та глюкокортикоїдної дисфункції при хронічних обструктивних захворюваннях легень та їх роль у формуванні структурно-функціональної реорганізації мембрано-рецепторного комплексу в пацієнтів старшого віку......................................................................................

175

Розділ 8. Патоморфологічні зміни тканини гіпофізу, щитоподібної та надниркових залоз, ультраструктурна організація слизової оболонки бронхів при хронічних обструктивних захворюваннях легень у старшому віці залежно від стадії; основні чинники і механізми патологічного ремоделювання бронхів на тлі тиреоїдної дисфункції та гіпокортизолемії.......

189

8.1.

Структурна організація бронхолегеневої паренхіми, патоморфологічні зміни слизової оболонки бронхів при хронічних обструктивних захворюваннях легень у хворих літнього та старечого віку залежно від стадії захворювання........................................................

189

8.2.

Ультраструктурні зміни слизової оболонки бронхів у пацієнтів старшого віку на тлі тиреоїдної гіпофункції та гіпокортизолемії...........

199

8.3.

Структурно-морфологічні зміни гіпофізу, щитоподібної та надниркових залоз при хронічних обструктивних захворюваннях легень в осіб старшого віку.........................................................................

205

Розділ 9. Діагностична значимість окремих показників гормональної, метаболічної, гемостазіологічної, цитокінової ланок гомеостазу при хронічних обструктивних захворюваннях легень, предиктори прогресування та формування системних проявів у літньому та старечому віці за факторним аналізом......................................................................................................................

216

Розділ 10. Шляхи фармакологічної корекції окремих ланок гормональних та метаболічних змін при хронічних обструктивних захворюваннях легень залежно від клінічно-патогенетичного варіанту перебігу захворювання та обґрунтування ролі нефармакологічних методів лікування в літньому та старечому віці............................................................................................................

229

10.1.

Патогенетичне обґрунтування доцільності корекції порушень тиреоїдного гомеостазу препаратами йоду при хронічних обструктивних захворюваннях легень у пацієнтів літнього та старечого віку...............................................................................................

229

10.2.

Обгрунтування застосування протизапальної терапії при хронічних обструктивних захворюваннях легень у пацієнтів літнього та старечого віку при системному дефіциті тиреоїдних гормонів та гіпокортизолемії...........................................................................................

236

10.3.

Ефективність використання антиагрегантних препаратів при хронічних обструктивних захворюваннях легень з тиреоїдною та глюкокортикоїдною дисфункцією та їх вплив на тиреоїдний гомеостаз, морфофункціональний стан еритроцитів, агрегацію тромбоцитів у старшому віці......................................................................

259

10.4.

Роль лікувальної та дихальної гімнастики у покращанні якості життя хворих із хронічними обструктивними захворюваннями легень літнього та старечого віку...........................................................................

271

Розділ 11. Аналіз та узагальнення отриманих результатів...................................

282

Висновки....................................................................................................................

327

Практичні рекомендації............................................................................................

332

Список використаних джерел..................................................................................

335

Додатки......................................................................................................................

365

Додаток А. Оцінка ступеня задишки у хворого на ХОЗЛ (особиста версія)......

365

Додаток Б. Анкета опитування хворого на ХОЗЛ (особиста версія)...................

366

Додаток В. Шкала оцінки вираженості симптомів дисфункції щитоподібної залози у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень літнього та старечого віку............................................................................................................

367

Додаток Г. Алгоритм лабораторно-діагностичного пошуку варіанту тиреоїдної дисфункції у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень літнього та старечого віку............................................................................

