“Метаболический синдром: особенности клинического течения и прогноз, механизмы формирования сердечной недостаточности, лечение и вторичная профилактика” : МЕТАБОЛІЧНИЙ СИНДРОМ: ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ І ПРОГНОЗ, МЕХАНІЗМИ ФОРМУВАННЯ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ, ЛІКУВАННЯ І ВТОРИННА ПРОФІЛАКТИКА

Краткое описание

НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

Мясников Георгий Викторович
УДК: 616.12-008.46-02

Метаболический синдром: особенности клинического течения и прогноз, механизмы формирования сердечной недостаточности, лечение и вторичная профилактика”

Специальность 14.01.02 Внутренние болезни

Диссертация на соискание ученой степени
доктора медицинских наук

Научный консультант:
Член-кор. АМН Украины,
Д.мед.н., професор
Е.Н.Амосова

Киев 2008

Содержание

Перечень условных сокращений, символов, единиц и терминов..,. 6
Вступление... 9

Глава 1. Обзор литературы. Артериальная гипертензия, метаболические нарушения и их комбинация: особенности сердечно-сосудистого континуума, ремоделирования сердца и лечения..20
1.1.Синдром инсулинорезистентности и метаболический синдром. Критерии диагноза и неоднозначность понятия 22
1.2.Патогенез основных проявлений синдрома инсулинорезистентности .26
1.3. Особенности ремоделирования сердца у больных с артериальной гипертензией и различными нарушениями метаболизма .34
1.4. Особенности лечения больных с метаболическим синдромом.42

Глава 2. Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования...59
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 59
2.2. Методы исследования .. 73

Глава 3. Метаболические нарушения у больных с артериальной гипертензией: клинико-статистический анализ .. 82

Глава 4. Состояние углеводного, липидного обменов и ферментативного гомеостаза у больных с артериальной гипертензией с сохраненной чувствительностью тканей к инсулину и синдромом инсулинорезистентности..93
4.1. Метаболические нарушения у больных с артериальной гипертензией с сохраненной чувствительностью тканей к инсулину и синдромом инсулинорезистентности 94
4.2. Факторы, влияющие на состояние липидного и углеводного обменов у больных с артериальной гипертензией с сохраненной чувствительностью тканей к инсулину и синдромом инсулинорезистентности ..102

Глава 5. Особенности структурно-функционального и структурно-геометрического состояния сердца у больных с артериальной гипертензией с сохраненной чувствительностью тканей к инсулину и синдромом инсулинорезистентности..118
5.1. Структурно-функциональное состояние сердца у больных с артериальной гипертензией и синдромом инсулинорезистентности...118
5.2. Особенности структурно-функционального состояния сердца у больных с артериальной гипертензией при наличии инсулинорезистентности по сравнению с больными с артериальной гипертензией с сохраненной чувствительностью тканей к инсулину и хроническими формами ишемической болезни сердца ..127
5.3. Структурно-геометрические параметры ремоделирования левого желудочка сердца у больных с артериальной гипертензией с сохраненной чувствительностью тканей к инсулину и синдромом инсулинорезистентности ..135

Глава 6. Факторы, влияющие на параметры внутрисердечной гемодинамики у больных с артериальной гипертензией с сохраненной чувствительностью тканей к инсулину и синдромом инсулинорезистентности .143
6.1. Взаимосвязь показателей внутрисердечной гемодинамики у больных хроническими формами ишемической болезни сердца.144
6.2. Взаимосвязь показателей внутрисердечной гемодинамики у больных с артериальной гипертензией с сохраненной чувствительностью тканей к инсулину 148
6.3. Взаимосвязь показателей внутрисердечной гемодинамики у больных с артериальной гипертензией при наличии инсулинорезистентности....152
6.4. Дисперсионный анализ связей между показателями внутрисердечной гемодинамики у больных хроническими формами ишемической болезни сердца, артериальной гипертензией с сохраненной чувствительностью тканей к инсулину и синдромом инсулинорезистентности..154
6.5. Регрессионный анализ показателей внутрисердечной гемодинамики у больных хроническими формами ишемической болезни сердца..159
6.6. Регрессионный анализ показателей внутрисердечной гемодинамики у больных с артериальной гипертензией с сохраненной чувствительностью тканей к инсулин ..166
6.7. Регрессионный анализ показателей внутрисердечной гемодинамики у больных с артериальной гипертензией и синдромом инсулинорезистентности.170
6.8. Сравнительный анализ моделей внутрисердечной гемодинамики у больных с артериальной гипертензией с сохраненной чувствительностью тканей к инсулину и синдромом инсулинорезистентности .175

Глава 7. Влияние экстракардиальных факторов на структурно-функциональное состояние сердца у больных с артериальной гипертензией с сохраненной чувствительностью тканей к инсулину и синдромом инсулинорезистентности..183
7.1. Влияние нарушений липидного и углеводного обменов на показатели внутрисердечной гемодинамики у больных с артериальной гипертензией с сохраненной чувствительностью тканей к инсулину и синдромом инсулинорезистентности 183
7.2. Участие нейрогормонов и провоспалительных цитокинов в регуляции состояния сердечно-сосудистой системы, липидного и углеводного обменов у больных с артериальной гипертензией с сохраненной чувствительностью тканей к инсулину и синдромом инсулинорезистентности..188
7.2.1. Изменения нейрогормонов и провоспалительных цитокинов у больных с артериальной гипертензией с сохраненной чувствительностью тканей к инсулину и синдромом инсулинорезистентности.....189
7.2.2. Влияние нейрогормонов и цитокинов на показатели углеводного и липидного обмена у больных с артериальной гипертензией с сохраненной чувствительностью тканей к инсулину и синдромом инсулинорезистентности ...194
7.2.3. Влияние нейрогормонов и цитокинов на показатели структурно-функционального состояния сердца у больных с артериальной гипертензией в зависимости от наличия или отсутствия инсулинорезистентности..197
Глава 8. Профилактика ремоделирования сердца и прогрессирования нарушений липидного и углеводного обменов у больных с артериальной гипертензией и синдромом инсулинорезистентности ..204..204
Заключение 214
Выводы.244
Практические рекомендации 248
Список использованных источников ..250
Приложение 301

