РОЛЬ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ ЛІПІДІВ У ПРОГРЕСУВАННІ ДІАБЕТИЧНОЇ НЕФРОПАТІЇ

Краткое описание

Міністерство охорони здоров'я України

Харківський державний медичний університет

На правах рукопису

Граніна Олена Володимирівна

УДК 616.61+616.379-0.08.64]-0.92:612.015.14

РОЛЬ ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ ЛІПІДІВ У ПРОГРЕСУВАННІ ДІАБЕТИЧНОЇ НЕФРОПАТІЇ

14.01.02 внутрішні хвороби

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор,
заслужений діяч науки та техніки
України
Семидоцька Жанна Дмитрівна,
Харківський державний медичний
університет МОЗ України,
завідувач кафедри пропедевтики
внутрішніх хвороб № 2

Харків 2007

ЗМІСТ

Перелік умовних позначень, символів, скорочень і термінів................ 4
Вступ.............................................................................................................. 5
Розділ 1. Огляд літератури......................................................................... 11
1.1. Патогенетичні та терапевтичні аспекти при цукровому діабеті з нефропатією............................................................................... 11
Розділ 2. Матеріали та методи дослідження............................................ 30
2.1. Клінічна характеристика обстежених хворих.............................. 30
2.2. Методи дослідження.................................................................... 39
Розділ 3. Результати дослідження та їх обговорення.............................. 43
3.1. Стан вуглеводного обміну та функціональний стан нирок у хворих на цукровий діабет з діабетичною нефропатією........... 43
3.2. Стан білкового, ферментного обмінів та коагулограми у хворих на цукровий діабет з діабетичною нефропатією........... 49
3.3. Стан ліпідного обміну у хворих на цукровий діабет з діабетичною нефропатією.......................................................... 61
3.4.Стан перекисного окислення ліпідів та системи антиоксидантного захисту у хворих на цукровий діабет з діабетичною нефропатією.......................................................... 66
3.5.Стан біоелементного обміну у хворих на цукровий діабет з діабетичною нефропатією.......................................................... 71
Розділ 4. Ефективність лікування хворих на цукровий діабет із діабетичною нефропатією....................................................... 78
4.1.Ефективність лікування хворих на цукровий діабет 1 та 2 типів із діабетичною нефропатією 1 ступеня......................................... 78
4.2.Порівняльна оцінка ефективності лікування хворих на цукровий діабет 1 типу з діабетичною нефропатією 2 ступеня у підгрупах А і В........................................................... 86
4.3.Порівняльна оцінка ефективності лікування хворих на цукровий діабет 2 типу з діабетичною нефропатією 2 ступеня у підгрупах А і В........................................................... 95
4.4.Ефективність лікування хворих на цукровий діабет 1 та 2 типів із діабетичною нефропатією 3 ступеня......................................... 103
Розділ 5. Аналіз та узагальнення результатів дослідження................... 117
Висновки....................................................................................................... 142
Практичні рекомендації.............................................................................. 144
Список використаних джерел.................................................................... 145

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ
АЛТ аланін-амінотрансфераза
АОЗ система антиоксидантного захисту
АСТ аспартат-амінотрансфераза
ГКА середня амплітуда коливань глікемії протягом доби
ГКН середній добовий вміст глюкози натще
ГКП середня постпрандіальна глікемія
Гц гомоцистеїн
ГЛП гіперліпідемія
ДН діабетична нефропатія
ДАТ діастолічний артеріальний тиск
ЕМА екскреція мікроальбумінів із сечею
КА коефіцієнт атерогенності
ЛПВЩ ліпопротеїди високої щільності
ЛПДНЩ ліпопротеїди дуже низької щільності
ЛПНЩ ліпопротеїди низької щільності
МДА малоновий діальдегід
ПОЛ перекисне окислення ліпідів
САТ систолічний артеріальний тиск
СРП С-реактивний протеїн
ЦД цукровий діабет
ШКФ швидкість клубочкової фільтрації
УЗД ультразвукове дослідження
Са кальцій
НbА1с глікозильований гемоглобін
К калій
Na натрій
Р фосфор
р рівень значущості