368

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АО - апоптичні об’єкти
β-АР адренорецептор
АКДНФГ НХ альдегід- та кетондинірофенілгідразони нейтрального характеру
АКДНФ ОХ альдегід- та кетондинітрофенілгідразони основного характеру
АКТГ адренокортикотропний гормон
АТ ТПО - антитіла до тиреопероксидази
АТ ІІІ антитромбін ІІІ
БОС бронхообструктивний синдром
ВТГ вільні тиреоїдні гормони
ВВЕС відносна в’язкість еритроцитарної суспензії
ВРОЛБ вільнорадикальне окиснення ліпідів та білків
ГВ глутатіон відновлений
ГП глутатіонпероксидаза
ГК глюкокортикоїди
ГТ глутатіон-S-трансфераза
ГГНС гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникова система
ДК дієнові кон’югати
Ер еритроцит
ЙТ йодотироніни
ІА індекс апоптозу
ІАТ індукована агрегація тромбоцитів
ІДЕ індекс деформабельності еритроцитів
ІЛ інтерлейкіни
ІП індекс проліферації
ІПЗ ізольовані подвійні зв’язки
ІР індекс Рейда
ІЦХ імуноцитохімічне дослідження
К кортизол
КА катехоламіни
КАДФЕ катехоламіндепонувальна функція еритроцитів
КРНЗ кіркова речовина надниркових залоз
К/СТ кетодієни та спряжені трієни
КПК коефіцієнт порушення коагуляції
КТ каталаза
ЛТ лейкотрієни
МАер та МАпл. малоновий альдегід еритроцитів та плазми крові
МРК мембрано-рецепторний комплекс
МСМ молекули середньої маси
НФА неферментативна фібринолітична активність
ОМБ окиснювальна модифікація білків
ОС оксидативний стрес
ОФВ1 об’єм форсованого видиху за першу секунду
ПАК протеолітична активність крові
ПАП потенційна активність плазміногену
ПЗО практично здорові особи
ПОЗ система протиоксидантного захисту
ПОЛ- пероксидне окиснення ліпідів
ПОШ- пікова об’ємна швидкість видиху
ПТЧ протромбіновий час
ПКЗ природна клітинна загибель
ПРЕ пероксидна резистентність еритроцитів
СЗ середнє значення
САТ спонтанна агрегація тромбоцитів
САС симпато-адреналова система
СЗР системна запальна реакція
СОЩ середня оптична щільність
СНТЗ синдром нетиреоїдних захворювань
СФА сумарна фібринолітична активність плазми крові
Тг тиреоглобулін
Тр тромбоцити
ТЧ тромбіновий час
Т3 трийодтиронін
рТ3 реверсивний трийодтиронін
Т4 тироксин
ТТГ тиреотропний гормон
ТАФ тромбоцитактивуючий фактор
ТРГ тиреотропін-рилізінг-гормон
ТДФЕ тироксиндепонувальна функція еритроцитів
УЗД ультразвукове дослідження
ХЗФ Хагеман залежний фібриноліз
ХОЗЛ хронічні обструктивні захворювання легень
ФЗД функція зовнішнього дихання
ФЖЄЛ форсована життєва ємність легень
ФФА ферментативна фібринолітична активність
ФНП-α фактор некрозу пухлин α
ЩЗ щитоподібна залоза
ЦК цитокіни
ЦП церулоплазмін
Bax асоційований Х протеїн (проапотичний білок)
Bcl-2 апопротеїн B-cell Lymphoma 2 (протиапоптичний білок)
BIN бронхіальна інтраепітеліальна неоплазія (BIN)
Нв гемоглобін
NF-kB ядерний фактор транскрипції кВ
CD95 (APO-1, Fas-1) маркер апоптозу
РаО2 напруга кисню в артеріальній крові
РаСО2 напруга вуглекислого газу в артеріальній крові
PCNA ядерний антиген клітинної проліферації

ВСТУП

Актуальність теми. Широке розповсюдження тютюнопаління, забруднення довкілля, постаріння населення - сприяє невпинному зростанню захворюваності і смертності від хронічних обструктивних захворювань легень (ХОЗЛ). Це одне з найбільш поширених і обтяжливих захворювань з погляду непрацездатності, інвалідності, смертності та соціально-економічних витрат [54, 216, 233, 287, 244, 341, 406]. Статистичні дані сьогодення свідчать про те, що ХОЗЛ зустрічається у 4-6 % дорослої популяції в різних країнах світу [56, 288, 342, 380, 427]. За даними ВООЗ у світі нараховується понад 600 млн. хворих на бронхообструктивну патологію [5, 231]. Захворюваність в абсолютних цифрах складає 100 млн. у рік [219]. Щороку реєструється приблизно 3 млн. смертельних випадків [73, 217, 293]. ВООЗ передбачає, що до 2020 року ця патологія посяде 5 місце серед найпоширеніших у світі захворювань, як причина смерті підніметься на 3 місце, за соціально-економічними збитками займе 5 місце, за показниками інвалідності - 12 місце [40, 252, 402, 442]. Аналіз даних по Україні свідчить, що частота захворюваності на ХОЗЛ у 34 рази більша, ніж на БА, а лікарняна летальність при ХОЗЛ перевищує таку при БА у 10 разів [219, 242]. У цілому, аналіз літературних джерел свідчить, що проблема ХОЗЛ є надзвичайно актуальною, особливо якщо врахувати, що загальні витрати на захворювання у 2,2 раза перевищують аналогічні при БА, майже у 4 рази вони є вищими аніж затрати на лікування пневмоній і більш ніж у 18 разів як при туберкульозі [218, 231, 243]. Розповсюдженість ХОЗЛ серед чоловіків є значно вищою (страждають 4-6 % чоловіків та 1-3 % жінок старше 40 років) і зв’язана з віком [73, 182, 230, 256, 280].