Перечень условных обозначений, символов, единиц, сокращений и терминов

АГ артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
АЛТ аланиновая трансаминаза
АПФ ангиотензинпревращающий фермент
Апо-А аполипопротеиды А
Апо-В аполипопротеиды В
АСТ аспарагиновая трансаминаза
ГВКГ Главный военный клинический госпиталь
ГГТП гамма-глютамилтранспепептидаза
ДАД - диастолическое артериальное давление
ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка
ИБС ишемическая болезнь сердца
ИЛ-1 интерлейкин 1
ИЛ-6 интерлейкин 6
ИМТ индекс массы тела
инММЛЖ индексированная масса миокарда левого желудочка
ИР инсулинорезистентность
ИСд - индекс сферичности левого желудочка в диастолу
ИСИР - интегральный систолический индекс
ИСс - индекс сферичности левого желудочка в систолу
КДД - конечно-диастолическое давление
КДИ конечно-диастолический индекс
КДНС конечно-диастолическое напряжение стенок
КДО - конечно-диастолический обьем
КДР конечно-диастолический размер
КСД - конечно-систолическое давление
КСИ - конечно-систолический индекс
КСО - конечно-систолический обьем
КСР конечно-систолический размер
КФК - креатинфосфокиназа
ЛДГ лактатдегидрогеназа
ЛЖ - левый желудочек
ЛП - левое предсердие
ЛПВП - липопротеиды высокой плотности
ЛПНП липопротеиды низкой плотности
ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности
МЖП межжелудочковая перегородка
ММЛЖ масса миокарда левого желудочка
ММС - миокардиальный стресс по меридиану
ММСд - миокардиальный стресс по меридиану в диастолу
ММСс - миокардиальный стресс по меридиану в систолу
МОС минутный объем сердца
МС метаболический синдром
ОПСС общее периферическое сопротивление сосудов
отЗСЛЖ относительная толщина задней стенки левого желудочка
отМЖП - относительная толщина межжелудочковой перегородки
ОТС - относительная толщина стенок левого желудочка
ПЖ - правый желудочек
ПНУП предсердный натрийуретический пептид
ПП - правое предсердие
РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система
САД - систолическое артериальное давление
САС симпатоадреналовая система
СД сахарный диабет
СИ- сердечный индекс
ТГ триглицериды
УИ - ударный индекс
ФВ - фракция выброса
ФК функциональный класс
ХС холестерин
ХСН хроническая сердечная недостаточность
ЦРБ С - реактивный белок
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЩФ щелочная фосфатаза
ЭКГ электрокардиография
ЭхоКГ - эхокардиография
AFF - вклад систолы предсердия в наполнение желудочка
AT lа - время ускорения потока в лёгочной артерии
AT а - время ускорения аортального потока
AT ЛЖ - время ускорения потока Е на митральном клапане
AT ПЖ - время ускорения потока Е на трёхстворчатом клапане
D - диастаз
DT - время замедления потока Е
DT lа - время замедления потока в лёгочной артерии
DT а - время замедления потока в аорте
E/A - соотношение максимальных скоростей потоков Е и А
F- критерий Фишера
IDF - International Diabetic Foundation (Международный диабетический фонд)
IVRT - время изоволюмического расслабления
NCEP ATP III - The National Cholesterol Education Program,s Adult Treatment Panel III
HOMA-IR - Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance
PV lа - максимальная скорость потока в лёгочной артерии
PV а - максимальная скорость аортального потока
PVA - максимальная скорость потока А
PVE - максимальная скорость потока Е
r коэффициент корреляции
T lа - время изгнания потока в выносящем тракте правого желудочка
T а - время изгнания аортального потока
TA - время потока А
TE - время потока Е
Vi lа интеграл скорости потока лёгочной артерии
Vi а интеграл скорости аортального потока
ViA - интеграл скорости потока А
ViE - интеграл скорости потока Е

ВСТУПЛЕНИЕ

Актуальность темы. Метаболический синдром (МС), включающий сочетание артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии, ожирения и нарушенной толерантности к глюкозе [332, 333], в настоящее время привлекает особое внимание, как кардиологов, так и эндокринологов. Это связано с предположением о том, что пересечение звеньев патогенеза ишемической болезни сердца (ИБС) и сахарного диабета (СД) ведет к ускорению процессов атерогенеза в стенке сосудов различной локализации. Результаты Фремингемского и Парижского проспективного исследований показали, что гиперинсулинемия и ожирение являются факторами неблагоприятного прогноза развития АГ, СД 2 типа, атеросклероза и ИБС и широко распространены среди населения, достигая в отдельных популяциях 5-25% [328, 329, 288, 289].
Начало изучению сочетания АГ и метаболических нарушений положили исследования M. Reaven, который в 1988 г описал синдром Х”, включающий АГ, гиперинсулинемию вследствие снижения чувствительности тканей к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе, повышение уровня триглицеридов (ТГ) и понижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) в плазме крови [392]. В 1989 г N.M.Kaplan связал основные метаболические нарушения (СД 2 типа и гипертриглицеридемию) с абдоминальным ожирением, присвоив именно ему роль важнейшего этиологического фактора формирования инсулинорезистентности (ИР), и предложил термин смертельный квартет”, предполагая, что такое сочетание существенно повышает сердечно-сосудистый риск [333].
Перечень метаболических нарушений, включаемых в понятие МС, неоднократно изменялся на протяжении последних 15-20 лет. Только за последние 5 лет его критерии пересматривали дважды. Наибольшее признание получили критерии The National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) [279, 280], которые приняты в настоящее время и в Украине [170]. В 2005 г Международным диабетическим фондом (International Diabetic Foundation, IDF) были предложены более жесткие критерии МС [303]. Однако более высокий риск сердечно-сосудистых событий доказан для МС, диагностируемого в соответствии с критериями NCEP ATP III, а не IDF [404].
Не только перечень критериев, но и само определение этого синдрома подвергается пересмотру. Так, в 1999 г Европейской группой по изучению этой проблемы рекомендовало вместо термина МС использовать термин "синдром ИР" [227]. Аналогичное предложение было высказано Американской ассоциацией клинических эндокринологов [276].
Также неоднозначно мнение экспертов по поводу СД 2 типа, который в рекомендациях Консультативной группы ВОЗ [198] и NCEP ATP III [279, 280] рассматривают в качестве независимого фактора сердечно-сосудистого риска, а рекомендация IDF в качестве критерия синдрома ИР [303].
Нет единодушного мнения исследователей даже в признании повышенного риска сердечно-сосудистого кластера метаболических нарушений по сравнению с их суммарных риском [73]. Не решен вопрос о том, как рассматривать конкретных пациентов, у которых АГ сочетается не с двумя, а только с одним критерием МС, в том числе избыточной массой тела (индексом массы тела, ИМТ, 25-29,9кг/м2) [155].
Несмотря на общее впечатление об изученности состояния липидного и углеводного обменов при МС, в доступной нам литературе практически отсутствуют сведения об их нарушениях у больных с ИР при отсутствии СД 2 типа. Анализ данных литературы свидетельствует о недостаточной изученности структурно-функциональных изменений сердца у больных с МС и его отдельными международными критериями, наличии противоречивых данных относительно выраженности и особенностей ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) сердца у таких пациентов. Имеющиеся сведения касаются практически исключительно изменений структурно-функционального состояния сердца у больных с эссенциальной АГ [42, 176], различными вариантами ИБС или стадиями хронической сердечной недостаточности (хСН) [30-35]. Сведения относительно изменений структурных параметров левого желудочка (ЛЖ) и внутрисердечной гемодинамики у больных с МС единичны и во многом противоречивы [9, 197]. Практически не изучены особенности ремоделирования сердца у больных с ИР при отсутствии клинических признаков СД 2 типа, не выявлены факторы, оказывающие на него влияние, не описаны особенности сердечно-сосудистого континуума при этом синдроме.
Таким образом, сегодня МС является одним из самых спорных кардиологических синдромов. Это касается как его содержания, так и названия. Анализ данных литературы свидетельствует о том, что проблема МС остается актуальной и недостаточно изученной, несмотря на пристальное внимание к ней уже на протяжении почти двадцати лет. Не изучены особенности изменений состояния сердечно-сосудистой системы при этом синдроме, а само понятие «МС» постоянно видоизменяется и зачастую подменяется разбором метаболических проблем у больных с АГ и СД 2 типа. Однако особый интерес ремоделирование сердца и формирование ХСН при МС представляет именно на начальных этапах, то есть, согласно последним регламентирующим документам, при наличии ИР и нарушении толерантности к глюкозе (а не при связанном с ИР сформировавшемся СД 2 типа). Такой подход позволит разработать патогенетически обоснованные рекомендации по первичной и вторичной профилактике МС, практически отсутствующие сегодня, что позволит снизить связанную с этим синдромом смертность больных.

