ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОГО ЛІКУВАННЯ ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНОЇ РЕФЛЮКСНОЇ ХВОРОБИ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНЕ ОБСТРУКТИВНЕ ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
БУКОВИНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

ДУДКА ІННА ВОЛОДИМИРІВНА

УДК 616.24007.272:616.329002]09208

ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОГО ЛІКУВАННЯ ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНОЇ РЕФЛЮКСНОЇ ХВОРОБИ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНЕ ОБСТРУКТИВНЕ ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ

14.01.02-внутрішні хвороби

Дисертація на здобуття
наукового ступеня кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Коломоєць Михайло Юрійович
доктор медичних наук,
професор

Чернівці 2008

ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ...................................................... 4
ВСТУП........................................................................................................... 6
РОЗДІЛ 1. Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба: етіологія, епідеміологія, патогенез, клініка, лікування (огляд літератури).................................................. 16
1.1. Епідеміологія, клінічні та класифікаційні аспекти гастроезофагеальної рефлюксної хвороби: сучасний стан проблеми.......................................................................................... 16
1.2. Патогенетичні особливості поєднаного перебігу гастроезофагеальної рефлюксної хвороби та хронічного обструктивного захворювання легень........................................ 25
1.3. Сучасні підходи до лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби та хронічного обструктивного захворювання легень за умов їх поєднаного перебігу......................................................... 37
РОЗДІЛ 2. Матеріал і методи дослідження....................... 50
2.1. Клінічна характеристика обстежених хворих............................ 50
2.2. Методи дослідження...................................................................... 54
РОЗДІЛ 3. Особливості змін показників функції зовнішнього дихання та клінічного перебігу гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень....................................................................................................... 60
РОЗДІЛ 4. Метаболічні, гемостазіологічні ТА НЕЙРОЕНДОКРИННІ аспекти розвитку І прогресування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби та хронічного обструктивного захворювання легень за умов їх поєднаного перебігу................................................................................................... 72
4.1. Вплив оксидативного стресу та протеїназо-інгібіторного дисбалансу на розвиток кислотозалежного ушкодження слизової оболонки стравоходу у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень............................................. 72
4.2. Роль функціонального стану ендотелію, факторів системи гемостазу та фібринолізу в розвитку та прогресуванні гастроезофагеальної хвороби у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень............................................. 84
РОЗДІЛ 5. Зміни НЕЙРОЕНДОКРИННОГО СТАТУСУ: холінергічної, адренергічної регуляції тонусу бронхів, нижнього сфінктера стравоходу, вмістУ у крові кортизолу за умов поєднаного перебігу гастроезофагеальної рефлюксної хвороби та хронічного обструктивного захворювання легень..................................................................................................... 106
РОЗДІЛ 6. Патогенетичне обгрунтування комплексного лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень............................. 117
6.1. Ефективність терапії комбінованими β-агоністами та холінолітиками (беродуалом) та застосування інгібіторів протонової помпи (рабепразолу) у хворих на гастроезофагеальну рефлюксну хворобу із супровідним хронічним обструктивним захворюванням легень................ 117
6.2. Вплив гінкго білоба та фенспіриду гідрохлориду в складі комплексної терапії беродуалом та баролом на перебіг гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень.......................................... 124
РОЗДІЛ 7. Аналіз та узагальнення результатів ДОСЛІДЖЕННЯ..................................................................................... 147
ВИСНОВКИ............................................................................................. 171
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ........................................................... 174
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ............................................ 176

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ
АКДНФГ НХ альдегід- та кетондинітрофенілгідразони
нейтрального характеру
АКДНФГ ОХ альдегід- та кетондинітрофенілгідразони
основного характеру
ВДМ-рН внутрішньостравохідне добове моніторування рН
ГВ глутатіон відновлений
ГЕР гастроезофагеальний рефлюкс
ГЕРХ гастроезофагеальна рефлюксна хвороба
ГСОД грижа стравохідного отвору діафрагми
ДК дієнові кон’югати
ЕД ендотеліальна дисфункція
ЕН ГЕРХ ендоскопічно негативна ГЕРХ
ЕПН ГЕРХ ендоскопічно позитивна неерозивна ГЕРХ
ЕПЕ ГЕРХ ендоскопічно позитивна ерозивна ГЕРХ
Ер еритроцит
ІАТ індукована агрегація тромбоцитів
ІДЕ індекс деформабельності еритроцитів
ІЛАА інтенсивність лізису азоальбуміну
ІЛАК інтенсивність лізису азоказеїну
ІМТ індекс маси тіла
ІПЗ ізольовані подвійні зв’язки
КЗФЕ катехоламінзв’язувальна функція еритроцитів
КТЕ кількість трансформованих еритроцитів
МА малоновий альдегід
ММП матриксна металопротеїназа
НСПЗ нестероїдні протизапальні засоби
НСС нижній стравохідний сфінктер
НФА неферментативна фібринолітична активність
ОМБ окиснювальна модифікація білків
ОФВ1 об’єм форсованого видиху за першу секунду
ПАП потенційна активність плазміногену
ПГ простагландин
ПЗО практично здорові особи
ПОЗ протиоксидантний захист
ПОЛ пероксидне окиснення ліпідів
ПТЧ протромбіновий час
САТ спонтанна агрегація тромбоцитів
СОС слизова оболонка стравоходу
С-РБ с-реактивний білок
СФА сумарна фібринолітична активність плазми крові
Тр тромбоцити
ФЗД функція зовнішнього дихання
ФФА ферментативна фібринолітична активність
ХОЗЛ хронічне обструктивне захворювання легень
ШКТ шлунково-кишковий тракт
α1-ІП α1-інгібітор протеїназ
HCl хлористоводнева кислота
IL інтерлейкін
NO монооксид нітрогену
рО2 парціальний тиск О2
TNF-α фактор некрозу пухлин-α
NF-kB ядерний фактор капа В

ВСТУП
Актуальність теми
Розвиток та прогресування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ) у пацієнтів з фоновою пульмонологічною патологією є актуальною проблемою сучасної гастроентерології та внутрішньої медицини в цілому, що зумовлено значною поширеністю даної патології в популяції, багатогранністю проявів та низькою ефективністю традиційного лікування [4, 91, 112]. Особливої актуальності у медицині набула проблема поліморбідності, яка серед багатьох інших варіантів поєднаного перебігу ГЕРХ причинно-наслідково пов’язана із хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ) [47, 230, 303]. Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба це хронічне рецидивуюче захворювання, зумовлене порушенням моторно-евакуаторної функції гастроезофагеальної зони із спонтанним, або таким, що регулярно повторюється, закидом у стравохід шлункового або дуоденального вмісту, та розвитком характерних клінічних симптомів, і призводить до пошкодження слизової оболонки стравоходу [22]. Згідно з літературними даними, у 60-80% хворих на бронхіальну астму та ХОЗЛ виявляють ГЕРХ [237, 292]. Часте поєднання ХОЗЛ та ГЕРХ пояснюють формуванням наступного патогенетичного кола: ГЕРХ, унаслідок прямої дії хлористоводневої кислоти, пепсину та інших інгредієнтів шлункового соку, та ініціювання езофагобронхіального рефлексу, сприяє розвитку бронхоспазму і запального процесу в бронхах, а препарати, що застосовуються при ХОЗЛ та БА, індукують прогресування ГЕРХ (сприяння релаксації нижнього сфінктера стравоходу (НСС)) [161, 220]. У літературі ведеться активна дискусія щодо первинності виникнення цього тандему, однак усі патогенетичні механізми, що зумовлюють прогресування ГЕРХ на тлі ХОЗЛ досі залишаються не вивчені.