Негативна динаміка демографічних показників, що є характерною і для України (п’яту частину всього населення складають люди пенсійного віку) супроводжується зростанням питомої ваги захворювань органів дихання у загальній чисельності хвороб [67]. Серед пенсіонерів Західного регіону (до якого відноситься Чернівецька область) вона становить 13 %. Отже, на сьогодні, все більш актуальним стає питання високого рівня розповсюдженості ХОЗЛ серед осіб літнього та старечого віку [4, 15, 45, 67], діагностика та лікування цього захворювання у таких пацієнтів викликає значні труднощі внаслідок нетиповості перебігу синдрому бронхообструкції [8, 21, 95, 100, 281, 420], а однією з найскладніших проблем геріатричної практики є поліморбідність [14, 54, 451, 462, 469, 505]. Взаємовплив захворювань, інволютивні процеси природного старіння і лікарський патоморфоз значно змінюють клінічну картину і перебіг захворювання, характер і тяжкість ускладнень, погіршують якість життя пацієнта, обмежують або утруднюють лікувально-діагностичний процес [92, 106, 293, 386]. Аналіз літературних джерел свідчить, що з віком зростає не тільки частота ХОЗЛ та супутніх захворювань [54, 100, 261, 501], а й існує безліч можливих факторів ризику, вплив яких на розвиток та прогресування бронхообструкції ще є до кінця не вивченим і один з таких чинників - гормональний дисбаланс [93, 152, 256, 267, 458, 495,497].
Епідеміологічні дослідження, проведені в останні роки, показали широке розповсюдження захворювань щитоподібної залози (ЩЗ). У світі нараховується близько 200 млн. осіб, які мають гіперфункцію ЩЗ [145, 210, 251, 285, 416]. Згідно даним ВООЗ 1570 млн. чол. (30 % населення земної кулі) мають ризик розвитку йододефіцитних захворювань, у т.ч., 500 млн. людей проживають у регіонах з важким дефіцитом йоду і високою розповсюдженістю ендемічного зобу [195, 206, 211, 251, 302, 483]. Медико-соціальна значимість проблеми йодної недостатності визначається широкою розповсюдженістю зобної ендемії у більшості регіонів України, з одного боку, і неблагоприємним впливом гіпотироксинемії на стан фізичного здоров’я та інтелектуального рівня населення, з іншого [194, 388, 496].
Ендокринні механізми адаптації організму до дії комплексу несприятливих чинників при загостренні ХОЗЛ здійснюються гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковою і тиреоїдною системами, які забезпечують стійку адаптацію на відміну від симпатоадреналової (САС), що відповідає за нестійке тимчасове пристосування [203]. Інформація про дослідження механізму виникнення тиреопатій та наслідків впливу порушення функціональної активності ЩЗ та гіпофізу у пацієнтів пульмонологічного профілю, зокрема при ХОЗЛ, у науковій літературі практично відсутня. Тому, на даний час, на жаль, не можна об’єктивізувати значення тиреоїдної дисфункції як фактора прогресування бронхообструктивного синдрому (БОС) при ХОЗЛ та формування його ускладнень, оскільки більшість метаболічних процесів в організмі людини знаходиться під контролем регуляторної системи, яку утворюють тиреоїдні та глюкокортикоїдні гормони. Разом з тим адекватний рівень синтезу, секреції і рецепції ЙТ є необхідною умовою для підтримання гомеостазу і нормального перебігу фізіологічних процесів в організмі [1, 70, 335].
На сьогодні відсутніми є рекомендації щодо лікування хворих на ХОЗЛ у поєднанні з різними варіантами дисфункції ЩЗ з урахуванням вираженості недостатності функціонування кіркової речовини надниркових залоз (КРНЗ). Мало дослідженим є питання раціональної монотерапії, її фармако-економічні аспекти та вплив на якість життя пацієнтів.
Все вказане вище переконливо свідчить про те, що дослідження стану гіпофізарно-тиреоїдної системи та глюкокортикоїдного балансу при ХОЗЛ у літньому та старечому віці, вивчення впливу тиреопатій на перебіг БОС є досить перспективним науковим напрямком, який має не тільки теоретичну значимість, але й практичний інтерес, оскільки дозволяє об’єктивіз