Связь работы с научными программами планами темами
Тема диссертации является фрагментом научно-исследовательской темы Научно-исследовательского института проблем военной медицины МО Украины « Особенности дезадаптивного синдрома военного контингента ВС Украины» № государственной регистрации 0105V000976. Личная роль автора состоит в разработке программы обследования больных с АГ и МС, проведении их клинико-инструментального обследования, обработке и анализе полученных результатов.
Цель работы - усовершенствование вторичной профилактики ХСН у больных с АГ, протекающей на фоне синдрома ИР, на основе оценки изучения особенностей формирования нарушений структурно-функционального и структурно-геометрического состояния сердца и влияния на них нарушений липидного и углеводного обменов, дисбаланса нейрогормонов и провоспалительных цитокинов у таких больных при начальной ХСН с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ более 45%.
Задачи исследования:
1. На основании клинико-эпидемиологического анализа определить влияние метаболических нарушений на выраженность ХСН и показатели выживаемости больных с АГ на протяжении 12 лет наблюдения.
2. Выявить особенности углеводного и липидного обменов у больных с АГ II стадии с повышением артериального давления (АД), соответствующим II степени, в зависимости от наличия или отсутствия ИР, и влияющие на них факторы.
3. Выявить особенности структурно-функционального и структурно-геометрического состояния сердца у больных АГ в зависимости от наличия или отсутствия ИР.
4. На основании создания математических моделей внутрисердечной гемодинамики выявить факторы, влияющие на параметры систолической функции ЛЖ сердца больных с АГ в зависимости от наличия или отсутствия ИР.
5. Оценить роль гиперинсулинемии, нарушений липидного и углеводного обменов в формировании структурно-функциональных изменений сердца у больных с АГ при наличии ИР.
6. Определить выраженность и направленность дисбаланса нейрогормонов и провоспалительных цитокинов у больных АГ в зависимости от наличия или отсутствия ИР, оценить их роль в формировании нарушений липидного и углеводного обменов у больных АГ с различной чувствительностью тканей к инсулину.
7. На основе комплексной оценки особенностей структурно-функционального и структурно-геометрического состояния сердца, выраженности нарушений липидного и углеводного обмена, дисбаланса нейрогормонов и провоспалительных цитокинов обосновать рекомендации по вторичной профилактике ремоделирования ЛЖ и прогрессирования ХСН у больных с АГ при наличии ИР.
Объект исследования: больные с АГ II стадии с повышением АД, соответствующим II степени, с сохраненной чувствительностью тканей к инсулину и ИР, больные с хроническими формами ИБС.
Предмет исследования: состояние систолической функции ЛЖ, кровоток в выносящих трактах ЛЖ и правого желудочков (ПЖ) сердца, состояние диастолического наполнения ЛЖ и ПЖ, показатели липидного, углеводного обменов, уровни нейрогормонов и провоспалительных цитокинов.
Методы исследования:
Доплер-эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование с целью оценки структурно-функциональных и структурно-геометрических параметров сердца.
Для выявления особенностей углеводного обмена проводили определение уровней глюкозы, фруктозамина и инсулина в венозной крови натощак. Состояние липидного обмена изучали и анализировали на основании определения общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), ТГ, аполипопротеидов А и В (апо-А и апо-В).
С целью выявления роли нейрогормонов и провоспалительных цитокинов в сердечно-сосудистом континууме у больных с АГ при наличии ИР определяли уровни ренина, альдостерона, предсердного натрийуретического пептида (ПНУП), интерлейкина 1 и интерлейкина -6 (ИЛ-1, ИЛ-6).

Научная новизна полученных результатов
В диссертации приведено теоретическое обоснование и новое решение научной проблемы усовершенствования вторичной профилактики ХСН у больных с АГ, протекающей на фоне ИР, на основе изучения особенностей структурно-функционального и структурно-геометрического состояния сердца, липидного и углеводного обменов, дисбаланса нейрогормонов и провоспалительных цитокинов и выявлении роли этих факторов в ремоделировании ЛЖ у таких больных.
Впервые был проведен клинико-статистический анализ, посвященный изучению течения АГ в зависимости от наличия синдрома ИР. Было показано, что наличие метаболических нарушений снижает выживаемость больных с АГ, что начинает проявляться в возрасте 59,2±0,4 г. Впервые было показано, что вероятность дожития 61 г составляет для больных с АГ без сопутствующих метаболических нарушений 94,6%, а при их наличии 89,2%.
Было уточнено, что метаболические нарушения характерны для больных с АГ как при наличии синдрома ИР, так и при сохраненной чувствительности тканей к инсулину. Впервые было показано, что независимо от наличия ИР, они носят однонаправленный характер и различаются не качественно, а количественно.
Впервые было показано, что у больных с АГ при сохраненной чувствительности тканей к инсулину нарушения углеводного обмена имеют место в большинстве случаев и проявляются повышением в сыворотке крови уровня фруктозамина (в 97,4% случаев) и нарушением толерантности к глюкозе (в 55,6% случаев) при нормальном уровне глюкозы натощак.
Были уточнены особенности липидного обмена у больных с ИР, а также впервые показано, что такие характерны для 45,5% больных с АГ при сохраненной чувствительности тканей к инсулину, наиболее часто (в 29,9% случаев) в виде дислипидемии IIа типа по D. Fredrickson. Было уточнено, что наличие ИР усугубляет выраженность дислипидемии, обеспечивая более высокие уровни ХС ЛПНП (на 27,9%) и индекса атерогенности (на 35,1%).
Впервые была доказана связь нарушений липидного и углеводного обменов у больных с АГ при наличии ИР и состояния желудочно-кишечного тракта, их зависимость от выраженности гепатоза, холестаза, признаков вовлечения в процесс поджелудочной железы, а также дисфункции почек и выраженности системного воспаления.
Уточнены особенности ремоделирования ЛЖ у больных с АГ при наличии ИР. Показано, что для таких пациентов наиболее характерен (в 31,5%) концентрический тип гипертрофии ЛЖ, сопровождающийся скрытыми нарушениями систолической функции ЛЖ и ПЖ, а также преимущественно релаксационным типом диастолической дисфункции обоих желудочков. Впервые показано, что для больных с ИР характерно дезадаптивное ремоделирование ЛЖ сердца со снижением удельной сократимости миокарда ЛЖ (на 22%), увеличением диастолического миокардиального стресса (на 13,6%) и сферификацией ЛЖ в систолу и диастолу (соответственно на 14% и 13,6%). Впервые показано наличие существенных особенностей ремоделирования ЛЖ сердца у больных с АГ при сохраненной чувствительности тканей к инсулину, которые носят адаптивный характер, что, в первую очередь, связано с большей выраженностью гипертрофии ЛЖ, обеспечивающей сохранение его эллиптичности у таких больных, как во время систолы, так и во время диастолы.
Впервые доказано участие в поддержании величины ФВ ЛЖ у больных с АГ при сохраненной чувствительности тканей к инсулину, наряду с механизмом Франка-Старлинга ЛЖ и повышением сократимости его миокарда, механизма Франка-Старлинга левого предсердия (ЛП) и ПЖ. Впервые показано, что у больных с АГ при наличии ИР роль механизма Франка-Старлинга ПЖ утрачивается, что сопровождается увеличением роли у таких больных, по сравнению с больными без ИР, механизма Франка-Старлинга ЛЖ.
Доказано влияние нарушений углеводного и липидного обменов на выраженность гипертрофии ЛЖ сердца и нарушения его активного расслабления у больных с АГ при наличии ИР.
Уточнены особенности дисбаланса нейрогормонов и провоспалительных цитокинов у больных с АГ при различной чувствительности тканей к инсулину. Впервые было показано, что при АГ на фоне синдрома ИР имеет место некомпенсированный дисбаланс нейрогормонов за счет активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с повышением уровней ренина и альдостерона (соответственно в 2,6 и 1,6 раз) без увеличения уровня ПНУП, а также исчерпанием возможностей феномена подавления ИР-1 ИЛ-6, снижением пула последнего и появлением признаков системного воспаления в виде повышения в 2,2 раза уровня С-реактивного белка (ЦРБ), что не характерно для больных с АГ без ИР.
Впервые доказано, что у больных с АГ на фоне ИР активация РААС в виде повышения уровня ренина сочетается с повышением уровня общего ХС, а повышение провоспалительных цитокинов способствует ухудшению липидного профиля с повышением уровня ХС ЛПНП и снижением уровня ХС ЛПВП (r = -0,42).
Впервые показано, что активация РААС у больных с АГ при ИР способствует не только гипертрофии стенок ЛЖ, повышению сократительной активности его миокарда и сопровождается более выраженными признаками гипертрофического типа диастолической дисфункции обоих желудочков сердца, но и сочетается с более выраженной дилатацией всех камер сердца и аорты, а нарастание уровней ПНУП в сыворотке крови оказывает на эти параметры противоположное действием.
Комплексная оценка особенностей структурно-функционального и структурно-геометрического состояния сердца, нарушений углеводного и липидного обменов, дисбаланса нейрогормонов и провоспалительных цитокинов у больных с АГ при наличии ИР позволила уточнить особенности медикаментозной профилактики ремоделирования ЛЖ и ассоциированного с ним формирования и прогрессирования ХСН.