Необхідність удосконалення способів діагностики та лікування хворих на ГЕРХ зумовлена тим, що до останнього часу, при лікуванні хворих на цю патологію не приділялось належної уваги стану компенсації супровідної патології, особливостям клінічної фармакології засобів, які застосовуються для лікування ХОЗЛ [23, 87, 114]. Водночас, інтенсифікація вільнорадикального окиснення ліпідів, метаболічних розладів, гіпоксичних змін у слизовій оболонці стравоходу (СОС), ендотеліальної дисфункції, судинних та мікроциркуляторних розладів частіше виникають за умов ХОЗЛ [55, 56, 251]. За умов супровідного ХОЗЛ шлунково-стравохідний рефлюкс може бути зумовлений зростанням кількості епізодів релаксації НСС (кашель, наявність подовженої фази видиху, гіпоксія); минущого зростання внутрішньочеревного тиску (підвищення опору на видиху внаслідок бронхіальної обструкції, під час виконання форсованого видиху при проведенні спірографії); стабільної релаксації НСС (гіпотонія НСС), зумовлений фоновим холінергічним, адренергічним дисбалансом [86, 101, 263, 282], а також низкою ще невідомих досі патогенетичних механізмів. Наявність респіраторної патології, за умов якої змінюються будь-які компоненти антирефлюксного бар’єру, може призводити до розвитку ГЕРХ. Зокрема, при загостренні ХОЗЛ (під час кашлю, експіраторної задишки) чи приступі БА (експіраторна ядуха) виникає підвищення негативного внутрішньогрудного та позитивного внутрішньочеревного тиску, що сприяє зниженню тиску в ділянці НСС, його гіпотонія, ослаблення перистальтики та кліренсу стравоходу із розвитком гастроезофагеального рефлюксу (ГЕР), чому сприяє формування грижі стравохідного отвору діафрагми (ГСОД) [229, 238, 240, 303]. Патогенетичне значення має ковтання пацієнтами харкотиння гнійного характеру, компоненти якого сприяють протеолітичному розщепленню стравохідного слизу та пошкодженню СОС [66]. Відомим патогенетичним аспектом розвитку та прогресування ГЕРХ є застосування медикаментозних засобів, які входять до стандартів бронходилятаційної терапії, але, водночас, знижують тонус НСС та сприяють розвитку ГЕР: метилксантини, β-адреноміметики, холінолітики [118]. Застосування системних та інгаляційних глюкокортикоїдів у лікуванні ІІІ, IV стадії ХОЗЛ хоча і справляє протизапальний ефект, водночас, може бути фактором ризику розвитку ерозивних уражень СОС [243].
Провідним нейромедіатором автономної системи стравоходу є монооксид нітрогену (NO) [101, 317]. Він забезпечує регуляцію тонусу НСС, зокрема його релаксацію за гуанілатциклазним механізмом [86]. Підвищений вміст нітратів та нітритів в їжі та у конденсаті повітря, що видихається, призводить до розслаблення НСС та змін конформаційної структури білків мембран клітин, у тому числі, епітелію стравоходу, і може сприяти розвитку ерозивного езофагіту і навіть виразок стравоходу [102]. Підсилене утворення пероксинітриту внаслідок генерації NO активованою індуцибельною NO-синтазою (iNOS) альвеолярних макрофагів є важливим аспектом ушкоджувальної дії та посилення інтенсивності запального процесу при ХОЗЛ [317]. Цей фактор, ймовірно, може сприяти розвитку ГЕРХ та її прогресуванню у хворих на ХОЗЛ. Генерація нейтрофілами під час загострення ХОЗЛ значної кількості активних форм кисню (АФК), нітрогену та гіперпродукція NO ендотелієм унаслідок активації іNOS із прогресуючим ушкодженням ендотелію призводить до істотної ендотеліальної дисфункції, що супроводжується мозаїчними вазоспазмами та паретичною вазодилятацією судин малого кола кровообігу, істотними розладами плинності крові та підсилення процесів адгезії форменних елементів до судинної стінки [39, 200]. Зазначені обставини можуть відігравати вирішальну патогенетичну роль у розвитку ерозивних уражень СОС у хворих на ХОЗЛ.