Список литературы

ВИСНОВКИ
У дисертації наведене теоретичне узагальнення результатів комплексного дослідження формування системних дизгормональних проявів при хронічних обструктивних захворюваннях легень у хворих літнього та старечого віку та нове вирішення науково-практичної проблеми визначення основних предикторів прогресування захворювання, їхнього впливу на клінічний перебіг і якість життя; запропоновано алгоритм діагностики і спосіб прогнозування розвитку тиреоїдної гіпофункції; патогенетично обґрунтована, розроблена та клінічно апробована схема диференційованого лікування, застосування якої знижує відсоток формування ускладнень.
1. Системними проявами та суттєвими чинниками прогресування хронічних обструктивних захворювань легень у хворих старшого віку є множинні зміни тиреоїдного гомеостазу, які виявляються на рівні вертикальної регуляції (гіпофіз-щитоподібна залоза-периферійна конверсія), цитокінова, апоптотична та метаболічна дисфункції, що формуються на тлі гіпокортизолемії за гіпотиреоїдним адаптивним типом.
2. Компенсаторною реакцією підтримання тиреоїдного гомеостазу при ХОЗЛ є зсув гормоногезу в сторону трийодотироніну за рахунок зростання периферійної конверсії (у 100 %). Дезадаптаційний тиреоїдний синдром характеризується зниженням рівня тироксину (у 75,3 %), гіпертрийодтиронінемією (у 89,9 %), помірним зростанням периферійного метаболізму вільних йодотиронінів на тлі послаблення тиреотропної функції гіпофіза (у 91,9 %), що супроводжується його структурно-морфологічними змінами (збільшується кількість базофільних ендокриноцитів за рахунок тиреотропних, кортикотропних типів та хромофобних клітин). При ХОЗЛ морфологічні зміни паренхіми щитоподібної залози характеризуються дистрофічними та атрофічними процесами і є ознаками прогресування тиреоїдної недостатності в осіб літнього та старечого віку.
3. Патогенетичними факторами виникнення функціональних порушень щитоподібної залози при ХОЗЛ з формуванням синдрому транзиторного гіпотиреозу є: автоімунна агресія ЩЗ (11 %), периферійні порушення дії гормонів (у 100 %), вторинна дисфункція внаслідок інволютивних змін аденогіпофіза (у 42,7 %).
4. Адаптація до стану хронічного гіпоксично-метаболічного стресу при ХОЗЛ з біохімічними ознаками гіпотиреозу супроводжується гіперкортизолемією (у 41,6 % випадків), яка направлена на реакції автоагресії (АТ-ТПО) і зниження рівня тиреотропіну (8,1 %); характеризується збільшенням середнього об’єму каріона клубочкової, пучкової та сітчатої зон надниркових залоз і є компенсаторним механізмом системної реакції. Компенсаторне напруження симпато-адреналової системи характеризується збільшенням мозкового шару надниркових залоз (у 2 рази), відсутність збільшення об’єму каріона характеризує зниження її адаптаційних можливостей в осіб старшого віку.
5. Зростання частки необоротного компоненту бронхообструкції при ХОЗЛ ІІІ стадії внаслідок структурної перебудови бронхолегеневої тканини (келихоподібно-клітинна гіперплазія епітелію, зменшення числа війчастих клітин, бронхіальна інтраепітеліальна неоплазія і збільшення індекса Рейда, ангіоматоз власної пластинки слизової оболонки та підслизового шару з ремоделюванням гілок легеневих артерій) супроводжується синдромом дезінтеграції гіпофізарно-тиреоїдної функції з біохімічними ознаками транзиторного гіпотиреозу, що не компенсується через низький рівень кортизолу. Адаптаційною реакцією гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної вісі при І-ІІ стадії є гіпертрийодотиронінемія, тиреотропонінемія та гіперкортизолемія.
6. Гіпокортизолемія і гіпойодотиронінемія при ХОЗЛ супроводжується дезінтеграцією протеолітичної активності крові (зростає протеоліз низько- та високомолекулярних білків, колагеноліз), що прискорює процеси ремоделювання бронхолегеневої паренхіми у хворих старших вікових груп. Внаслідок тиреоїдного та глюкокортикоїдного дисбалансу і метаболічної дисфункції порушується енергетичний потенціал і синтетично-пластична спроможність слизової оболонки бронхів, вираженими стають зміни ультраструктурної організації клітинних структур, які характеризуються глибокими деструктивно-дистрофічними змінами як у епітеліальному шарі, так і власній пластинці, передусім у кровоносних капілярах, що набувають генералізованого характеру в старечому віці, розповсюджуються на інтерстиціальний простір, епітеліальний шар та ендотелій.