Практическое значение полученных результатов
Результаты клинико-эпидемиологического исследования, базирующегося на анализе течения АГ на протяжении 12 лет у 464 больных, позволили оценить показатели выживаемости больных в зависимости от наличия или отсутствия метаболических нарушений. Впервые было показано, что у мужчин с диагностированной АГ без сопутствующих метаболических нарушений в возрасте 51,2±0,4 г 12-летняя летальность от всех причин составляет 5,4%, а кардиоваскулярная смерть 3,0%. Летальность больных АГ при наличии метаболических нарушений от всех причин составляет 10,8%, а кардиоваскулярная смерть - 7,8%, что дает основание отнести их к группе пациентов с высоким риском фатальных сердечно-сосудистых "событий" и требует активного подхода к их лечению.
Согласно полученным нами данным, увеличение уровня креатинина более 94 ммоль/л у больных с АГ коррелирует с повышением уровня фруктозамина крови и нарушениями теста толерантности к глюкозе, что позволило предложить его в качестве критерия скрытых нарушений углеводного обмена у таких больных.
Проведенный анализ параметров внутрисердечной гемодинамики у больных с АГ на фоне хронических форм ИБС и ХСН в зависимости от ее стадии и функционального класса (ФК) позволил разработать критерии скрытой систолической и диастолической дисфункции ЛЖ и ПЖ сердца (Декларационные Патенты Украины № 43179, № 43180, 60202, 61610).
Обоснованы рекомендации по обследованию таких пациентов с включением методов, направленных на выявление патологии гепатобилиарной системы, поджелудочной железы и почек, а также особенности медикаментозной терапии таких пациентов.
Для медикаментозной профилактики ремоделирования сердца и ассоциированного с ним формирования и прогрессирования ХСН у больных с АГ при наличии ИР обосновано назначение метаболически нейтральных препаратов, снижающих активность РААС (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, АПФ, и антагонистов рецепторов ангиотензина II) в комбинации с антагонистами альдостерона (эплереноном или спиронолактоном), а также коррекция постпрандиальной гликемии при помощи несульфанилмочевинного производного D-фенилаланина натеглинида.
Личный вклад соискателя состоит в самостоятельной разработке программы исследования, отборе больных, формировании групп в соответствии с целью и задачами исследования. Все клинические и 40% инструментальных исследований (допплер-ЭхоКГ) проведены лично автором. Автор лично провел статистический и математический анализ полученных результатов, написал все главы диссертации, сформулировал выводы и разработал практические рекомендации, подготовил диссертацию к печати. Автор обеспечил внедрение результатов исследования в практику работы клиники кардиологии Главного военного клинического госпиталя МО Украины (ГВКГ) и в учебный процесс на кафедрах Украинской военно-медицинской академии и Национального медицинского университета им. А.А.Богомольца. В публикациях в соавторстве роль автора определяющая и состоит в клинико-инструментальном обследовании больных с АГ в сочетании с метаболическими нарушениями и без таковых, анализе полученных данных и формулировании выводов. Заимствованных идей и разработок соавторов публикаций не было. Материалы кандидатской диссертации при написании докторской диссертации автор не использовал.
Апробация результатов диссертации. Основные положения и результаты роботы были изложены в докладах и обсуждались на украинской научно-практической конференции "Современные проблемы кардиологии и ревматологии" (Киев, 14-15 марта 2001 г), Украинской научно-практической конференции с международным участием «Профилактика и лечение артериальной гипертензии в Украине в рамках реа