Водночас, ГЕРХ також може призвести до формування пульмонологічної патології, зокрема виникнення ХОЗЛ. Патогенез респіраторних розладів при ГЕРХ та формування бронхообструктивного синдрому пов’язаний із безпосереднім потраплянням (аспірація) кислого вмісту шлунка через стравохід у трахею та бронхи [118, 240, 292]. При цьому провідне патогенетичне значення справляє розчин HCl та пепсин, які подразнюють вагусні рецептори трахеї та бронхів, призводячи до бронхоспазму, а при макроаспірації і до механічної обструкції бронхів, порушення структури та захисних властивостей бронхіального слизу та сурфактанту, активації протеолізу та коагуляції структурних білків епітелію трахеї та бронхів, розвитку запального набряку стінки бронхів, сенсибілізації та порушення функцій апарату вентиляції [33, 128]. Крім того, персистуючий ГЕР, шляхом залучення непрямих механізмів завдяки спільній іннервації стравохідно-трахео-бронхіальної зони n.vagus, також спричиняє явища дискринії та бронхоспазму [66, 86]. Активація аферентних сенсорних нервів у стравоході може стимулювати субпопуляцію нейронів у центральній нервовій системі, що стимулює захисні рефлекси: кашель та бронхоспазм. Встановлена наявність проміжних нервових зв’язків між стравоходом та респіраторним трактом [101]. Це неадренергічні, нехолінергічні нейрони, а їх активація спричиняє «аксональні» рефлекси з викидом нейропептидів у дихальні шляхи і навіть розвиток запалення нейрогенної природи [86].
Дослідження ймовірних факторів ризику та механізмів розвитку ГЕРХ, особливостей її перебігу на тлі ХОЗЛ, а також розробка нових методів лікування та профілактики їх прогресування, є, безумовно, актуальною проблемою сьогодення. Багато важливих питань патогенезу, особливостей клінічного перебігу, діагностики та лікування ГЕРХ, зважаючи на рішення Монреальського консенсусу (2006) та рекомендації Американської асоціації гастроентерологів (2008), є дискусійними та не до кінця з’ясованими [271, 310].
Незважаючи на наявність літературних даних щодо порушень метаболічної ланки гомеостазу у механізмах розвитку та прогресування ГЕРХ досі остаточно не визначені фактори ризику та прогностичні критерії прогресування ГЕРХ у хворих на ХОЗЛ; не вивченими залишаються особливості оксидативного та нітрозитивного стресу, стану факторів протиоксидантного захисту, гормонального (катехоламіни, кортизол) профілю крові, стану протеїназо-інгібіторної системи, гемостазу, фібринолізу у хворих на ГЕРХ залежно від форми захворювання та ступеня тяжкості ХОЗЛ. Постає проблема розробки, поглибленого вивчення механізмів лікувального впливу та терапевтичної ефективності нових методів лікування, зокрема, застосування селективного інгібітора iNOS - біофлавоноїда гінкго білоба [191, 242, 265] та препарату протизапальної, кортизолоподібної дії ереспалу [61, 115, 136], як ймовірних коректорів встановлених порушень.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини, клінічної фармакології та професійних хвороб Буковинського державного медичного університету на тему: «Механізми прогресування хронічних захворювань органів травлення, поєднаних із патологією ендокринної, дихальної та серцево-судинної систем, патогенетичне обґрунтування диференційованого лікування» (реєстраційний номер 01.04U009023). Автор є співвиконавцем НДР з 2005 року.
Мета дослідження
Розробка ефективного методу патогенетичного лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень на підставі комплексного вивчення клінічних особливостей перебігу, моніторування рН стравоходу, показників функції зовнішнього дихання, механізмів нейро-гуморальної регуляції тонусу бронхів та нижнього стравохідного сфінктера, метаболічної та гемокоагуляційної ланок гомеостазу.
Завдання дослідження
1. Встановити клінічні особливості та частоту проявів гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень ІІ стадії.
2. Дослідити зміни показників комп’ютерної внутрішньопорожнинної рН-метрії у хворих на гастроезофагеальну рефлюксну хворобу з ізольованим перебігом та ГЕРХ, що перебігає на тлі хронічного обструктивного захворювання легень ІІ стадії.
3. Дослідити тонус вегетативної нервової системи, стан нейро-гуморальної (катехоламінзв’язувальну функцію еритроцитів, активність ацетилхолінестерази в крові), паракринної (активність індуцибельної NO-синтази, вміст NO в крові) регуляції тонусу бронхів, нижнього стравохідного сфінктера та запального процесу (вміст у крові кортизолу) у хворих на гастроезофагеальну рефлюксну хворобу, що перебігає на тлі хронічного обструктивного захворювання легень ІІ стадії.
4. Встановити особливості оксидантно-протиоксидантного гомеостазу у хворих на гастроезофагеальну рефлюксну хворобу, що перебігає на тлі хронічного обструктивного захворювання легень ІІ стадії залежно від стадії ГЕРХ та ступеня бронхообструктивного синдрому.
5. Вивчити стан тромбоцитарного та деяких ланок плазмового гемостазу, фібринолізу, плазмового протеолізу та морфофункціональні властивості еритроцитів у хворих на гастроезофагеальну рефлюксну хворобу, що перебігає на тлі хронічного обструктивного захворювання легень ІІ стадії залежно від стадії ГЕРХ та ступеня бронхообструктивного синдрому.
6. Вивчити ефективність базисної терапії за допомогою беродуалу та баролу на клінічний перебіг гастроезофагеальної хвороби та хронічного обструктивного захворювання легень, динаміку показників функції зовнішнього дихання, рН-метричних, ендоскопічних показників гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у порівнянні з традиційним лікуванням.
7. На підставі виявлених змін удосконалити патогенетичне лікування та розробити ефективні програми диференційованої терапії хворих на гастроезофагеальну рефлюксну хворобу, що перебігає на тлі хронічного обструктивного захворювання легень ІІ стадії.
Об’єкт дослідження. Хворі на гастроезофагеальну рефлюксну хворобу із супровідним хронічним обструктивним захворюванням легень, практично здорові особи.
Предмет дослідження. Клінічний перебіг ГЕРХ на тлі ХОЗЛ, зміни показників функції зовнішнього дихання, рН стравоходу, ендоскопічні зміни слизової оболонки стравоходу, стан нейро-ендокринної регуляції тонусу бронхів та нижнього сфінктера стравоходу, інтенсивність процесів нітрозитивного стресу, пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ), окиснювальної модифікації білків (ОМБ), зміни гемокоагуляційної та гемореологічної ланок гомеостазу, плазмового протеолізу, функціонального стану ендотелію та їх роль у розвитку та прогресуванні ГЕРХ у хворих на ХОЗЛ, вплив беродуалу, баролу, гінкго білоба та фенспіриду гідрохлориду на перебіг ГЕРХ та ХОЗЛ.
