ЗВ’ЯЗОК МІЖ МЕТАБОЛІЧНИМ СИНДРОМОМ ТА ВИНИКНЕННЯМ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ І СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ХВОРОБ: КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНІ ТА ФУНКЦІОНАЛЬНІ ПРЕДИКТОРИ

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

На правах рукопису

ТОМАШЕВСЬКА Олександра Яремівна

УДК 616.379008.64+616.1):616056.52]073078

ЗВ’ЯЗОК МІЖ МЕТАБОЛІЧНИМ СИНДРОМОМ ТА ВИНИКНЕННЯМ ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ І СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ХВОРОБ: КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНІ ТА ФУНКЦІОНАЛЬНІ ПРЕДИКТОРИ

14.01.02 внутрішні хвороби

Дисертація

на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Науковий консультант

ПАНЧИШИН Марія Володимирівна,

доктор медичних наук, професор

Львів 2007

ЗМІСТ

Стор.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

5

ВСТУП

7

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

15

1.1. Визначення та поширеність метаболічного синдрому

15

1.2. Патогенез метаболічного синдрому

17

1.3. Стан ліпідного і пуринового обміну в пацієнтів з метаболічним синдромом

25

1.4. Прозапальний і протромботичний стан при метаболічному синдромі

29

1.5. Структурно-функціональні зміни серця у пацієнтів з метаболічним синдромом

33

1.6. Метаболічний синдром і ризик розвитку серцево-судинних хвороб, цукрового діабету 2-го типу та неалкогольної жирової хвороби печінки

35

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

42

2.1. Загальна клінічна характеристика обстежених пацієнтів

43

2.2. Діагностика метаболічного синдрому, артеріальної гіпертензії, ішемічної хвороби серця, цукрового діабету, неалкогольної жирової хвороби печінки

45

2.3. Методи обстеження

47

2.3.1. Антропометричні вимірювання

47

2.3.2. Дослідження вуглеводного обміну

49

2.3.3. Дослідження ліпідного і пуринового обміну

51

2.3.4. Визначення маркерів системного запалення та дослідження системи гемостазу

55

2.3.5. Ехокардіографічне дослідження

57

2.3.6. Визначення ризику гострих серцево-судинних ускладнень

58

2.3.7. Обстеження осіб молодого віку

58

2.3.8. Статистичне опрацювання даних

58

РОЗДІЛ 3. КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУП ПАЦІЄНТІВ. ВЗАЄМОЗВ'ЯЗОКМІЖОЖИРІННЯМТАІНСУЛІНОРЕЗИСТЕНТНІСТЮ

ПРИ МЕТАБОЛІЧНОМУ СИНДРОМІ

60

3.1. Розподіл обстежених пацієнтів на групи та їх клінічна характеристика

60

3.2. Антропометричні показники в пацієнтів з метаболічним синдромом

63

3.3. Характеристика вуглеводного обміну при метаболічному синдромі

67

3.4. Зв’язки показників інсулінорезистентності з антропометричними параметрами

73

3.5. Активність піруватдегідрогенази та рівень лактату в крові як показники інсулінорезистентності

74

3.6. Характеристика клінічних та лабораторних ознак інсулінорезистентності

75

РОЗДІЛ 4. РОЗЛАДИ ЛІПІДНОГО ТА ПУРИНОВОГО ОБМІНУ У ВЗАЄМОЗВ’ЯЗКУ З ОЖИРІННЯМ ТА ІНСУЛІНОРЕЗИСТЕНТНІСТЮ

84

4.1. Дисліпідемія та гіперурикемія в пацієнтів з метаболічним синдромом та їх зв’язки з показниками загального й абдомінального ожиріння

84

4.2. Клініко-лабораторні показники в пацієнтів з метаболічним синдромом залежно від рівня загального холестерину в крові

94

4.3. Зв’язки розладів ліпідного обміну з інсулінорезистентністю

99

РОЗДІЛ 5. ПРОЗАПАЛЬНИЙ ТА ПРОТРОМБОТИЧНИЙ СТАН У ПАЦІЄНТІВ З МЕТАБОЛІЧНИМ СИНДРОМОМ, ВЗАЄМОЗВ'ЯЗОК З ОЖИРІННЯМ ТА ПОРУШЕННЯМИ ОБМІНУ

106

5.1. Маркери запалення у пацієнтів з метаболічним синдромом

106

5.2. Протромботичний стан при метаболічному синдромі

108

5.3. Зв’язки маркерів запалення та активації тромбоцитарного й коагуляційного гемостазу з показниками антропометрії, вуглеводного і ліпідного обміну в пацієнтів з метаболічним синдромом

123

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми, яка стосується особливостей патогенезу, перебігу та значення метаболічного синдрому в виникненні цукрового діабету 2-го типу та серцево-судинних хвороб, сформульовано й обґрунтовано нові підходи до його визначення та діагностики.