ВСТУП

Актуальність теми. Цукровий діабет (ЦД) є однією з найважливіших медико-соціальних проблем охорони здоров'я практично в усіх країнах світу. Поширення ЦД в Україні сягає 8% і має тенденцію до неухильного зростання [1].
На цей час основною проблемою діабетології є діагностика, профілактика та лікування пізніх ускладнень ЦД, що дозволяє підвищити якість життя хворих [2, 3].
Найбільшу загрозу для життя хворих на ЦД становлять ураження нирок діабетична нефропатія (ДН) [4, 5, 6, 7].
ДН являє собою комплекс різноманітних патогенетичних змін судинно-клубочково-канального апарату нирок. Патогенез ДН зумовлений дією багатьох факторів: генетичних, метаболічних, імунологічних та гемодинамічних [8, 9, 10, 11].
Важливим фактором, що зумовлює прогресування ДН, є порушення ліпідного балансу та розвиток гіпер- і дисліпідемії [12].
Поєднання внутрішньоклубочкової гіпертензії навіть з незначною гіперліпідемією значно прискорює темп прогресування ДН [13].
Комплексна терапія, спрямована як на корекцію внутрішньоклубочкової гемодинаміки, так і на нормалізацію ліпідного обміну, більш ефективно попереджає або уповільнює прогресування ДН [14].
Надійним доклінічним критерієм ДН вважається мікроальбумінурія, що свідчить про ураження клубочків нирок. Гіперфільтрація та гіперперфузія нирок виявляється вже в дебюті ЦД, а структурні зміни в клубочках при тривалості ЦД не менше ніж 5 років.
Для уточнення патогенетичних факторів, які полягають у основі уражень нирок та серцево-судинної системи при ЦД, досліджувалася роль гомоцистеїну (Гц) деметильованої похідної метіоніну, незамінної амінокислоти, що надходить з харчових білків. У фізіологічних умовах у людей концентрація Гц наближається до 10 мкмоль/л, у чоловіків на 10% більша за жінок, з віком концентрація зростає [16, 17]. Гіпергомоцистеїнемія поділяється на помірну (16-30 мкмоль/л), середньо виражену (31-100 мкмоль/л) та тяжку (понад 100 мкмоль/л). У хворих на серцево-судинні захворювання ознакою адекватної корекції є досягнення концентрації нижчій за 10 мкмоль/л [18]. Найчастіші набуті причини підвищення рівня Гц у плазмі абсолютний або відносний дефіцит фолатів або інших вітамінів групи В, а також ниркова недостатність [19]. У жінок після менопаузи рівень Гц підвищується, що має патогенетичне значення у збільшенні частоти серцево-судинних захворювань. У людей похилого віку виявляється стійкий зв'язок між наявністю коронарної хвороби та високої концентрації Гц у плазмі понад 17 мкмоль/л [20].
Останнім часом неухильно зростає інтерес до вивчення порушень обміну ліпідів та Гц при захворюваннях нирок. Вважають, що ранню діагностику ДН необхідно вдосконалювати і це дозволить проводити лікування, що запобігатиме розвитку ДН. Нові знання про патогенетичні фактори ДН у хворих на ЦД дозволять покращати діагностику, профілактику та лікування даних пацієнтів.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження виконане згідно з планом науково-дослідних робіт Харківського державного медичного університету і є фрагментом НДР кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб №2 „Хронічна ниркова недостатність і особливості перебігу та фактори прогресування”, державний реєстраційний № 199U001776. У рамках цієї теми автором опрацьована програма досліджень ліпідного обміну та рівня плазмового Гц у хворих на ЦД 1 та 2 типів з ДН 1, 2 і 3 ступенів, проведено дослідження хворих, аналіз отриманих даних. Робота виконана на базі ендокринологічного відділення Харківської обласної клінічної лікарі, що є базою Харківського державного медичного університету.
Мета і завдання дослідження.
Мета роботи оптимізація діагностики ранніх стадій ДН на підставі визначення ліпідного спектра крові та вмісту плазмового Гц, і поліпшення результатів її лікування із розробкою коригуючої терапії.