Список литературы

ВЫВОДЫ
В диссертации приведено теоретическое обоснование и новое решение научной проблемы усовершенствования вторичной профилактики хронической сердечной недостаточности у больных с артериальной гипертензией с сохраненной систолической функцией левого желудочка сердца, протекающей на фоне синдрома инсулинорезистентности, на основе оценки особенностей формирования нарушений структурно-функционального состояния сердца и влияния на них нарушений липидного и углеводного обменов, дисбаланса нейрогормонов и провоспалительных цитокинов.
1. Наличие метаболических нарушений у больных с эссенциальной артериальной гипертензией в возрасте 50-59 лет существенно не влияет на структуру вариантов сопутствующей ишемической болезни сердца и выраженность сердечной недостаточности, однако способствует более частому (на 22,3%) развитию артериальной гипертензии ІІ стадии с более высокими уровнями систолического и диастолического артериального давления (соответственно на 7,1% и 6,0%). Наличие сопутствующих метаболических нарушений снижает выживаемость больных с артериальной гипертензией, что начинает проявляться в возрасте 59,2±0,4 года. Вероятность дожития до 61 года составляет для больных с эссенциальной артериальной гипертензией 94,6%, а при наличии сопутствующих метаболических нарушений 89,2%.
2. Нарушения углеводного обмена у больных с артериальной гипертензией на фоне инсулинорезистентности состоят в повышении базального уровня глюкозы на 42,5%, фруктозамина на 118,8% и нарушении толерантности к глюкозе у 92% больных. У больных с артериальной гипертензией при сохраненной чувствительности тканей к инсулину нарушения углеводного обмена также имеют место в большинстве случаев, носят скрытый характер, проявляются повышением на 68% уровня фруктозамина, что имело место у 97,4% пациентов, и нарушением толерантности к глюкозе у 55,6% пациентов при нормальном уровне глюкозы натощак.
3. Нарушения липидного обмена характерны для 54,4% больных с артериальной гипертензией при наличии инсулинорезистентности и 45,5% больных с артериальной гипертензией и сохраненной чувствительностью тканей к инсулину (р >0,05), наиболее часто проявляются дислипидемией IIа типа по D Fredrickson (соответственно в 34,1% и 29,9% случаев). Гипертриглицеридемия (IIb и III типы дислипидемии) у больных с артериальной гипертензией на фоне инсулинорезистентности и без такой также встречаются одинаково часто: при инсулинорезистентности соответственно в 9,1% и 11,3% случаев, при отсутствии синдрома инсулинорезистентности - в 6,5% и 9,1% случаев. Наличие у больных с артериальной гипертензией синдрома инсулинорезистентности усугубляет выраженность дислипидемии, обеспечивая более высокие уровни холестерина липопротеидов низкой плотности (на 27,9%) и индекса атерогенности (на 35,1%), не влияя на частоту различных типов нарушения липидного обмена.
4. Более выраженные нарушения липидного и углеводного обменов у больных с артериальной гипертензией при наличии синдрома инсулинорезистентности сочетаются с большей частотой выявления и выраженностью гепатоцитолиза, холестаза, дисфункции почек и системного воспаления, чем у больных с артериальной гипертензией с сохраненной чувствительностью тканей к инсулину.
5. Для больных с артериальной гипертензией на фоне синдрома инсулинорезистентности, в отличие от больных без инсулинорезистентности, характерно дезадаптивное ремоделирование левого желудочка сердца с утратой эллиптичности и сферификацией в систолу и диастолу (соответственно на 14% и 13,6%) и, как следствие, снижением удельной сократимости миокарда (на 22%) и увеличением диастолического миокардиального стресса (на 13,6%). Структурная перестройка сердца у больных с артериальной гипертензией при наличии инсулинорезистентности сопровождается изменениями параметров потоков в выносящих трактах обоих желудочков сердца, отражающими скрытую систолическую дисфункцию левого желудочка (снижением на 10,9% пиковой скорости потока в аорте и увеличением его времени на 34,5%) и ухудшением условий опорожнения правого желудочка (снижением пиковой скорости потока в легочной артерии на 7,3% и его времени на 12,5%).
6. У больных с артериальной гипертензией независимо от наличия или отсутствия инсулинорезистентности величина фракции выброса левого желудочка сердца поддерживается при помощи механизма Франка-Старлинга обоих желудочков сердца и в меньшей степени за счет повышения сократимости миокарда левого желудочка и механизма Франка-Старлинга левого предсердия. При развитии инсулинорезистентности утрачивается роль механизма Франка-Старлинга правого желудочка сердца, что сопровождается увеличением роли механизма Франка-Старлинга левого желудочка.
7. У больных с артериальной гипертензией при наличии инсулинорезистентности и начальной сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией левого желудочка выраженность гипертрофии левого желудочка коррелирует с повышением уровня глюкозы и фруктозамина и не зависит от уровня базального инсулина, а также ассоциируется с более высокими уровнями холестерина липопротеидов низкой плотности.
8. При артериальной гипертензии на фоне синдрома инсулинорезистентности имеет место дисбаланс нейрогормонов с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с повышением уровней ренина в 2,6 раза и альдостерона в 1,6 раза, а также большая выраженность системного воспаления по данным оценки С-реактивного белка со снижением уровней провоспалительных цитокинов интерлейкина-1 и интерлейкина-6 по сравнению с больными без инсулинорезистентности.
9. При артериальной гипертензии на фоне инсулинорезистентности активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в виде повышения уровня ренина сопровождается повышением уровня общего холестерина, а более высокие уровни провоспалительных цитокинов ассоциированы с ухудшением липидного профиля и повышением уровня холестерина липопротеидов низкой плотности и снижением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности, а также с нарастанием дилатации левого желудочка и жесткости его камеры.
10. Комплексная оценка особенностей структурно-функционального и структурно-геометрического состояния сердца, нарушений углеводного и липидного обменов, дисбаланса нейрогормонов и провоспалительных цитокинов у больных с артериальной гипертензией и инсулинорезистентностью позволила патогенетически обосновать особенности профилактики ремоделирования левого желудочка сердца и, в конечном итоге, профилактику развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности у таких пациентов.

Практические рекомендации
1. Для устранения неблагоприятного влияния дисфункции гепатобилиарной системы и панкреатопатии на параметры углеводного и липидного обменов больных с артериальной гипертензией при наличии инсулинорезистентности и, в меньшей степени, при ее отсутствии, необходимо при обследовании таких пациентов включать методы, позволяющие выявлять структурные и функциональные нарушения печени и поджелудочной железы и проводить своевременное и адекватное их лечение.
2. При наличии у больных с артериальной гипертензией повышения уровня креатинина сыворотке крови больше 94 мкмоль/л целесообразно проводить исследование фруктозамина крови и/или тест толерантности к глюкозе, так как в этом случае вероятность наличия скрытых нарушений углеводного обмена при нормальном уровне глюкозы натощак составляет 71,4%.
3. У больных с артериальной гипертензией при наличии инсулинорезистентности уровень общего холестерина сыворотки крови не коррелирует с показателями, отражающими выраженность гипертрофии левого желудочка сердца, в связи с чем у таких пациентов следует определять уровни холестерина липопротеидов очень низкой плотности и триглицеридов, которые коррелируют с риском неблагоприятного его ремоделирования.
4. Медикаментозная профилактика ремоделирования сердца и ассоциированного с ним формирования и прогрессирования хронической сердечной недостаточности у больных с артериальной гипертензией при наличии инсулинорезистентности должна базироваться, в первую очередь, на метаболически нейтральных препаратах, снижающих активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ингибиторах ангиотензин-превращающего фермента и антагонистах рецепторов ангиотензина II) в комбинации с антагонистами альдостерона.
5. Назначение бета-адреноблокаторов больным с артериальной гипертензией и сохраненной систолической функции левого желудочка сердца при наличии синдрома инсулинорезистентности менее желательно, так как, помимо их способности оказывать неблагоприятный эффект на липидный и углеводный обмены, они снижают активность симпато-адреналовой системы, что на этом этапе сердечно-сосудистого континуума может оказывать неблагоприятное влияние на состояние систолической функции левого желудочка сердца и его фракцию выброса. При наличии у больных с артериальной гипертензией и инсулинорезистентностью хронических форм ишемической болезни сердца возможно назначение кардиоселективных бета-адреноблокаторов с доказанной метаболической нейтральностью.
6. Обратному ремоделированию левого желудочка, являющегося патоморфологическим субстратов хронической сердечной недостаточности, способствует нормализация постпрандиальной гликемии при помощи несульфанилмочевинного производного D-фенилаланина натеглинида, назначение которого в дозе 90 мг/сут способствует улучшению параметров диастолического наполнения обоих желудочков сердца вследствие устранения патогенного влияния постпрандиальной гликемии на миокард и оптимизации параметров углеводного и липидного обменов.