7. Особливості змін у гіпофізарно-тиреоїдній системі при ХОЗЛ в осіб старшого віку залежить від статі: у жінок декомпенсація механізмів тиреоїдної адаптації характеризується зниженням секреторної функції щитоподібної залози (гіпойодотиронінемія), компенсаторно невисоким периферійним метаболізмом йодотиронінів, зростанням рівня тиреотропного гормону, що супроводжується позитивним титром антитіл до тиреопероксидази (18,7 %); у чоловіків дезінтеграція тиреоїдного гомеостазу відбувається через зниження рівня тиреотропоніну та тироксину, компенсаторною реакцією є гіпертрийодотиронінемія внаслідок зростання периферійної конверсії тиреоїдних гормонів. Рівень кортизолу знижений незалежно від статі хворих.
8. Гіпойодотиронінемія при ХОЗЛ індукує неконтрольовану пероксидацію ліпідів та окиснювальну модифікацію білків (альдегід- та кетон-динітрофенілгідразонів основного та нейтрального характеру) і супроводжується декомпенсацією системи протиоксидантного захисту на тлі гіпокортизолемії. У хворих старшого віку інтенсивність пероксидного окиснення ліпідів має односпрямований характер щодо зростання рівня проміжних продуктів (ізольованих подвійних зв’язків, дієнових кон’югатів, кетодієнів та спряжених трієнів) та підвищення ступеня ендогенної інтоксикації і різноспрямовані тенденції щодо вмісту малонового альдегіду (при системному дефіциті йодотиронінів переважає його накопичення в плазмі крові, а при гіперфункції - в еритроцитах). Дезінтеграція активності ферментів протирадикального захисту (зниження активності церулоплазміну, каталази, вмісту глутатіону, підвищення активності глутатіонпероксидази та глутатіонтрансферази) є пропорційною ступеню зниження вмісту йодотиронінів і не компенсується зростанням їх периферійної конверсії та вмісту кортизолу.
9. Односпрямовані результати зниження катехоламіндепонувальної функції при різних варіантах тиреоїдної дисфункції максимально виражені при системному дефіциті йодотиронінів. Неоднорідність порушень тиреоїддепонувальної функції еритроцитів зумовлена клінічними та патогенетичними особливостями розвитку захворювання (зниження вмісту тиреоїдних гормонів супроводжується гомологічним зменшенням їх депо в еритроцитах і не компенсується гіперкортизолемією, збільшення рівня - призводить до зростання гормондепонувальної функції на тлі дезадаптаційного зниження рівня кортизолу).
10.При хронічних обструктивних захворюваннях легень у хворих старшого віку з транзиторним гіпотиреозом зменшення рівня активації ХІІІ фактора, що не компенсується зростанням рівня АТІІІ, сприяє зниженню утворення фібринполімера та резистентності до дії плазміна, розчиненню фібринових згустків і появі кровохаркання. Однак дисбаланс факторів системи коагуляційного гомеостазу (активація 3-ї фази згортання крові, зростання рівня фібриногену) у міру збільшення тиреоїдної та глюкокортикоїдної дисфункції, не компенсується високою фібринолітичною активністю плазми крові (за рахунок зростання сумарної та неферментативної фібринолітичної активності і Хагеманзалежного фібринолізу).
11.Важливою ланкою формування порушень тиреоїдного гомеостазу при ХОЗЛ є підвищення агрегаційної активності тромбоцитів (збільшується швидкість та інтенсивність спонтанної та індукованої агрегації) і еритроцитів (знижується їх здатність до деформації та стійкість до пероксидних впливів), феномен гіперв’язкості еритроцитарної суспензії, збільшення частки передгемолітичних форм червонокрівців. У хворих літнього та старечого віку мікроцитоз є адаптаційним фактором і забезпечує покращення контакту крові з оточуючими тканинами при системному дефіциті йодотиронінів та кортизолу.
12. Дисбаланс цитокінової регуляції при ХОЗЛ з гіпофункцією щитоподібної залози характеризується зниженням приросту активності ФНП-α, ІЛ-6 та ІЛ-10 на тлі зростання рівня ІЛ-1β, що не компенсується гіперкортизолемією і є прогностично несприятливою ознакою: визначає ступінь переходу зворотної бронхообструкції у незворотну і тяжкість перебігу захворювання в старшому віці.
13. При ХОЗЛ з функціональною активністю щитоподібної залози в межах еутиреозу відмирання епітеліоцитів відбувається за рахунок підсилення апоптозу (TUNEL-позитивні ядра), супроводжується компенсаторним зростанням їх проліфераційної активності (гіперекспресія РСNA), зростанням активації проапоптичного протеїну Вах, на тлі дефіциту антиапоптичних факторів (протеїн Всl-2). При гіпойодотиронінемії та гіпокортизолемії інтенсивність апоптозу є низькою, програмована загибель епітеліоцитів відбувається за рахунок некрозу і супроводжується зменшенням експресії протеїну Вах на тлі гіпоекспресії протиапоптичних чинників (Bcl-2).