Для реалізації поставленої мети визначені наступні завдання:
1.Вивчити показники вуглеводного обміну та функціонального стану нирок у хворих на ЦД 1 та 2 типів із ДН 1, 2 і 3 ступенів.
2.Вивчити стан білкового, ферментного обмінів, системи коагуляції крові та рівня плазмового Гц у хворих на ЦД 1 та 2 типів із ДН 1, 2 і 3 ступенів.
3.З'ясувати наявність змін показників ліпідного балансу, стану перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та системи антиоксидантного захисту (АОЗ), біоелементного обміну у хворих на ЦД 1 та 2 типів із ДН 1, 2 і 3 ступенів.
4.Встановити кореляційні зв'язки між рівнем глікозильованого гемоглобіну, фібронектину, Гц та МДА в еритроцитах з показниками ліпідного спектра крові та іншими видами обміну у хворих на ЦД 1 та 2 типів із ДН 1, 2 і 3 ступенів.
5.Визначити динаміку клініко-лабораторних та інструментальних показників функції нирок у хворих на ЦД 1 та 2 типів із ДН 1, 2 і 3 ступенів на фоні комплексної терапії.
Об'єкт дослідження: хворі на ЦД 1 та 2 типів із ДН 1, 2 і 3 ступенів.
Предмет дослідження: ліпідний, білковий, ферментний обміни, гомоцистеїн, стан ПОЛ та АОЗ, система коагуляції крові.
Методи дослідження: верифікація діагнозу здійснювалася з використанням клініко-лабораторних, біохімічних та інструментальних методів діагностики.
Дисертація відповідає сучасним вимогам морально-етичних норм щодо правил ICH / GCP, Гельсінкської декларації (1964), конференції Ради Європи про права людини і біомедицини, а також положення законодавчих актів України. З кожним пацієнтом було проведено бесіду про доцільність додаткових методів дослідження та отримана згода на їх проведення.
Наукова новизна одержаних результатів. На підставі комплексного клініко-лабораторного обстеження хворих на ЦД 1 та 2 типів із ДН 1, 2 і 3 ступенів отримані нові дані про вплив гіперліпідемії та гіпергомоцистеїнемії на розвиток і прогресування порушення функціонального стану нирок.
Встановлено, що у більшості хворих на ЦД 1 та 2 типів із ДН 1, 2 і 3 ступенів порушується вуглеводний обмін із прогресуючою хронічною гіперглікемією, інсулінорезистентністю, високим рівнем глікозильованого гемоглобіну, а також порушенням функції нирок із змінами швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), зростаючою екскрецією мікроальбумінів із сечею (ЕМА), помірним підвищенням креатиніну, СРП.
Показано, що у хворих із доклінічними, 1, 2 і 3 ступенями ДН при ЦД 1 та 2 типів спостерігається порушення білкового обміну із прогресуючою гіпоальбумінемією та гіпергаммаглобулінемією, що відображає зниження білково-енергетичних факторів, а також помірне збільшення активності трансаміназ, що відображає порушення структурно-функціонального стану клітинних структур із розвитком синдрому цитолізу. Розвиток гіпергомоцистеїнемії різного рівня виразності наростав згідно з прогресуванням ДН, що перебігало на фоні токсичного синдрому, котрий негативно впливав на метаболічні процеси в організмі.
Встановлено, що порушення ліпідного обміну у хворих на ЦД 1 та 2 типів із ДН 1, 2 і 3 ступенів полягають у збільшенні концентрації в крові ліпідів. Прогресування розвитку ДН перебігало зі зростанням атерогенних типів гіперліпідемії, що негативно впливало на гемодинамічні та трофічні фактори.
Порушення ліпідного обміну супроводжувалося прогресуючим зростанням перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та пригніченням стану системи антиоксидантного захисту (АОЗ). Паралельно з метаболічними порушеннями відбувалися зміни системи коагуляції крові та біоелементного обміну, що негативно впливали на розвиток ДН.