Методи дослідження. Аналіз анамнестичних даних і результатів клінічного обстеження здійснювали за розробленим опитувальником та картою спостереження хворого на ГЕРХ із супровідним ХОЗЛ ІІ стадії у фазі загострення; діагноз ГЕРХ верифікували за сукупністю даних клінічного, ендоскопічного досліджень та рН-моніторування стравоходу. Діагноз ХОЗЛ верифікували на підставі клінічних та спірографічних показників (об’єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1), індексу Тиффно, миттєвої швидкості середини видиху (МОШ25%, 50%, 75%) із визначенням зворотності бронхоспазму). Стан нейро-гуморальної регуляції тонусу бронхів, НСС та запалення оцінювали за результатами інгаляційних проб з β-адреноміметиком та холінолітиком, катехоламінзв’язувальною здатністю еритроцитів, активністю ацетилхолінестерази (АХЕ), вмістом кортизолу в крові. Інтенсивність нітрозитивного стресу та стан паракринної регуляції тонусу НСС вивчали за вмістом у крові стабільних метаболітів NO та активністю iNOS. Інтенсивність пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ) вивчали за вмістом у плазмі крові та еритроцитах малонового альдегіду (МА), ізольованих подвійних зв’язків (ІПЗ), дієнових кон’югатів (ДК), кетодієнів та спряжених триєнів (КСТ); окиснювальну модифікацію білків (ОМБ) оцінювали за вмістом у крові альдегід- та кетондинітрофенілгідразонів основного (АКДНФГ ОХ) та нейтрального характеру (АКДНФГ НХ). Стан системи протиоксидантного захисту (ПОЗ) вивчали за вмістом у крові глутатіону відновленого (ГВ), активністю глутатіонпероксидази (ГП), глутатіон-S-трансферази (ГТ), каталази. Стан плазмового протеолізу аналізували за інтенсивністю лізису низькомолекулярних (азоальбуміну) та високомолекулярних білків (азоказеїну), колагенолітичною активністю. Стан системи гемостазу вивчали за загальним коагуляційним потенціалом крові: протромбіновим часом (ПТЧ), тромбіновим часом (ТЧ), вмістом фібриногену; активністю антитромбіну ІІІ (АТІІІ), вмістом ХІІІ фактора; показниками фібринолізу: сумарною фібринолітичною активністю (СФА) плазми крові, ферментативною (ФФА), неферментативною фібринолітичною активністю (НФА) плазми крові, інтенсивністю Хагеман-залежного фібринолізу, потенційною активністю плазміногену (ПАП). Агрегаційну здатність тромбоцитів (Тр) оцінювали за ступенем спонтанної агрегації тромбоцитів (САТ), індукованої АДФ та адреналіном агрегації тромбоцитів (ІАТ), швидкістю АТ. Морфофункціональні властивості еритроцитів (Ер) вивчали за індексом деформації Ер (ІДЕ), відносною в’язкістю Ер суспензії (ВВЕС), пероксидною резистентністю Ер (ПРЕ). Аналіз отриманих результатів досліджень проводили за допомогою параметричних та непараметричних методів варіаційної статистики.
Наукова новизна одержаних результатів
Вперше, на основі вивчення закономірностей та особливостей перебігу гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у пацієнтів з хронічним обструктивним захворюванням легень встановлено чинники ризику її розвитку та нові, невідомі раніше патогенетичні механізми її прогресування внаслідок декомпенсації холінергічного та адренергічного дисбалансу, активації оксидативного та нітрозитивного стресу, розвитку NO-залежної релаксації НСС, встановлених гемокоагуляційних та гемореологічних розладів, на основі чого розроблено програму ефективного диференційованого лікування ГЕРХ та профілактики її прогресування у осіб із хронічним обструктивним захворюванням легень.
Вперше в діагностиці ГЕРХ використані показники ФЗД (ОФВ1) та функціонального стану ендотелію: вміст у крові NO та активність iNOS як маркери ступеня шлунково-стравохідного рефлюксу; показники інтенсивності оксидативного та нітрозитивного стресу (iNOS), плазмового протеолізу та вмісту кортизолу в крові як маркери інтенсивності запального процесу у бронхах та СОС; показники реологічних властивостей крові та гемостазу як предиктори розвитку мікроциркуляторних змін СОС у патогенезі ендоскопічно позитивної ГЕРХ у пацієнтів з фоновим ХОЗЛ.
Вперше, на тлі базисного лікування ГЕРХ, поєднаної з ХОЗЛ за допомогою комбінованого β-адреноміметик

Список литературы

ВИСНОВКИ
У дисертації наведено теоретичне узагальнення результатів комплексного дослідження особливостей клінічного перебігу, нейро-ендокринних, метаболічних та гемокоагуляційних механізмів розвитку та прогресування шлунково-стравохідного рефлюксу у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень, та вирішення науково-практичного завдання зниження інтенсивності та частоти загострень гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, яке полягає в удосконаленні методики її патогенетичного лікування за допомогою інгаляційної терапії беродуалом та застосування баролу, гінкго білоба, фенспіриду гідрохлориду.
1. У хворих на хронічне обструктивне захворювання легень ІІ стадії встановлено прояви гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у 73% випадків (у популяції у 22-25%), яка характеризується слабкою або помірною інтенсивністю клінічних проявів із переважанням позастравохідних респіраторних симптомів. Ступінь ендоскопічно позитивної гастроезофагеальної рефлюксної хвороби залежить від ступеня тяжкості бронхообструктивного синдрому (за ОФВ1) (r=-0,687) (р<0,05).
2. Із зростанням ступеня тяжкості гастроезофагеальної рефлюксної хвороби від ендоскопічно негативної до ендоскопічно позитивної ерозивної, що перебігає на тлі ХОЗЛ ІІ стадії, вірогідно зростає добова кількість епізодів рефлюксів, загальна тривалість гастроезофагеальних рефлюксів з рН<4 переважно за рахунок рефлюксів у вертикальному положенні, кількість епізодів рефлюксів, тривалістю більше 5 хв, які щільно корелюють із показником ОФВ1 (r=-0,721, r=-0,695, r=-0,819, р<0,05), зростає кількість «кислих» рефлюксів із вірогідним зниженням мінімальних значень рН стравоходу, та зменшується частка «лужних» рефлюксів. У хворих на ХОЗЛ ІІ стадії із супровідною ГЕРХ встановлено відносне зменшення частки «кислих» ГЕР та зростання частки «лужних» ГЕР у порівнянні з пацієнтами з ізольованим перебігом ГЕРХ.