14.Запропонований спосіб диференційованої патогенетичної комбінованої протизапальної (симбікорт+фенспірид), антиагрегантної і протиішемічної (латрен+тромбонет+ триметазидин) терапії та препаратами йоду сприяє відновленню тиреоїдного балансу, зростанню рівня кортизолу та тиреотропного гормону, економізації енергетичних та метаболічних процесів: знижується оксидантно-протеолітична активність, інтенсивність цитокінового запалення, відновлюється протиоксидантний потенціал, покращуються реологічні властивості еритроцитів та тромбоцитів, гормондепонувальна функція червонокрівців, зменшуються прояви гіперкоагуляційного синдрому. Це сприяє зниженню задишки, зменшенню тривалості загострення та покращенню якості життя пацієнтів.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Абдувалиев А.А. Биологические эффекты тироксина в экспериментальном канцерогенезе / А.А. Абдувалиев, М.С. Гильдиева, Т.С. Саатов // Проблемы ендокринологии. - 2005.-Т.51, №1.-С.46-49.
2. Абрамова Н.А. Консервативное лечение болезни Грейвса: принципы, маркеры рецидива и ремиссии / Н.А. Абрамова, В.В. Фадеев // Проблемы эндокринологии.- 2005. - Т.51, №6. - С.44-48.
3. Абрамова Н.А. Зобогенные вещества и факторы / Н.А. Абрамова, В.В. Фадеев, Г.А. Герасимов // Клин. и экспер. тиреоидология.- 2006.- №1. - С.3-8.
4. Авдеев С.Н. Возможность уменьшения числа обострений у больных ХОБЛ при длительном приеме N-ацетилцистеина / С.Н. Авдеев // Пульмонология. - 2007. - №2. - С.89-96.
5. Авдеев С.Н. Малоизвестные, но важные клинические аспекты ХОБЛ / С.Н. Авдеев, С.И. Овчаренко // Пульмонология. - 2008. - №9. - С.63-67.
6. Авдеев С.Н. Роль легочной гиперинфляции в патогенезе хронической обструктивной болезни легких, роль поддерживающей терапии в уменьшении легочной гиперинфляции / С.Н. Авдеев // Тер. архив. - 2004. - №3. - С.101-108.
7. Авдеев С. Н. Применение небулизированного будесонида при тяжелом обострении хронической обструктивной болезни легких. Рандомизированное контролируемое исследование. / C. Н. Авдеев, О. А. Суточникова, А. С. Белевский, А. Г. Чучалин // Пульмонология. - 2003. - № 5. - С.81- 88.
8. Авдеев С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное заболевание / С.Н. Авдеев // Пульмонология. - 2007. - №2. - С. 104-116.
9. Аверьянов А.В. Дефицит α1- антитрипсина и хроническая обструктивная болезнь легких / А.В. Аверьянов, А.Е. Поливанова // Пульмон.- 2007. - №3. - С.103-108.
10. Айсанов З.Р. Результаты исследования TORCH: новая эпоха в терапии ХОБЛ / З.Р. Айсанов, Е.Н.Калманова // Пульмонология. - 2007. - №5. - С.88-93.
11. Акатова А.А. Формирование дезадаптативных иммуно-тиреоидно-метаболических взаимосвязей у детей с бронхиальной астмой и зобом при сочетанном воздействии техногенной нагрузки и йодного дефицита /А.А. Акатова, Н.В. Зайцева, И.И. Балаболкин // Педиатрия .- 2006. - Т.7.- С.415-419.
12. Активаторы плазминогена урокиназного и тканевого типа и их ингибиторы при заболеваниях щитовидной железы /Н.Е. Кушлинский, И.А. Казанецева, Е.С. Грштейн [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2004-Т.50, №3. - С.25-28.
13. Александрова Г.Ф. Особенности течения и терапии гипотиреоза у пациентов с ишемической болезнью сердца / Г.Ф. Александрова, Е.А.Грошина, Ф.М. Абдулхабирова // Лечащий врач.-2002.-№7-8. - С.37-39.
14. Амосова Е.Н. Хроническое легочное сердце: сущность понятия и гетерогенность патогенеза, морфофункционального состояния сердца и сосудов, клинического течения различных форм / Е.Н. Амосова, Л.Ф. Коноплева // Укр. пульмон. ж.-2002.- №1.- С.29-33.
15. Анисимов В.Н. Приоритетные направления фундаментальных исследований в геронтологии: вклад России / В.Н Анисимов // Успехи геронтологии. - 2003. - №12. - С.9-27.
16. Антиагреганти і морфо-функціональний стан тромбоцитів у хворих на цукровий діабет 2-го типу та ішемічну хворобу серця / О.О. Сергієнко, Т.Р. Маркевич, В.О. Сергієчко [та ін.] // Клін. енд. та клін. хір. - 2005. - Т.3,№12. - С.41-53.
17. Антиагрегационная эффективность клопидогреля (плавикса) у пациентов пожилого возраста с ишемической болезнью сердца и резистентностью к ацетилсалициловой кислоте / О.В. Коркушко, В.Ю. Лишневская, М.П. Калмыков [и др.] // Кровообіг та гемостаз.- 2008.- №1.- С.5-21.
18. Апоптоз нейтрофілоцитів та його роль в патогенезі запальних процесів в легенях туберкульозного та неспецифічного ґенезу / І. Ф. Ільїнська, О.М. Рекалова, Л.В. Ареф’єва [та ін.] // Укр. пульмон. ж.- 2007.- №2.- С.32-38.
19. Артыкбаева Г.М. Экспрессия 5-дейодиназы в различных опухолях щитовидной железы / Г.М.Артыкбаева, Я.Х. Турокулов // Проблемы эндокринологии.-2004.-Т.51, №3.-С.34-37.
20. Асанов Э.О. Возврастные особенности интенсивности перекисного окисления липидов и состояния антиоксидантной системы при гипоксическом стрессе / Э.О. Асанов, М.В. Беликова // Пробл. старения и долголеття. - 2006. - №4. С.285-290.
21. Асанов Э.О. Изменения вентиляционной функции легких у людей пожилого возраста при адаптациии к периодической гипоксии / Э.О. Асанов // Укр. пульмон. ж.-2006.- №2.-С.68-69.