Список использованных ИСТОЧНИКОВ

1. Абдуллаев Р.Я., Соболь Ю.С., Шиллер Н.Б., Фостер Э. Современная эхокардиография. Харьков: Фортуна-Пресс. - 1998. С. 41-45. Абдуллаев Р. Я. Современная эхокардиография / Р. Я. Абдуллаев, Ю. С. Соболь, Н. Б .Шиллер, Э. Фостер // Харьков: Фортуна-Пресс. - 1998. С. 41-45.
2. Агеев В. В. Взаимосвязь инсулинорезистентности и нарушений липидного обмена у больных с ожирением / В. В.Агеев, Е. И. Красильникова, И. М. Зубина, Е. В. Шляхто // Терапевтический архив. 2002. - №10. С.12-15.
3. Агеев Ф. Т. Возможности ультразвуковой допплер-эхокардиографии в оценке нарушений диастолической функции сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью / Ф. Т. Агеев, Т. Ш. Джахангиров, Первез Гхани, В. Ю. Мареев, Ю. Н. Беленков // Кардиология. 1994. №12. С. 12-17.
4. Александров А. А. Кардиальные свойства сахароснижающих препаратов. Сульфаниламиды и сердце / А. А. Александров // Сердце: журнал для практикующих врачей. 2004. - №1. C. 34-35.
5. Алехин М. Н. Допплер-эхокардиография / М. Н. Алехин, В. П. Седов // Москва: «Информиздат», 1997. - С. 3-4.
6. Алмазов В. А. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентности / В. А. Алмазов, Я. В. Благосклонная, Е. В. Шляхто, Е. И. Красильникова // Тер. Архив. - 1999. - №10. - С. 18-22.
7. Аметов А. С. Сердечно-сосудистое ремоделирование в условиях инсулинорезистентности, органопротективные возможности патогенетически обоснованной терапии / А. С. Аметов, Т. Ю. Демидова, Л. В. Смагина / /Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2004. - №6. С. 312-315.
8. Амосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждения миокарда, обусловленного ишемией: новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности / Е. Н. Амосова // Український кардіологічний журнал. - 2000. - №4. - С. 85-92.
9. Амосова Е. Н. Структурно-функциональные изменения желудочков сердца у больных с гипертонической болезнью в сочетании с метаболическим синдромом и возможности их коррекции с помощью агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина / Е. Н. Амосова, Г. В. Мясников, М. П. Бойчак и соавт. //Український кардіологічний журнал. 2002. № 2. с. 60-64.
10. Амосова Е.Н. Сравнительная оценка факторов сердечно-сосудистого риска, коронарного резерва, функции эндотелия и признаков атеросклероза при коронарном синдроме Х и начальном атеросклеротическом поражении коронарных артерий / Е. Н. Амосова, В. Н. Захарова, Н. И. Макомелаи соавт. // Серце і судини. 2007. - № 1. С. 67-74.
11. Аничков Д.А. Благоприятное влияние моксонидина на показатели липидного обмена у больных с метаболическим синдромом / Д. А. Аничков, Н. А. Шостак // Кардиология. - 2004. - № 9. С. 13-17.
12. Антоненко Л.П. Порівняльна характеристика структурно-функціональних змін серця у хворих з метаболічним синдромом та гіпертонічною хворобою / Л.П.Анотоненко // Сучасні аспекти військової медицини. Збірник наукових праць ГВКГ МО України. 2001. - Вип. 6. - С. 311-314.
13. Антоненко Л.П. Систолічна та діастолічна функція міокарду та особливості порушень ендотеліальної функції судин у пацієнтів з метаболічним синдромом / Л.П.Анотоненко // Український ревматологічний журнал. 2004. - №3. С. 61-64.
14. Антонов А.А. Гемодинамические аспекты гипертонической болезни / А.А.Антонов // Сердце: журнал для практикующих врачей. 2006. - № 4.- С. 210-215.
15. Аракелянц А. А. Поражение сердца при сахарном диабете / А. А. Аракелянц, С. Г. Горохова // Российский кардиологический журнал. - 2004. № 1. - С. 80-87.
16. Арутюнов Г. П. Сахарный диабет и атеросклероз. Какова оптимальная стратегия сдерживания атеросклеротического процесса / Г. П. Арутюнов // Сердце: журнал для практикующих врачей. 2004 - № 1. С. 36-40.
17. Атрощенко А.С. Кардиомиопатия инфекционного генеза: воспалительные и аутоиммунные механизмы формирования сердечной недостаточности / А. С. Атрощенко // Сердце: журнал для практикующих врачей. 2003. - № 6. - С. 297-299.
18. Бабак О. Я. Роль ренин-ангиотензиновой системы в ремоделировании сердца и сосудов / О. Я. Бабак, Н. А. Кравченко // Український терапевтичний журнал. 2005. - № 2. С. 89-97.
19. Беленков И. Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности / Ю. И. Беленков, В. Ю. Мареев // М.: „Медиа Медика”, С. 200-266.
20. Беленков Ю. Н. Ремоделирование левого желудочка: комплексный подход / Ю. Н. Беленков // Журнал Сердечная недостаточность. 2002. - № 4. С. 161-163.
21. Беленков Ю. Н. Сердечно-сосудистый континуум / Ю. Н. Беленков // Журнал Сердечная недостаточность. 2002 - № 1. С. 5-11.
22. Беленков Ю.Н. Динамика диастолического наполнения и диастолического резерва левого желудочка у больных с хронической сердечной недостаточностью при применении различных типов медикаментозного лечения: сравнительное допплер-эхокардиографическое исследование / Ю. Н. Беленков, Ф. Т. Агеев, В. ю. Мареев // Кардиология. 1996. № 9. С. 38-50.
23. Беленков Ю.Н. Как мы диагностируем и лечим сердечную недостаточность в реальной клинической практике в начале ХХІ века? Результаты исследования IMPRUVEMENT HF / Ю. Н. Беленков, В. ю. Мареев // Consilium medicum, журнал доказательной медицины для практикующих врачей. 2001. - №2.
24. Бенц Т. М. К вопросу о лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / Т. М. Бенц. К.: Бібліотека «Здоров,я України», 2004. С. 24.
25. Бобров В. О. Ехокардіографія / В. О.Бобров, Л. А. Стаднюк, В .О. Крижанівський. - Київ Здоров’я”, 1997. С. 82.
26. Боднар П. М. Сердечная недостаточность / П. М. Боднар. - 2003. - №2. С. 107- 110.
27. Боднар П.М. Диагностика и лечение метаболического синдрома / П. М. Боднар. - К., 2001. 12 с.
28. Бойчак М.П. Изменения функционального состояния желудочков сердца и их взаимодействия у больных с начальной сердечной недостаточностью // Український кардіологічний журнал. - 2001. - №4. - С. 43-46.
29. Бойчак М.П. Механизмы формирования сердечной недостаточности. Анализ моделей внутрисердечной гемодинамики. К.:Футари-принт, 2003. 204 с.
30. Бойчак М.П. Мясников Г.В., Спасская А.А., Сидорова Н.Н., Рудаков М.М. Состояние транстрикуспидального кровотока у больных ИБС с начальной сердечной недостаточностью//Проблемы экологии и медицины. 2000. - №4-6. С. 38-39.
31. Бойчак М.П. Мясников Г.В., Сидорова Н.Н., Спасская А.А., Софиенко С.В., Антоненко Л.П. Критерии диагностики начальной систолической дисфункции левого и правого желудочков сердца // Современные аспекты военной медицины. Сборник научных трудов ГВКГ. - Киев, 2001. Вып. 6. С. 311-314.
32. Бойчак М.П. Спасская А.А., Мясников Г.В., Сидорова Л.Л., Сидорова Н.Н., Антоненко Л.П., Рудаков М.М. Изменения диастолической функции левого и правого желудочков сердца у больных с начальными проявлениями сердечной недостаточности // Современные аспекты военной медицины. Сборник научных трудов ГВКГ.- Киев, 2000. Вып. 5. С. 245-249.