У молодих людей (медіана віку 21 р.) часто виявляються чинники ризику розвитку МС, ССХ та ЦД 2-го типу. Надмірну масу тіла та ожиріння констатовано в 12% випадків. Такі ознаки МС, як збільшення ОТ та підвищення АТ ³130/85 мм рт. ст., зустрічаються, відповідно, в 11,1% та 31,9% випадків, а їх поєднання в 6,6% осіб. Інші чинники ризику спостерігаються в них з такою частотою: знижена фізична активність 59,4%, збільшення відсотка жиру в тілі 40,2%, незбалансована дієта 56,9%, куріння 20,8%, вживання алкоголю 55%, обтяжена спадковість щодо ЦД, ССХ, ожиріння та АГ 20-60%. Перераховані фактори є частішими в чоловіків, ніж у жінок.

У частини пацієнтів з одним-двома критеріями МС наявні предиктори розвитку ЦД 2-го типу та ІХС. Абдомінальне ожиріння найчастіше поєднується в них з АТ понад 130/85 мм рт. ст. та артеріальною гіпертензією (у 57%), рівень інсуліну, значення HOMA-IR є істотно вищими, ніж у контролі, частота інсулінорезистентності складає 16,7%. У них вищі концентрації ЗХС та холестерину апоВ-вмісних ліпопротеїнів порівняно з контролем, частота дисліпідемій 21,4%. У частини пацієнтів є підвищений серцево-судинний ризик за збільшеними рівнями прозапальних (СРП >3 мг/л у 41,7%) та протромботичних (РФМК >4 мг/дл у 11,5%) маркерів, структурними змінами з боку серця (в 30%), 10-річним ризиком важкої ІХС (помірним у 39,3%, високим та дуже високим у 14,3%).

МС (три-п’ять критеріїв) слід розцінювати як стан високого ризику розвитку ЦД 2-го типу та ССХ. Частота інсулінорезистентності в пацієнтів з МС досягає 72,2%, дисліпідемій 75%, гіперфібриногенемії 38,5%, підвищеного рівня РФМК 21,2%. У 52,7% пацієнтів виявлено порушену геометрію ЛШ, найчастіше концентричне ремоделювання 29,1%. Високий та дуже високий 10-річний ризик розвитку важкої ІХС констатовано в 26,9%, а першого ішемічного інсульту в 30% пацієнтів з МС.

Пацієнти з МС складають клінічно неоднорідну групу хворих. Стан організму в хворих з МС, поєднаним з ЦД 2-го типу та ІХС, суттєво різниться від такого в пацієнтів з неускладненим МС. У них, поряд з підвищеним рівнем ТГ та зниженим ХС-ЛПВГ, виявляється зменшене співвідношення ТГ до ХС-не-ЛПВГ, яке свідчить про зростання концентрації апоВ-вмісних ліпопротеїнів. Частота в них маркерів високого серцево-судинного ризику рівня СРП >3 мг/л та D-димера ³120 мкг/л складає, відповідно, 90,6% та 37,5%. Гіперкоагуляція за підвищеним рівнем РФМК зустрічається в 35,4% випадків. Геометрія ЛШ порушена в 78,6% пацієнтів, у 74,3% хворих встановлено високий і дуже високий 10-річний ризик ішемічного інсульту.

Абдомінальне та вісцеральне ожиріння слід розглядати як обов’язковий критерій МС, бо воно з високим ступенем достовірності пов’язане з усіма іншими ознаками МС. Рівень ХС-ЛПВГ обернено корелює із співвідношенням ОТ до ОС та прямо з ОС, що відображає взаємозв'язок між двома протективними щодо атеросклерозу чинниками ХС-ЛПВГ та периферичним жиром. Стан інсулінорезистентності у пацієнтів з МС характеризують показники, які найвірогідніше асоціюються з нею, а саме: збільшені СДЖ, ТВЖ і дуже високий рівень ВЖТ.

Активність ПДГ та концентрація лактату в крові в пацієнтів з МС віддзеркалюють стан чутливості тканин до інсуліну. У хворих з інсулінорезистентністю спостерігається істотно нижча активність ПДГ на 120-й хвилині ОГТТ порівняно з пацієнтами, в яких не виявлено інсулінорезистентності. Найвищий рівень лактату визначається в пацієнтів з найбільшими значеннями індексу HOMA-IR.