3. В основі дисбалансу регуляторних нейро-ендокринних та паракринних механізмів, що сприяють розвитку та прогресуванню гастроезофагеальної рефлюксної хвороби та хронічного обструктивного захворювання легень, лежать холінергічний дисбаланс (ваготонія, зниження активності ацетилхолінестерази крові), адренергічний дисбаланс (генералізована незворотна бронхообструкція при інгаляції β-адреноміметиків, зниження катехоламінзв’язуючої функції еритроцитів), дисфункція кори надниркових залоз (зниження вмісту кортизолу в крові), а також неконтрольована активація індуцибельної NO-синтази та гіперпродукція метаболітів монооксиду нітрогену, які сприяють розвитку та прогресуванню NO-залежної релаксації нижнього стравохідного сфінктера.
4. Підсилення інтенсивності оксидативного та нітрозитивного стресу на тлі дезінтеграції активності факторів протирадикального захисту (зниження вмісту в еритроцитах глутатіону відновленого, компенсаторне збільшення активності каталази, глутатіонзалежних ферментів) зростає прямо пропорційно ступеню тяжкості бронхообструктивного синдрому і зумовлює розвиток та прогресування ендоскопічно позитивної гастроезофагеальної рефлюксної хвороби.
5. Гіперагрегація тромбоцитів, плазмова гіперкоагуляція (активація 2-ї та 3-ї фаз), зниження антикоагулянтного потенціалу крові (активності антитромбіну ІІІ, ХІІІ фактора), пригнічення сумарної фібринолітичної активності плазми крові внаслідок гальмування ферментативного, Хагеман-залежного фібринолізу, компенсаторне підвищення активності неферментативного фібринолізу, зростання протеолітичної активності плазми крові, а також порушення реологічних властивостей крові (зниження індексу деформації еритроцитів, зростання відносної в’язкості еритроцитарної суспензії), що поглиблюються із зростанням тяжкості бронхообструктивного синдрому (ОФВ1), сприяють розвитку ендоскопічно позитивної ерозивної гастроезофагеальної рефлюксної хвороби.
6. Лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень за допомогою інгаляційної терапії беродуалом та застосування баролу є більш ефективним у порівнянні з традиційним (інгаляційне введення сальбутамолу та омепразол), що підтверджується динамікою клінічних симптомів основного та супровідного захворювань, рН-метричних та ендоскопічних показників гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (досягнуто ремісії ендоскопічно позитивної гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у 70,0% пацієнтів проти 50,0% у контролі).
7. Спосіб патогенетичного лікування хворих на гастроезофагеальну рефлюксну хворобу, асоційовану з хронічним обструктивним захворюванням легень, із використанням інгаляційної терапії беродуалом, застосування баролу, з додаванням гінкго білоба та фенспіриду гідрохлориду, дозволяє не лише істотно знизити ступінь бронхообструктивного синдрому, усунути клінічні, рН-метричні та ендоскопічні ознаки гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (зменшення тривалості загострень на 23%, ефективність лікування - 90,0%), знизити ступінь NO-залежної релаксації нижнього сфінктера стравоходу шляхом гальмування індуцибельної NOS, але й зменшити ступінь оксидативного та нітрозитивного стресу, відновити протиоксидантний потенціал, усунути прояви гіперкоагуляційного синдрому, дисбаланс протеїназо-інгібіторної системи, відновити чутливість адренорецепторів до впливу катехоламінів та вегетативний баланс у цілому, сприяти зниженню частоти рецидивів гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (на 33,3%).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Оскільки у 70-80% випадків на тлі бронхообструктивного синдрому виникає гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, а у 50% випадків діагностується її ендоскопічно позитивна форма, пацієнтам, хворим на ХОЗЛ, за наявності мінімальних стравохідних симптомів, рекаомендовано проводити ендоскопічне дослідження стравоходу та добове (багатогодинне) моніторування рН стравоходу із визначенням кількості рефлюксів за добу, загальну тривалість експозиції кислоти у стравоході і якість рефлюксів: «кислі» (рН<4) чи «лужні» (рН<7).
2. Вірогідними чинниками ризику розвитку та прогресування ендоскопічно позитивної гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у пацієнтів із бронхообструктивним синдромом є зниження ОФВ1 менше 70% від належних (ІІ і вище стадія хронічного обструктивного захворювання легень), збільшення концентрації в крові монооксиду нітрогену більше, як у 1,5 раза від належних, активності iNOS більше, як у 2,0 раза, гальмування активності ацетилхолінестерази та зниження катехоламінзв’язувальної функції еритроцитів більше, як на 30% від належних, збільшення вмісту в плазмі крові малонового альдегіду та вмісту АКДНФГОХ більше, як у 1,5 раза від належних, інтенсивності лізису азоальбуміну, азоказеїну більше 30% від належних величин, зростання ступеня індукованої АДФ агрегації тромбоцитів вище 50%, зниження активності антитромбіну ІІІ нижче 70%; зниження ферментативної фібринолітичної активності плазми більше 45% від належних; активності Хагеман-залежного фібринолізу більше 55% від належних.
3. Пацієнтам з ендоскопічно позитивною гастроезофагеальною рефлюксною хворобою, за умов виникнення нічних або денних респіраторних симптомів (кашель, експіраторна задишка), доцільно провести дослідження швидкісних показників функції зовнішнього дихання (комп’ютерну спірографію): ОФВ1, МОШвидиху 25-75%, індексу Тиффно, при зниженні яких у межах 80-70% від належних величин рекомендовано призначити барол 20 мг 2 рази на день, гінкго білоба по 40 мг 3 рази на день та інгаляції беродуалу по 1 дозі (0,05 мг фенотеролу гідроброміду + 0,02 мг іпратропію броміду) 2 рази на день упродовж 20 днів.
4. У лікувальний комплекс будь-якої форми гастроезофагеальної рефлюксної хвороби із переважанням «кислих» рефлюксів, що виникає у пацієнтів з ХОЗЛ у фазі загострення, за умов зниження ОФВ1 нижче 70% від належних величин, рекомендовано включити барол 20 мг 2 рази на день, гінкго білоба по 40 мг 3 рази на день, інгаляційну терапію беродуалом по 1 дозі (0,05 мг фенотеролу гідроброміду + 0,02 мг іпратропію броміду) 3 рази на день та фенспіриду гідрохлорид (ереспал) по 80 мг 3 рази на день упродовж 20 днів із продовженням терапії гінкго білоба по 40 мг 2 рази на день та баролом 20 мг 1 раз на день упродовж одного місяця.