33. Бойчак М.П. Спасская А.А., Сидорова Л.Л., Сидорова Н.Н., Антоненко Л.П., Софиенко С.В. Состояние систолической функции левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца с начальными проявлениями сердечной недостаточности // Современные аспекты военной медицины. Сборник научных трудов ГВКГ. - Киев, 2000. Вып. 5. С. 242-245.
34. Бойчак М.П. Хронічна серцева недостатність: критерії ранньої діагностики і питання військово-лікарської експертизи (методичні рекомендації). К.: НАО МО України, 2004. 24 с.
35. Бойчак М.П., Мясников Г.В., Сидорова Н.Н. Критерии диагностики начальной систолической дисфункции левого и правого желудочков сердца // Сучасні аспекти військової медицини. Збірник наукових праць ГВКГ. - 2001.- Випуск 6. - С. 311-314.
36. Бойчак М.П., Сидорова Л.Л. Начальная сердечная недостаточность у больных с различными заболеваниями миокарда: анализ математических моделей внутрисердечной гемодинамики // Серце і судини. 2003. - №2. С. 52-57.
37. Братусь В.В. Диабет и атеросклероз// Український кардіологічний журнал. 2001. - №1.- С. 82-88.
38. Братусь В.В., Шумаков В.А., Талаева Т.В. Метаболический синдром: природа и механизмы развития (обзор литературы)// Журнал АМН Украины. 2004. - №4. С. 646-670.
39. Ваизов В.Х., Федосова Н.Н. Допплер-эхокардиографическое измерение конечного диастолического давления в левом желудочке при псевдонормализации” диастолического потока наполнения у пациентов с сердечной недостаточностью // Кардиология. 2001. Т.41, №9. - С. 34-36.
40. Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Иванова С.В., Ющук Е.Н., Герасимова И.Н., Амирбегишвили И.М., Соколов А.А. Структурно-функциональные изменения правого желудочка при артериальной гипертензии причина или следствие хронической сердечной недостаточности? // Журнал Сердечная недостаточность. 2005. - №3. С. 117-119.
41. Васюк Ю.И., Козина А.А., Ющук Е.Н., Нестерова Е.А., Садулаева И.А., Мартынов А.И. Особенности диастолической функции и ремоделирования левого желудочка у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца // Журнал Сердечная недостаточность. - 2003. - №4. С. 190-193.
42. Васюк Ю.И., Козина А.А., Ющук Е.Н., Нестерова Е.А., Садулаева И.А. Особенности систолической функции и ремоделирования левого желудочка у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца // Журнал Сердечная недостаточность. - 2003. - №2. С. 79-81.
43. Вернигорський В.С., Маньковський Б.М., М.В.Вернигорська. Аналіз ремоделювання лівого шлуночка у хворих з цукровим діабетом ІІ типу в поєднанні з ішемічною хворобою серця та гіпертонічною хворобою// Український кардіологічний журнал. 2004. - №4. С. 59-61.
44. Визир В.А. Роль эндотелиальной дисфункции в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии, Прогностическое значение и перспективы лечения//Український медичний часопис. 2000. - №4. С. 23-33.
45. Воронков Л.Г. Блокада рецепторів ангіотензину ІІ новий напрямок у лікуванні хронічної серцевої недостатності// Український кардіологічний журнал. 1998. - №7-8. С. 114-117.
46. Воронков Л.Г. Изменения в сердце как основа прогрессирования сердечной недостаточности: основные механизмы // Український кардіологічний журнал. 1999. - №1. С. 5-8.
47. Воронков Л.Г. Лікування хронічної серцевої недостатності // Лікування і діагностика. 1998. №2. С. 11-17.
48. Воронов Л.Г. Первичная профилактика сердечной недостаточности - один из приоритетов современной кардиологии// Український кардіологічний журнал. 2004. - №4. с. 9-13.
49. Гольдис И.В., Кеденко Л.А. Состояние диастолической функции левого желудочка сердца у больных СД ІІ типа// Укр.мед.альманах. 2004. - №2. С. 47-49.
50. Гольдис И.В. , Кеденко Л.А. Состояние центральной гемодинамики и систолической функции левого желудочка сердца у больных с СД ІІ типа// Укр.мед.альманах. 2004. - №3. С. 28-30.
51. Грачев А.В., Аляви А.Л., Ниязова Г.У., Мостовщиков С.Б. Масса миокарда левого желудочка, его функциональное состояние и диастолическая функция сердца у больных артериальной гипертензией при различных эхокардиографических типах геометрии левого желудочка // Кардиология. - 2000. - №3. С. 31-38.
52. Дедов И.И., Александров А.А. Диабетическое сердце // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2004. - №1. С. 5-9.
53. Деклараційний патент 43179 А Україна, МПК 7 А 61 В 5/00. Спосіб діагностики систолічної дисфункції лівого шлуночка серця / Бойчак М.П (Україна), Мясников Г.В. (Україна), Амосова К.М. (Україна), Сидорова Л.Л. (Україна), Сидорова Н.М. (Україна), Спаська Г.О. (Україна), Рудаков М.М. (Україна), Голод А.Г. (Україна). Заявл. 23.03.2001; прийн. рішен. 15. 11. 2001. // Промислова власність. 2001. - №10.- книга 1. С. 4.12.
54. Деклараційний патент 43180 А Україна, МПК 7 А 61 В 5/00. Спосіб діагностики систолічної дисфункції правого шлуночка серця / Бойчак М.П (Україна), Мясников Г.В. (Україна), Амосова К.М. (Україна), Сидорова Л.Л. (Україна), Спаська Г.О. (Україна), Сидорова Н.М. (Україна), Медвідь Я.І. (Україна), Софієнко С.В. (Україна). Заявл. 23.03.2001; прийн. рішен. 15. 11. 2001. // Промислова власність. 2001. - №10.- книга 1. С. 4.12.
55. Деклараційний патент 60202 А Україна, МПК 7 А 61 В 5/00. Спосіб виявлення змін параметрів діастолічної функції лівого шлуночка серця / Сидорова Н. М. (Україна), Мясников Г.В. (Україна), Сидорова Л.Л. (Україна). Заявл. 28.02.2003; прийн. рішен. 15. 09. 2003. // Промислова власність. 2003. - №9.
56. Деклараційний патент 61610 А Україна, МПК 7 А 61 В 5/00. Спосіб виявлення змін параметрів систолічної функції лівого шлуночка серця / Сидорова Н. М. (Україна), Мясников Г.В. (Україна), Сидорова Л.Л. (Україна). Заявл. 17.03.2003; прийн. рішен. 17. 11. 2003. // Промислова власність. 2003. - №11.
57. Джанашия П.Х., Круглов В.А., Назаренко В.А., Николаенко С.А. Кардиомиопатии и миокардиты. - М.: РГМУ, 2000. 112 с.
58. Джангиров Е.Ш. Сердечная недостаточность и СД: распространенность, заболеваемость и прогноз// Журнал Сердечная недостаточность. - 2005. - №3. - С. 124-131.
59. Джангиров Т.Ш. СД как проблема современной кардиологии// Кардиология. - 2005. - №10. С. 55-61.
60. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Основные положения рекомендаций Европейского кардиологического общества, 2006 (часть 2). Подготовили Е.Н.Амосова и Л.А.Ткаченко// Серце і судини. 2007. - №2. С. 17-38.
61. Диденко В.А., Симонов Д.В. Особенности гипертонического сердца при артериальной гипертензии, сочетающейся с синдромом инсулинорезистентности// Клин.мед. 1999. - № 6. - С. 28-33.
62. Доборджигинидзе Л.М. Грацианский Н.А. Особенности диабетической дислипидемии и коррекция с помощью статинов // Клин. Фарм. и тер. - 2001. - № 10 (2). С. 90-94.
63. Ефімов А.С., Скробонська Н.К. Еволюція дієтотерапії цукрового діабету // Ендокринологія . - 1998.- Т.3, №2. - С.240-248.
64. Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике (подготовили Е.Н.Амосова и Л.А. Ткаченко// Серце та судини. 2004. - № 1. с. 17-23.
65. Жаринов О.И., Антоненко Л.Н. Нарушения расслабления миокарда: патогенез и клиническое значение // Кардиология. 1995. Т. 35, №4. С. 57-60.