Інсулінорезистентність незалежно пов’язана з артеріальною гіпертензією та з підвищеним рівнем ТГ. Між концентрацією ЗХС та інсулінорезистентністю існує U-подібний зв'язок: істотно вищі значення інсуліну та HOMA-IR спостерігаються в пацієнтів як із зниженими (<4,77 ммоль/л), так і з високими рівнями ЗХС (³6,4 ммоль/л). Концентрація сечової кислоти не корелює з показниками інсулінорезистентності, хоч у 32% пацієнтів визначається гіперурикемія, яка пов’язана з абдомінальним ожирінням та гіпертригліцеридемією.

НАЖХП у пацієнтів з МС є ознакою інсулінорезистентності. Її наявність істотно пов’язана з усіма компонентами МС. Позитивне передбачувальне значення діагностованої НАЖХП для встановлення інсулінорезистентності складає 83%.

Маркери гіперкоагуляції (РФМК, D-димер) та системного запалення (СРП, фібриноген) вірогідно прямо пов’язані з ожирінням, ступенем АГ і характерною для МС дисліпідемією, а агрегаційна активність тромбоцитів з ІМТ. Найістотніший зв'язок простежується між рівнями РФМК та ХС-ЛПВГ. Прогресування МС супроводжується активацією зсідання крові та системного запалення. Прозапальні та протромботичні розлади найбільше виражені в пацієнтів з ЦД 2-го типу та ІХС на фоні МС.

Незалежними предикторами гіпертрофії ЛШ є знижений рівень ХС-ЛПВГ, інсулінорезистентність за підвищеним показником HOMA-IR та гіперкоагуляція за підвищеним рівнем РФМК. Порушення структури й функції серця при МС пов’язане, крім гіпертензії та наявності ІХС, також з абдомінальним ожирінням та системним запаленням.

Ризик гострих серцево-судинних ускладнень (важкої ІХС та першого ішемічного інсульту) впродовж 10-ти років у пацієнтів з МС асоціюється з абдомінальним та вісцеральним ожирінням, активацією системного запалення та зсідання крові, порушеннями структури й функції серця. Ризик ІХС пов'язаний також з інсулінорезистентністю, гіпертригліцеридемією та числом поєднаних ознак МС, а ризик інсульту із зменшенням співвідношення ЗХС/ХС-ЛПВГ.

Встановлені істотні взаємозв’язки між різними ознаками МС свідчать про спільні шляхи їх розвитку та цілісність МС як синдрому інсулінорезистентності. У патогенезі МС центральна роль належить абдомінальному/вісцеральному ожирінню та інсулінорезистентності, яка призводить до ЦД 2-го типу. Існує взаємозалежність між розладами обміну та регуляції АТ, їх взаємопотенціювання, що спричиняє структурно-функціональні зміни серця. Ці порушення призводять до прогресування дисліпідемії, зокрема до підвищення рівня апоВ-вмісних ліпопротеїнів, активації системного запалення, коагуляційного гемостазу та до розвитку атеросклерозу, ССХ та атеротромбозу.

Практичні рекомендації

Для уніфікації діагностики МС рекомендовано його ідентифікувати за критеріями Міжнародної федерації з вивчення ЦД (IDF, 2005). З метою уникнення неоднорідності груп пацієнтів з МС доцільно модифікувати визначення МС, вилучивши із його ознак наявність ЦД та окресливши МС як стан предіабету й високого ризику ССХ. У діагноз ожиріння доцільно ввести формулювання МС (за його наявності).

У клінічний практиці рекомендовано застосовувати класифікацію МС із поділом його перебігу на чотири фази: 1)початкову (немає ознак МС, але наявні спадкові та/або набуті фактори ризику його розвитку, такі як гіподинамія, дієтичний дисбаланс, надмірна маса тіла, підвищення ВЖТ, обтяжена спадковість щодо ожиріння та ЦД 2-го типу), 2)формування (1-2 ознаки МС), 3)розгорнуту (3-5 ознак МС) та 4)пізню (поєднання МС з його наслідками ССХ та ЦД 2-го типу).

Для покращення діагностики МС та поєднаної з ним патології пропонується комплексне обстеження із включенням, крім відомих методів, вимірювання СДЖ, визначення ВЖТ методом біоелектричного імпедансу, ТВЖ та дослідження печінки ультразвуковим методом, визначення активності ПДГ та концентрації лактату в крові, загального холестерину, сечової кислоти, показників тромбоцитарного та коагуляційного гемостазу, запальних маркерів, проведення ехокардіографії. Активність ПДГ запропоновано визначати модифікованим фериціанідним методом.