22. Бабич П.Н. Применение современных статистических методов в практике клинических исследований. Сообщение третье. Отношение шансов: понятие, вычисление и интепретация / П.Н. Бабич, А.В. Губенко, С.Н. Лапач // Укр. мед. часопис.-2005.-Т.46,№2.-С.113-119.
23. Бабичев В.Н. Рецепторы стероидных гормонов и их роль в развитии гипофизарных опухолей / В.Н. Бабичев // Проблемы эндокринологии.-2004.-Т.50, №5.-С.49-55.
24. Барышников А.Ю. Иммунологические проблемы апоптоза /А. Ю. Барышников, Ю.В Шишкин -М.:Эдититориал УРСС, 2002.-124с.
25. Балабанова Р.М. Особенности клинической картины и лечения ревматоидного атрита в пожилом возрасте / Р.М. Балабанова, А.К. Каптаева // Сoncilium medicum. 2008. Т.8. - №12.-С.36-48.
26. Баркаган З.С. Пути совершенствования и пролонгации антитромботической профилактики и терапии / З.С. Баркаган // Гем. и трансфуз.-2005.-№4-С.3-10.
27. Бездетко Т.В. О содержании паратгормона, кортизола, кальция в сыворотке крови в зависимости от способа введения глюкокортикоидов / Т.В. Бездетко, С.Л. Польщикова //Астма та алергія.-2008.-№1-2.-С.45-47.
28. Белевский А.С. Реабилитация в пульмонологии / А.С. Белевский // Concillum medicum.- 2006.-№.10,Т.8.- C.1-6.
29. Билявская С.Б. Регуляция тиреодной секреции глюкокортикоидами и стимуляторами гормонопоэза in vitro / С.Б. Билявская, Н.М. Алабедалькарим, Г.А. Божок // Укр. біохім. ж.- 2004. -Т.76,№4. - С.125.
30. Богданова О.М. Сравнительная оценка эффективности лечения железодефицитной анемии у больных пожилого и старческого возраста препаратами солевого железа и гидроксид-полимальтозного комплекса железа / О.М. Богданова, И.Г. Пащенко // Гем. и трансфуз.- 2004.-Т.49, №1.- С.29-32.
31. Бурдули Н.М. Нарушение агрегации тромбоцитов при хроническом обструктивном бронхите и роль лазеротерапии в их коррекции / Н.М. Бурдули, И.З. Аксенова // Клин. медицина.-2004.-№8.-С.34-36.
32. Бююль А. SPSS: Искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей / А. Бююль, П. Цёфель; Пер. с нем. - Спб.: ДиаСофтЮП, 2005 - 608 с.
33. Ватунин Н.Т. Эндотелины и сердечно-сосудистая патология / Н.Т. Ватунин, Н.В. Калинкина, А.Л. Демидова // Укр. кардіол. ж.-2006.-№1.-С.101-106.
34. Ватунин М.Т. Деякі питання фізіології та патології тромбоцитарної ланки гемостазу / Н.Т. Ватунин, О.В. Кєтінг, Н.В. Калинкина // Кровообіг та гемостаз.-2008.-№3.-С.41-50.
35. Визель А.А. Противовоспалительный препарат фенспирид / А.А. Визель, И.Ю. Визель, И.Ю. Пронина // Пульмонология.- 2007.- №2.- С.80-86.
36. Влияние Эреспала на эффективность терапии ХОБЛ холинолитиком продленного действия /В.А. Игнатьев, Е.А. Киселева, О.Н. Титова [и др.] // Пульмонология.-2006.- №6. - С.65-70.
37. Влияние ингалиционной глюкокортикостероидной терапии на эндолиальную функцию и состояние легочно-сердечной гемодинамики у больных хронической обструктивной болезнью легких / Н.А. Кузубова, В.Е. Перлей, А.Ж. Гичкин [и др.] // Пульмонология.-2007.-№5.-С.84-87.
38. Влияния медикаментозной терапии бронхиальной астмы на систему микроциркуляции и гемостаз / М.М. Кирилов, И.В. Присяжнюк, Т.Г. Шаповалова [и др.] // Пульмонология.-2002.-№3.-С.17-21.
39. Волчегорский И.А. Сопоставление различных подходов к определению продуктов перекисного окисления липидов в гептан-изопренольных экстрактах крови / И. А Волчегорский, А.Г Налимов, Б.Г Яровинский, Р.И. Лифшиц // Вопр. мед химии.-1989.-Т.35,№1.-С.127-131.
40. Вопросы фармакоэкономики при лечении хронического обструктивного бронхита / И.В. Лещенко, В.Р. Лившиц, А.Г. Романовских [и др.] // Тер. архив.-2002.-№2.-С.38-40.
41. Воскобойник Л.Г. Симпортер натрію/йоду ( NIS) структура, функція, механізми регуляції, роль в патогенезі тиреоїдної патології / Л.Г. Воскобойник // Ендокринология.-2008.-№2.-С.262-279.
42. Вплив антигомотоксичних препаратів на процеси відновлення слизової оболонки бронхів при загостренні хронічного обструктивного захворювання легень / П.Ф. Дудка, Р.І. Ільницький, Д.В. Добрянський [та iн.] //Биол. тер.-2006.-№2.-С.13-16.
43. Габбасов В.А. Новый методический подход к исследованию агрегации тромбоцитов in vitro /В.А.Габбасов, Е.Г.Попов, И. Ю. Гаврилов // Бюл. экспер. биологии.-1989.-№1.-С.42-50.
44. Габриэлян Н.И. Опыт использования показателя средних молекул в крови для диагностики нефрологического заболевания у детей / Н.И. Габриэлян, В.И. Липатова // Лаб. дело.-1984.-№3.-С.138-140.
45. Гаврисюк В.К. Хроническое легочное сердце: механизмы патогенеза и принципы терапии / В.К. Гаврисюк // Укр. пульмон. ж.-2007.-№1.-С.9.
46. Гаврисюк В.К. Влияние среднесуточной дозы фенспирида (эреспала) на состояние агрегации тромбоцитов у больных хроническими воспалительными заболеваниями легких / В.К. Гаврисюк, И.В. Суворкина, Е.А. Ломтева // Укр. пульмон. ж.- 2004.- №2.- С.29-31.
47. Гельцер Б.И. Применение цитокинов в комплексном лечении больных органами дыхания / Б.И. Гельцер, Е.В.Пронкова, М.А. Кондрашова // Клин.мед.- 2004.- №9.- С.13-19.
48. Гемомікроциркуляторні порушення та їх корекція у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень / П.Ф. Дудка, Р.І. Ільницький, Л.І. Соколова [та ін.] // Укр. пульмон. ж.-2007.- №1.- С.16.