Виявлені кореляційні зв'язки між рівнем глікозильованого гемоглобіну, фібронектину, гомоцистеїну, МДА в еритроцитах та станом ліпідного обміну, які зростали в процесі розвитку кожного ступеня ДН.
Доведено, що прогресуюче зростання кількості атерогенних типів гіперліпідемії паралельно з гіперглікемією, гіперферментемією, диспротеїнемією, гіперфібринонектинемією, гіпергомоцистеїнемією негативно впливає на розвиток ДН.
Встановлено, що застосування терапевтичного комплексу, що включав еспа-ліпон у хворих на ЦД 1 та 2 типів із ДН 1, 2 і 3 ступенів, викликає виражений лікувальний ефект з відновленням метаболічних процесів у організмі, покращенням функціонального стану нирок, що запобігає подальшому розвитку ДН.
Практичне значення отриманих результатів. Практичне значення отриманих результатів полягає в обґрунтуванні необхідності визначення у хворих на ЦД 1 та 2 типів із ДН 1, 2 і 3 ступенів показників ліпідного обміну, а також рівня гомоцистеїну, білкового, ферментного, біоелементного обміну, показників системи коагуляції крові, що дозволяє розглядати їх як маркери порушення метаболічних процесів, які сприяють розвитку ДН.
Результати визначення показників ліпідного обміну, рівня плазмового гомоцистеїну можуть бути підставою для корекції патогенетичної терапії ДН.
Результати дослідження впроваджені в практичну діяльність ендокринологічного відділення Харківської обласної клінічної лікарні, терапевтичних відділень Близнюківської ЦРЛ, Красноградської ЦРЛ, Дергачівської ЦРЛ, Золочівської ЦРЛ, Лозівської ЦРЛ, Нововодолазької ЦРЛ, Харківської ЦРЛ.
Особистий внесок здобувача. Автором дисертації самостійно виконано клінічний етап дослідження (обстежено 147 хворих на ЦД 1 та 2 типів, 20 здорових осіб, що склали контрольну групу), який полягав у підборі хворих, визначенні методів дослідження, аналізі результатів лабораторних та інструментальних методів дослідження. Авторка самостійно проводила біохімічні дослідження крові, брала активну участь у здійсненні ультразвукового дослідження; самостійно вела первинну медичну документацію тематичних хворих, проводила статистичний аналіз результатів дослідження. Здобувач самостійно сформулювала висновки і практичні рекомендації, виконала літературне оформлення результатів дослідження.
Апробація роботи. Матеріали дисертації обговорені на республіканських, обласних, міських конференціях: міжвузівській конференції молодих вчених „Медицина третього тисячоліття” (Харків, 2004), науково-практичній конференції „Сучасні технології в діагностиці та лікуванні гастроентерологічних захворювань” (до 200-річчя ХДМУ) (Харків, 2005), ІІ Національному з'їзді нефрологів України (Харків, 2005), науково-практичній конференції „Актуальні проблеми внутрішньої медицини” (Харків, 2006), Всеукраїнській науково-практичній конференції (з міжнародною участю) „Сучасні досягнення молодих вчених на допомогу сучасній медицині” (Харків, 2006), науково-практичній конференції „Щорічні терапевтичні читання: Роль медичної науки в рішенні проблем внутрішніх хвороб” (Харків, 2007).
Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 10 наукових робіт, з них у фахових журналах 5, у матеріалах та тезах 5.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведено нове вирішення наукової проблеми щодо вирішення патогенетичної ролі порушення обміну ліпідів у прогресуванні діабетичної нефропатії.
1.У хворих на ЦД 1 та 2 типу із ДН 1, 2 і 3 ступенів та млявим перебігом відмічаються порушення ліпідного обміну, посилюються процеси ПОЛ та знижується антиоксидантний захист, посилюється прокоагулянтна активність крові, що сприяє пошкодженню судин нирок та призводить до розвитку ДН.
2.Прогресування ступеня ДН перебігає зі зростаючим порушенням метаболічних процесів з накопиченням ліпідів у сироватці крові, збільшенням атерогенних типів гіперліпідемії, що негативно впливає на гемодинамічні та трофічні фактори у нирках.