5. У комплекс лікування хворих із поєднаним перебігом гастроезофагеальної рефлюксної хвороби та хронічного обструктивного захворювання легень у фазі загострення (ОФВ1 нижче 70% від належних), із переважанням «лужних» рефлюксів (>70%), що виникають переважно у вертикальному положенні, рекомендовано включити інгаляційну терапію беродуалом по 1 дозі (0,05 мг фенотеролу гідроброміду + 0,02 мг іпратропію броміду) 3 рази на день та фенспіриду гідрохлорид (ереспал) по 80 мг 3 рази на день, барол по 20 мг 1 раз на день зранку, гінкго білоба по 80 мг 3 рази на день упродовж 20 днів із продовженням терапії гінкго білоба по 40 мг 3 рази на день упродовж одного місяця.
6. Курси профілактичного лікування з метою попередження сезонних загострень ХОЗЛ у хворих на гастроезофагеальну рефлюксну хворобу рекомендовано проводити 2 рази на рік у весняний та осінній період року: гінкго білоба по 40 мг 3 рази на день та барол по 20 мг на ніч упродовж 20 днів.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. АлексееваЕ.П. Особенности клиники, диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных бронхиальной астмой: автореф. дис. на соискание учен. степени канд. мед. наук: спец. 14.01.02 «Внутренние болезни» / Е.П.Алексеева.- Москва, 2006.- 24с.
2. АлексеенкоС.А. Алгоритмы диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / С.А.Алексеенко // Фарматека.- 2006.- №1(116).- С.17-19.
3. АрутюновА.Г. Механизмы взаимосвязи гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и бpoнхиальной астмы и тактика ведения больных / А.Г.Арутюнов, С.Г.Бурков, Е.П.Щерба // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол.- 2004.- № 2.- С.5-9.
4. БабакО.Я. Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (діагностика і лікування): метод. рек. МОЗ України / Бабак О.Я.- Харків, 2005.- 21 с.
5. БабакО.Я. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь / О.Я.Бабак, Г.Д.Фадеенко.- К.: Интерфарма, 2000.- 175 с.
6. БабакО.Я. Чи всі рабепразоли є однаковими? Вивчення антисекреторної дії оригінального та генеричних рабепразолів за даними тривалого моніторингу рН шлунка / О.Я.Бабак, К.О.Просоленко // Сучасна гастроентерол.- 2007.- № 5.- С.58-64.
7. БабакО.Я. Эзофагеальные и экстра-эзофагеальные проявления ГЭРБ: основы диагностики и лечения / О.Я.Бабак, Ю.Н.Шапошникова // Мистецтво лікування.- 2005.- № 3.- С.6-11.
8. БелоконьТ.М. Клинические особенности гастродуоденальной патологии, протекающей на фоне хронического бронхита / Т.М.Белоконь // Проблеми екологічної та мед. генетики і клін. імунол.: зб. наукових праць.- Київ-Луганськ-Харків, 2005.- Вип. 3 (66).- С.114-119.
9. Болезни пищевода: отв. ред. ИвашкинВ.Т., ТрухмановА.С.- М.: Триада-Х, 2000.- 179 с.
10.Васильев Ю.В. Бронхиальная астма и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь / Ю.В. Васильев // Междунар. мед. журнал.- 2004.- № 4.- С.1520.
11.Васильев Ю.В. Бронхиальная астма, сочетающаяся с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / Ю.В. Васильев // Лечащий врач.- 2004.- №9.- С.58-64.
12.Васильев Ю.В. Предложения по новой эндоскопической классификации гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / Ю.В. Васильев // Эксперимент. и клин. гастроэнтерол.- 2005.- №3.- С.64-68.
13.Васильев Ю.В. Терапевтический тест с ингибитором протонного насоса в диагностике гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / Ю.В. Васильев // Эксперимент. и клин. гастроентерол.- 2006.- №5.- С.13-16.
14.ВдовиченкоВ.І. Безсимптомний нерефлюксний (реактивний) езофагіт: поширення, критерії діагнозу, місце в міжнародній номенклатурі хвороб і причин смерті Х перегляду / В.І.Вдовиченко, А.В.Острогляд // Сучасна гастроентерол.- №5 (31).- 2006.- С.21-23.
15.ВдовиченкоВ.І. Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба: нерозв’язані питання і перспективи в світлі консенсусу «GERD 2003» / В.І.Вдовиченко, А.В.Острогляд // Сучасна гастроентерол.- 2004.- № 3(17).- С.18-21.
16.ВдовиченкоВ.І. Клініко-ендоскопічні та гістологічні варіанти перебігу неерозивної гастроезофагеальної рефлюксної хвороби / В.І.Вдовиченко, А.В.Острогляд, М.Г.Купченко // Сучасна гастроентерол.- №1 (33).- 2007.- С.45-48.
17.Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А.Владимиров, А.И.Арчаков.- М.: Наука, 1972.- 252с.
18.Влияние антисекреторной терапии омепразолом на ночные симптомы бронхиальной астмы при ее сочетании с ГЭРБ / С.Г. Бурков, Е.П. Алексеева, А.Г. Арутюнов [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2008.- №4.- С.45-47.
19.Влияние длительного приема ингибиторов протонного насоса на слизистую оболочку желудка и нейроэндокринную систему регуляции желудочной секреции у больных с кислотозависимыми заболеваниями / С.И.Рапопорт, М.Б.Хуцишвили, М.И.Расулов [и др.] // Тер. архив.- 2008.- №2.- С.86-89.
20.Внепищеводные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / И.В. Маев, Г. Л. Юренев, С.Г. Бурков [и др.] // Тер. архив.- 2007.- №3.- С.57-65.
21.Внутрішньопорожнинна рН-метрія шлунково-кишкового тракту: практичне керівництво; за ред. проф. ЧернобровогоВ.М.- Вінниця, 1999.- 79с.