49. Герич П.Р. Роль та значення змін субпопуляційного спектру лімфоцитів периферичної крові та їх апоптозу в хворих на ХОЗЛ ІІ стадії у фазі загострення / П.Р. Герич, М.М. Островський // Гал. лікар. вісн.-2008.- №4.-С.8-10.
50. Гистопатология ветвей легочных артерий при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких (морфометрическое и иммуногистохимическое исследование) / Черняев А.Л., Лебедин Ю.С., Дулин К.С. [и др.] // Пульмонология.-2005.-№3.-С.59-62.
51. Гончаров Н.П. Биохимические маркеры врожденной дисфункции коры надпочечников и нарушений стероидогенеза / Н.П. Гончаров, Г.С. Колесникова // Проблемы эндокринологии.-2007.-Т.53, №1.-С.30-33.
52. Гончарова О.А. Современный взгляд на патогенез аутоиммунного тиреоидита / О.А. Гончарова // Проблеми ендокринної патології.-2008.-№1.-С.109-115.
53. Гусев В.А. Свободнорадикальная теория старения в парадигме геронтологии / В.А. Гусев // Успехи геронтологии.-2000.-№4.-С.11-22.
54. Дворецкий Л.И. Хроническая обструктивная болезнь легких и остеопороз / Л.И. Дворецкий // Рус. мед. ж. - 2004. - №14. - С.10-22.
55. Деев И. Ф. Молекулярно-генетические механизмы нарушения программируемой гибели эозинофилов при бронхиальной астме у детей / И. А. Деев, А. Э. Сазонов, Л. М. Огородова // Пульмонология. - 2007. - №4. - С17-22.
56. Дронова О.И. Хроническая обструктивная болезнь легких: акцент на муколитики / О.И. Дронова // Рус. мед. ж. - 2007. - №18. - С.30-41.
57. Досвід застосування препарату „Форакорт” у лікуванні хворих на хронічне обструктивне захворювання легень / Т.О. Перцева, Л.І. Конопкина, О.В. Мироненко // Укр. тер. ж. - 2007. - №1.-С.69-73.
58. Доскина Н.А. Гипотиреоз у пожилых людей / Н.А. Доскина // Рус. мед. ж. - 2008. - №1. - С.34-37.
59. Дубинина Е.Е. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека, метод ее определения / Е.Е.Дубинина, С.О.Бурмистров, Д.А. Ходов, И.Г.Поротов // Вопр.мед.химии. -1995.- Т.41,№1. - С.24-26.
60. Дудка П.Ф. Сучасні аспекти впливу фенспіриду на жирнокислотний метаболізм, імунологічну реактивність та гемореологічний статус при хронічному обструктивному захворюванні легень / П.Ф. Дудка, Р.І. Ільницький, Л.І. Соколова // Лікарська справа.-2005.-№7.-С.60-67.
61. Экскреция легкими катехоламинов у больных бронхиальной астмой в сочетании с гипертонической болезнью / А.Г. Козырев, Е.К. Доценко, В.А. Гончарова [и др.] // Тер. арх.- 2007.- №3.- С.31-34.
62. Эффективность дополнительной противовоспалительной терапии эреспалом при хроническом обструктивном и необструктивном бронхите / Л.И. Волкова, А.А. Будкова, И.Г. Филонова [и др.] // Тер. архив.-2004.-№8.-С.1-5.
63. Эффективность фенспирида (Эреспала) у больных хронической обструктивной болезнью легких // Материалы фармацевтической группы Сервье. Октябрь, 2005.
64. Эффективность фенспирида у больных хронической обструктивной болезнью легких / E.I. Шмелев, С.И. Овчаренко, А.Н. Цой [и др.] // Пульмонология. -2005.-№5.-С.93-101.
65. Егоров А.В. Особенности функционального состояния щитовидной железы после проведения диагностических исследований с применением йодсодержащих рентгенконтрастных средств / А.В. Егоров, Н.Ю. Свириденко, Н.М. Платонова // Проблемы эндокринологии.-2005.-Т.51, №6.-С.50-52.
66. Еластази, катепсин G у пацієнтів із хронічним обструктивним захворюванням легень / Л.М. Самохіна, В.В. Ефімов, П.М. Зубов [та ін.] // Укр. пульмон. ж.-2005.- №4.- С.37-39.
67. Ехнева Т.Л. Динамика заболеваемости и смертности населения Украины старше трудоспособного возраста за 10-летний период (1996-2005 гг.) / Т.Л. Ехнева, В.Н. Веселова, В.М. Норинская // Пробл. старения и долголетия.-2006.-№3.-С.247-262.
68. Жураковская Н.С. Информационная модель на примере хронического бронхита как способ математической обработки клинического материала / Н. С. Жураковская // Тер. архив.-2005.-№3.-С.23-28.
69. Заболевания щитовидной железы у жительниц горной Шории репродуктивного возраста Л.В. Квиткова, Г.А. Ушакова, Е.В. Щетинина [и др.] // Тер. архив.-2005.- №1.- С.31-34.
70. Задорожная Т.А. Корреляционные связи в гипофизарно-тиреодной системе у больных неспецифическими заболеваниями легких, подвергшихся воздействию небольших доз радиации / Т.А. Задорожная // Укр. пульмон. ж.-1999.-№3.-С.48-50.
71. Запорожан В.Н. Влияние физико-химических факторов на гормондепонирующую способность эритроцитов человека / В.Н. Запорожан, А.И. Гоженко, С.И. Доломатов // Проблемы эндокрин.-2001-Т.47, №5.-С.41-43.
72. Зарембо И.А. Ведение больных хронической обструктивной болезнью легких / И.А. Зарембо // Рус. мед. ж.-2004.-№24.-С.36 -54.
73. Зарембо И. А. Хроническая обструктивная болезнь легких: распространенность и смертность / И.А. Зарембо // Аллергология.-2006.-№1.-С.11-14.
74. Значение функционального состояния щитовидной железы и надпочечников в развитии анемии у больных гемобластозами / Н.О. Сараева, А.Н. Загородняя, А.А. Пономарева [и др.] // Гем. и трансфуз.-2005.-Т.50, №5.- С.10-12.
75.&n