Для характеристики атерогенної дисліпідемії в пацієнтів з ССХ та ЦД на фоні МС, крім співвідношень ЗХС/ХС-ЛПВГ, ТГ/ХС-ЛПВГ, запропоновано вираховувати відношення ТГ/ХС-не-ЛПВГ, зниження якого (нижче 0,40) слід розцінювати як маркер підвищення рівня апоВ-вмісних ліпопротеїнів.

Для оцінки протромботичних розладів гемостазу рекомендовано впровадження в практику схеми скринінгового гемостазіологічного обстеження пацієнтів з МС із визначенням рівнів фібриногену, РФМК, D-димера, агрегаційної активності тромбоцитів.

Оцінку ризику розвитку ЦД 2-го типу для призначення відповідних профілактичних заходів у пацієнтів з МС слід проводити з урахуванням таких незалежних предикторів інсулінорезистентності, як абдомінальне ожиріння із СДЖ >26 см, вісцеральне ожиріння із ТВЖ ³40 мм, нижчий від 4,77 ммоль/л або високий рівень ЗХС (³6,4 ммоль/л), концентрація ТГ ³1,7 ммоль/л, наявність АГ та НАЖХП, а також дуже високий рівень ВЖТ, знижена активність ПДГ і високий рівень лактату.

Оцінку ризику серцево-судинних хвороб та ускладнень при МС слід базувати на їх предикторах, таких як артеріальна гіпертензія, ознаки інсулінорезистентності та цукровий діабет 2-го типу, зниження концентрації ХС-ЛПВГ, гіпертригліцеридемія, системне запалення за підвищенням рівнів СРП (>3 мг/л) і фібриногену (>4 г/л), гіперкоагуляція за зростанням концентрацій РФМК (>4 мг/дл) та D-димера (³120 мкг/л), гіпертрофія, дилатація та систолічна дисфункція серця. Їх виявлення в пацієнтів з МС слід розцінювати як показання для проведення ефективного лікувально-профілактичного комплексу заходів.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030 / S.H. Wild, G. Roglic, A. Green et al. // Diabetes Care. 2004. Vol. 27. P. 1047-1053.

Stern M. Diabetes and cardiovascular disease. The ‘common soil’ hypothesis // Diabetes. 1995. Vol. 44. P. 369-374.

Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). Final report // Circulation. 2002. Vol.106. P. 31433421.

Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) / A. Festa, R.Jr. D’Agostino, G. Howard et al. // Circulation. 2000. Vol. 102. P. 42-47.

Metabolic syndrome with and without C-reactive protein as a predictor of coronary heart disease and diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study / N. Sattar, A. Gaw, O. Scherbakova et al. // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 414-419.

Роль внутрисосудистого воспаления в нарушении гемоваскулярного гомеостаза у больных ИБС пожилого возраста / О.В. Коркушко, В.Ю. Лишневская, В.П. Чернышов, Б.В. Донской // Журнал Академії медичних наук України. 2003. Т. 9, № 4. С. 791-801.

Митченко Е.И. Метаболический синдром, сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания // Український кардіологічний журнал. 2007. - № 5. С.74-80.

Атеросклероз: причини виникнення, патогенез, клінічні прояви та методи лікування: Методичні рекомендації / Є.Х. Заремба, В.А. Скибчик, Т.М. Соломенчук та ін. К., 2003. 65 с.

Nonalcoholic steatohepatitis, insulin resistance, and metabolic syndrome: further evidence of an etiologic association / G. Pagano, G. Pacini, G. Musso et al. // Hepatology. 2002. Vol. 35, № 2. P. 367-372.

Chitturi S., Farrell G.C. Etiopathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis // Semin. Liver Dis. 2001. Vol. 21, № 1. P. 27-41.

Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Целиковская А.Л. Ожирение и сердечно-сосудистые заболевания // Терапевтический архив. 2001. № 8. С. 66-69.

Маньковский Б.Н. Метаболический синдром самостоятельное заболевание или совокупность симптомов? // Therapia = Укр. мед. вісник. 2007. - № 4. С. 29-31.

The metabolic syndrome: Time for a critical appraisal: Joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes / R. Kahn, J. Buse, E. Ferrannini et al. // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. P. 22892304.

Goldfarb B. ADA/EASD statement casts critical eye on metabolic syndrome. Risks may be no more than sum of parts // DOC News. 2005. Vol. 2, № 10. P. 1.

Lawlor D.A., Davey Smith G., Ebrahim S. Does the new International Diabetes Federation definition of the metabolic syndrome predict CHD any more strongly than older definitions? Findings from the British Women’s Heart and Health Study // Diabetologia. 2006. Vol.49, № 1. P. 41-48.

Metabolic syndrome and coronary heart disease in South Asians, African Caribbeans, and White Europeans: a UK population-based cross-sectional Study /