22.Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба: сучасний погляд на проблему: метод. рекоменд. / Г.В.Дзяк, І.І.Грищенко, Ю.М.Степанов [та ін.].- Дніпропетровськ, 2003.- 26с.
23.Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: старая проблема новые акценты / Т.Б.Кендзерская, Т.Н.Христич, О.С.Хухлина [и др.] // Острые и неотложные состояния.- 2008.- №2/1.- С. 8-19.
24.Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: учебно-методическое пособие / И.В.Маев, Е.С.Вьючнова, Е.Г.Лебедева [и др.]; отв. ред. И.В.Маев.- М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2000.- 52c.
25.Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: эпидемиологические, патогенетические, клинико-диагностические и терапевтические аспекты / О.Н.Минушкин, Л.В.Масловский, О.Ю.Теплухина [и др.] // Гастроэнтерол.- 2006.- Т.8,№2.- С.31-33.
26.Гастроэзофагельная рефлюксная болезнь / О.В.Александров, И.С.Ежова, Р.М.Алехина [и др.] // Рос. мед. журн.- 2006.- N4.- С.35-38.
27.Голочеевская В.С. Пищеводные боли: умеем ли мы их узнавать? / В.С. Голочеевская // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2001.- №3.- С.43-46.
28.ГончаренкоА.Ю. Особенности течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных пожилого возраста: автореф. дис. на соискание учен. степени канд. мед. наук: спец. 14.01.18 «Гастроэнтерология» / А.Ю.Гончаренко.- Москва, 2007.- 25с.
29.Гриневич В.Б. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и ее внепищеводные проявления: современные представления о диагностике и лечении / В.Б. Гриневич, О.А. Саблин.- СПб: ООО «Береста», 2004.- 171с.
30.Гриневич В.Б. Клинические и фармакоэкономические аспекты лечения периодической изжоги / В.Б. Гриневич, О.А. Саблин // Consilium Medicum. Экстравыпуск.- 2004.- №3.- С.10-14.
31.ГрищенкоЕ.Б. Сравнительная оценка клинической эффективности различных ингибиторов протонной помпы в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: автореф. дис. на соискание учен. степени канд. мед. наук: спец. 14.01.18 «Гастроэнтерология» / Е.Б.Грищенко.- Москва, 2006.- 29с.
32.ГЭРБ болезнь XXI века: IX Международная сессия Национальной школы гастроэнтерологов, гепатологов [«Пищевод 2002»], (30-31 окт. 1999 г., Москва); отв. ред. В.Т. Ивашкин.- М., 2002.- 214 с.
33.Данилюк С.В. Роль гастроэзофагеального рефлюкса в возникновении бронхообструктивного синдрома / С.В. Данилюк // Укр. пульмонол. журнал.- 2005.- № 3.- С.28-30.
34.Диагностика внепищеводных проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / Н.А. Ковалева, В.Д. Пасечников, В.В. Алферов [и др.] // Рос. мед. журнал.- 2004.- №3.- С.15-19.
35.Диагностика и лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: пособие [для врачей, руководителей органов управления здравоохранением и лечебно-профилактических учреждений] / В.Т.Ивашкин, А.А.Шептулин, А.С.Трухманов [и др].- М., 2003.- 30с.
36.Достижения в диагностике и лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / И.В.Маев, Ю.А.Кучерявый, Л.П.Воробьев [и др.] // Мед. вестник.- 2007.- №19-20.- С.404-405.
37.Динамика симптомов и эндоскопической картины при стандартной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / О.Ю.Бондаренко, Н.В.Захарова, В.Т.Ивашкин [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2005.- №1.- С.40-45.
38.Дорофеев А.Э. Применение «Кваматела» при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в сочетании с функциональной диспепсией / А.Э.Дорофеев, М.В.Афанасьев // Сучасна гастроентерол.- №1 (39).- 2008.- С.76-79.
39.Зенков Н.К. NO-синтазы в норме и при патологи различного ґенеза / Н.К.Зенков, Е.Б.Меньщикова, В.П.Реутов // Вестник Рос. Акад. Мед. Наук.- 2000.- №4.- С.30-34.
40.ИванниковИ.О. Рациональная диагностика и терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / И.О.Иванников, В.А.Исаков, И.В.Маев // Тер. архив.- 2004.- Т.76, №2.- С.71-75.
41.Ивашкин В.Т. Программное лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в повседневной практике врача / В.Т. Ивашкин, А.С. Трухманов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2003.- №6.- С.18-26.
42.Итоги школы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: от наилучшего понимания к оптимизации терапии // Эксперимент. и клин. гастроэнтерол.- 2004.- №5 (спец. выпуск).- 48с.
43.КалининА.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: диагностика, терапия и профилактика / А.В.Калинин // Фарматека.- 2003.- № 7.- С.45-55.
44.КалининА.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: методические указания / А.В.Калинин.- М.: ГИУВ МО РФ, 2004.- 40с.
45.Кароли Н.А. Влияние курения на развитие эндотелиальной дисфункции у больных хронической обструктивной болезнью легких / Н.А.Кароли, А.П.Ребров // Пульмонол.- 2004.- №2.- С.70-78.
46.КаролиН.А. Хроническая обструктивная болезнь легких и кардиоваскулярная патология: клинико-функциональные взаимоотношения и прогнозирование течения): автореф. дис. на соискание учен. степени д-ра мед. наук: спец. 14.01.02 «Внутренние болезни» / Н.А.Кароли.- Саратов, 2007.- 46с.
47.Катарнех Аббас Али Оптимізація діагностики та лікування ерозивно-виразкових захворювань шлунка та дванадцятипалої кишки на тлі хронічного необструктивного бронхіту: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.02 «Внутрішні хвороби» / Али Катарнех Аббас.- Донецьк, 2005.- 18с.
48.Кислотопригнічувальний вплив «Рабімаку» (рабепразолу) на перебіг пептичних гастродуоденальних хвороб за даними гастро-рН-моніторингу / В.М.Чернобровий, С.Г.Мелащенко, В.В.Чорнобровий [та ін.] // Сучасна гастроентерол.- 2007.- Додаток № 1.- С.1-4.
49.Кислотопродукция желудка и методы ее определения.: уч. пособие / Т.К. Дубинская, А.В. Волова, А.А. Разживина [и др.].- М.: Рос. мед. академия последипломного образования, 2004.- 20c.