66. Жаринов О.Й., Орищин Н.Д., Салам Сааид. Геометрическое ремоделирование и диастолическое наполнение желудочков сердца у больных с эссенциальной гипертензией // Український кардіологічний журнал. - 1999. №3. С. 25-29.
67. Жаринов О.Й., Салам С., Коморовский Р.Р. Состояние правого желудочка и взаимодействие между желудочками у больных с хронической сердечной недостаточностью // Кардиология. - 2000. - Т. 40, №11. - С. 45-49.
68. Жарінов О.Й. Місце антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ в лікуванні хронічної серцевої недостатності// Серце і судини. 2006. - №1. С. 4-8.
69. Жарінов О.Й. Формулювання діагнозу і стратегія ведення хворих з артеріальною гіпертензією// Серце і судини. 2007. - №1. С. 8-13.
70. Жарінов О.Й., Орищин Н.Д. Діастолічна дисфункція міокарда: механізми розвитку, діагностика, особливості лікування // Лікарська справа. 1997. - №3. С. 20-25.
71. Жарінов О.Й., Чубучний В.М., Павлюк В.І. Неінвазивна оцінка і клінічна градація дисфункції лівого шлуночка у хворих з серцевою недостатністю // Український кардіологічний журнал. 1996. - №3. С. 50-54.
72. Желнов В.В., Павлова И.Ф., Симонов В.И., Батищев А.А. Диастолическая функция левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 1993. Т. 33, №5. С. 12-14.
73. Жуковский Г.С., Сунцов Ю.И., Мазовецкий А.Г. и др. Значение уровня инсулинемии в распространенности дислипопротеидемии и ишемической болезни сердца у мужчин 20-69 лет // Кардиология. 1984. - Т.24. - С. З6-39.
74. Закирова А.Н, Перевалова А.В, Закирова Н.Э. Влияние пробукола и ципрофибрата на перекисное окисление липидов, реологические свойства крови и течение стенокардии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - Т.4, №1. - С. 66-71.
75. Закирова А.Н. А.Р. Мухаметрахимова, Н.Э.Закирова. Состояние систолической функции левого желудочка и активность провоспалительных цитокинов при остром инфаркте миокарда // Журнал Сердечная недостаточность. 2005. - №4. С. 162- 166.
76. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболический синдром Х// Кардиология. 1998. - №6. С. 71-81.
77. Зимин Ю.В., Родоманченко Т.В., Бойко Т.А., Федосеева Е.А., Ярлыкова Л.В., Третьякова Л.Л., Поцелуйко Л.И., Кашекина А.М. Клинические и гемодинамические характеристика гипертонической болезни, ассоциированной с инсулинорезистентностью: связь массы миокарда левого желудочка сердца с гиперсекрецией инсулина // Кардиология. № 4. - 1998. С. 9-13.
78. Иванов В.П., Денисюк В.И., Коновалова Н.В., Гаврилова Е.В. Структурно-геометрическое ремоделирование левого желудочка сердца при гипертонической болезни// Український кардіологічний журнал. 2001. - №6. С.90-93.
79. Ішемічна хвороба серця: класифікація, схеми діагностики та лікування. Робоча група: М.І.Лутай, Л.Т.Мала, О.В.Коркушко та співавт. В кн. Серцево-судинні захворювання / за ред. Чл.-кор. АМН України, проф. В.М.Коваленка та проф. М.І.Лутая // Довідник "VADEMECUM info ДОКТОР "Кардіолог". К.: ТОВ "ГіРо "Здоров,я України, 2005. 542 с.
80. Капелько В.И. Значение оценки диастолы желудочков в диагностике заболеваний сердца // Кардиология. 1991. Т. 31, №5. С. 102-105.
81. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. О гиполипидемической терапии при метаболическом синдроме // Сердце: журнал для практикующих врачей. 2005. - №7. С. 356-359.
82. Клиническая ультразвуковая диагностика. Под ред. Н.М. Мухарлямова. М.: Медицина, 1987. - Т. 1.- 258 с.
83. Кобалава Ж.Д., Носиков В.В., Толкачева В.В. и др. Клинико-генетические детерминанты нарушений углеводного обмена у больных с артериальной гипертензией и избыточной массой тела// Кардиология. - 2005. - №4. С. 37-41.
84. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Гиперхолестеринемия и артериальная гипертензия // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2006.- № 4. С. 172-176.
85. Ковалева О.Н., Герасименко Е.В. Связь инсулинорезистентности и артериальной гипертензии//Серце і судини. - 2005. - №4. С. 64-70.
86. Ковалева О.Н., Сокол К.М., Ашейлова Т.В. Влияние инсулинорезистентности на течение артериальной гипертензии// Український кардіологічний журнал. 2004. - №6. С. 42-25.
87. Ковалева О.Н., Янкевич А.А. Диагностика метаболического синдрома в научных исследованиях и клинической практике// Український кардіологічний журнал. 2005. - №1. С.103-110.
88. Ковалева О.Н., Янкевич А.А., Потабенко С.В., Гопций Е.В. Преимущества и недостатки разных методов выявления инсулинорезистентности // Серце і судини. - 2005. - №1. С. 108-113.
89. Коваленко В.М. Можливості та напрямки створення моделі правого шлуночка серця для оцінки його функціонального стану з використанням методів ультразвукового дослідження // Український кардіологічний журнал. - 2001. - №2. - С. 92-96.
90. Коваленко В.Н., Несукай Е.Г., Яковенко А.Ю. Проблемы диагностики и ведения больных с метаболическим синдромом// Український кардіологічний журнал. 2004. - №4. С. 98-105.
91. Коваль Д.С. Ступінь прояву інсулінорезистентності у хворих на гіпертонічну хворобу у межах метаболічного синдрому Х// Експериментальна та клінічна медицина. 2005. - № 3. С. 136-138.
92. Коваль Е.А. Биохимические, иммунологические и клинические обоснования использования антигомотоксического препарата Ubichinon Compositum в комплексной терапии атеросклероза и ишемической болезни сердца // Биологическая терапия. 2001. №2. С. 6-9.
93. Коваль С.М., Снігурська І.О., Милославський Д.К., Божко В.В. Клініко-гемодинамічні та метаболічні порушення у хворих на артеріальну гіпертензію з різним ступенем вираженості метаболічного синдрому// Експериментальна і клінічна медицина. 2005. - №4. С. 69-73.
94. Коваль С.Н., Милославский Д.И.., Сальников С.В., Божко В.В. Клинико-патогенетическая эффективность комбинированного применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антигомотоксических препаратов при гипертонической болезни // Биологическая терапия. 2001. №2. С.15-19.
95. Коваль С.Н., Старченко Т.Г., Пенькова М.Ю., и др. Прогностическая значимость связывания нейропептида тромбоцитами у больных с гипертонической болезнью. // Вісник проблем біології і медицини: Наук-практ. Журнал. - 2002. - №9/10. - С. 35-38.
96. Козлейкина Т. В., Романов М. М., Чурганова Л.Ю. Особенности артериальной гипертензии у больных с выраженным алиментарно-конституциональным ожирением // Кардиология. - 1994. - Т. 34, №11. - С. 26-28.
97. Коломейская М. Б., Доганский А. М., Гришина Р. А. Сократительная функция миокарда и центральная гемодинамика у больных инсулино-зависимым СД в процессе лечения // Проблемы эндокринологии. - 1989. - Т. 35, №4. - С. 12-15.
98. Коморовський Р.Р., Жарінов О.Й., Салам С. Механізми формування та особливості діагностики діастолічної дисфункції правого шлуночка серця // Український кардіологічний журнал. - 1999. - №4. - С. 71-75.
99. Кондрацкая И.Н., Маньковский Б.Н. Изменения уровня интерлейкина 6 в плазме крови у больных СД ІІ типа и метаболическим синдромом под воздействием антигипертензивной терапии мокс