50.Кіреєва Т.В. Особливості функції зовнішнього дихання у хворих на хронічний бронхіт та бронхіальну астму у сполученні з шлунково-стравохідним рефлюксом: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.02 «Внутрішні хвороби» / Т.В. Кіреєва.- К., 1996.- 20с.
51.Клинические рекомендации: часть II. Ведение больных с обострениями хронических обструктивных заболеваний легких: суммирование и оценка опубликованных данных / П.Б.Бэч, С.Браун, С.Е Гелфанд [и др.] // Межд. журн. мед. практики.- 2002.- №2.-С43-58.
52.КолісникС.П. Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба: актуальні питання сучасної діагностики, лікування та профілактики / С.П.Колісник, В.М.Чернобровий // Сучасна гастроентерол.- 2006.- № 1(27).- С.93-97.
53.Компенсаторна функція ендотелію: можливості прогнозування розвитку хронічного обструктивного захворювання легенів / Л.С. Воєйкова, В.В. Єфімов, В.І. Блажко [та ін.] // Укр. тер. журнал.- 2007.- №1.- С.32-34.
54.Кононов А.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: взгляд морфолога на проблему / А.В. Кононов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2004.- №1.- С.71-77.
55.Коркушко О.В. Эндотелиальная дисфункция. Клинические аспекты проблемы / О.В. Коркушко, В.Ю. Лишневская // Кровообіг та гемостаз.- 2003.- №2.- С.4-15.
56.Лабезник Л.Б. NO в этиопатогенезе некоторых заболеваний органов пищеварения / Л.Б. Лабезник // Эксперимент. и клин. гастроентерол.- 2005.- №2.- С.4-10.
57.Лазебник Л.Б. Изжога и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: проблемы и решения / Л.Б. Лазебник // Тер. архив.- 2008.- №2.- С.5-11.
58.Лазебник Л.Б. Современное понимание гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: от Генваля к Монреалю / Л.Б. Лазебник, Д.С.Бордин, А.А. Машарова // Эксперимент. и клин. гастроэнтерол.- 2007.- №5.- С.4-10.
59.Лапина Н.С. Тревожно-депрессивные состояния у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / Н.С. Лапина, Н.Н. Боровков // Клин. медицина.- 2008.- №2.- С.59-62.
60.Лапина Т.Л. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: изменчивая и консервативная концепции / Т.Л. Лапина // Болезни органов пищеварения.- 2007.- №1.- С.1-4.
61.Лещенко С.І. Феспірид у комплексній терапії хворих на ХОЗЛ, ускладнене недостатністю кровообігу / С.І. Лещенко // Укр. пульмон. журн.- 2007.- №1.-С.13.
62.Лопина О.Д. Семейство ингибиторов протонного насоса слизистой оболочки желудка / О.Д. Лопина, И.В. Маев // Харківська хірургічна школа.- 2004.- №4 (13).- С.123-130.
63.Маев И.В. Кардиальные, бронхопульмональные и орофарингеальные маски гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / И.В. Маев, Г.Л. Юренев, С.Г. Бурков // Эксперимент. и клин. гастроэнтерол.- 2007.- №3.- С.27-35.
64.Маев И.В. Клинико-функциональная оценка эффективности применения рабепразола, омепразола и эзомепразола у больных неэрозивной рефлюксной болезнью, ассоциированной с бронхиальной астмой / И.В.Маев, А.С.Трухманов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2004.- №5.- С.22-29.
65.Маев И.В. Лекарственная терапия неэрозивной рефлюксной болезни / И.В.Маев, А.С.Трухманов // Рос.мед. журнал.- 2004.- №24.- С.1402-1409.
66.Маев И.В. Состояние органов пищеварения при хроническом бронхите, бронхиальной астме и эмфиземе легких / И.В.Маев, Л.П.Воробьев, Г.А.Бугарова // Пульмонол.- 2002.- №4.- С.85-91.
67. Метод определения активности каталазы / М.А.Королюк, Л.И.Иванова, И.Г.Майорова [и др.] // Лабор. дело.- 1988.- №1.- С.16-18.
68. Мещишен И.Ф. Метод определения активносты глутатионтрансферазы в крови / И.Ф.Мещишен // Применение ферментов в медицине.- Симферополь, 1987.- С.135.
69. Мещишен И.Ф. Механизм действия четвертичных аммониевых соединений (этония, тиония, додецония и их производных) на обмен веществ в норме и патологии: дис. на соискание ученой степени докт. биолог. наук: спец. «Биохимия» / И.Ф.Мещишен.- Черновцы, 1991.- 254с.
70. Мещишен І.Ф. Метод визначення окислювальної модифікації білків (сироватки) крові / І.Ф.Мещишен // Бук. мед. вісник.- 1998.- Т.2, №1.- С.156-158.
71.Минушкин О.Н. Антацидные средства в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / О.Н. Минушкин // Фарматека.- 2007.- №6.- С.44-47.
72.Минушкин О.Н. Поддерживающая терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 0-1 степени после достижения клинико-эндоскопической ремиссии / О.Н.Минушкин, Л.В.Масловский // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол.- 2006.- №1.- С.15-22.
73. Мищенко В.П. Простой метод определения адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов / В.П.Мищенко, Н.В.Крохмаль, К.А.Надутый // Физиол. журнал.- 1980.- Т.26, №2.- С. 282-283.
74.Мосийчук Л.Н. Влияние гастроэзофагеального рефлюкса на регенераторную способность эпителия слизистой оболочки пищевода при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / Л.Н. Мосийчук // Сучасна гастроентерол.- 2005.- №6 (26).- С.15-21.
75.Мосійчук Л.М. Топографічна характеристика структурного стану езофагогастродуоденальної зони у хворих на рефлюксну хворобу, поєднану з пептичною виразкою дванадцятипалої кишки та хронічним обструктивним бронхітом / Л.М. Мосійчук, Т.М. Потапова // Укр. тер. журнал.- 2006.- №3.- С.40-45.
76.Надинская М.Ю. Рабепразол (париет) в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с позиций медицины, основанной на научных доказательствах / М.Ю. Надинская // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2004.- №1.- С.9-19.
77.Нарушения моторики желудка при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / С.А. Выскребенцева, В.В. Алферов, Н.А. Ковалева [и др.] // Рос. журнал гастроэнтер