3.Розвиток доклінічних ступенів ДН перебігає на фоні прогресуючої хронічної гіперглікемії, інсулінорезистентності, високого рівня НbА1с та проявляється порушенням функції нирок із змінами швидкості клубочкової фільтрації, зростаючою експресією мікроальбумінів із сечею, помірним підвищенням вмісту креатиніну та СРП.
4.Формування доклінічних ступенів ДН перебігає з порушенням білкового, ферментного обміну, із прогресуючою гіпоальбумінемією та гіпергаммаглобулінемією, що відображають зниження білково-енергетичних факторів, збільшенням трансаміназ, що відображає порушення структурно-функціонального стану клітинних структур, розвитком гіпергомоцистеїнемії на фоні токсичного синдрому, що зростають відповідно до прогресування ДН.
5.Розвиток доклінічних ступенів ДН перебігає під впливом прогресування метаболічних порушень з наявністю прооксидантного ефекту, пригнічення стану АОЗ, змінами системи коагуляції крові та біоелементного обміну.
6.Зростаючий рівень НbА1с, фібронектину, гомоцистеїну, МДА в еритроцитах у хворих на ЦД здійснює негативний та позитивний кореляційний вплив на стан ліпідного, білкового, біоелементного обміну, системи коагуляції крові, що пригнічує функціональний стан нирок та сприяє розвитку ДН.
7.Застосування терапевтичного комплексу, що включає еспа-ліпон у хворих на ЦД 1 та 2 типів, викликає виражений лікувальний ефект з відновленням метаболічних процесів, білкового, вуглеводного, ферментного, біоелементного обмінів, стану системи коагуляції крові, покращання ліпідного обміну та функціонального стану нирок, що запобігає розвитку ДН.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.Для контролю за функціональним станом нирок у хворих на ЦД доцільно визначення ШКФ, ЕМА, СРП, креатиніну та сечовини в сироватці крові.
2.Для визначення стану компенсації вуглеводного обміну у хворих на ЦД доцільно визначення ГКН, ГКП, ГКА, НbА1с.
3.Визначення стану ліпідного, білкового та біоелементного обмінів, а також стану системи коагуляції крові, ПОЛ та АОЗ є додатковими діагностичними критеріями у хворих на ЦД, що дозволяє судити про метаболічні порушення та про фактори, що сприяють ураженню нирок.
4.Дослідження гомоцистеїну та фібронектину в сироватці крові у хворих на ЦД має діагностичне та прогностичне значення.
5.Застосування комплексної терапії у хворих на ЦД, яка включає збалансоване харчування, інсулінотерапію, інгібітори АПФ (лізиноприл диротон по 5, 10, 15 мг на добу), антагоністи ангіотензину ІІ (валсартан 80-160 мг на добу), еспа-ліпон по 600 мг внутрішньовенно краплинно, підвищує лікувальний ефект та запобігає формування ДН.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Тронько М.Д., Кравченко В.І. Епідеміологія цукрового діабету в Україні //діабет і життя.1997.-№1.С.8-10.
2. Балаболкин М.И., Кришинская В.М. Патогенез и профилактика сосудистых осложнений сахарного диабета //Терапевтический архив.1999.Т.71.10.С. 12-15.
3. Ефимов А.С., Скробенская Н.А. Клиническая диабетология. К.: Здоров’я. 1998. 320с.
4. Шестакова М.В., Неверов Н.И., Дедов И.Н. Роль внутриклубочковой гипертензии и липидов в развитии диабетической нефропатии. Терапевтический архив.-1994.-№ 6.-С.61-65.
5. Воронцов А.В., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия: патогенез и лечение// Проблемы эндокринологии, 1996, №4, Т. 42, с. 37-42.
6. Синеченко О.В., Казаков В.Н., Фанейрман В.Б. Поверхностное натяжение крови и мочи при диабетической нефропатии. Нефрология, 2003, Т. 7, №1. С. 40-47.
7. Семидоцкая Ж.Д., Чернякова И.А., Красовская Е.А., Березовский А.Е. Парциальные функции почек у больных диабетической нефропатией /Експерементальна ы клынычна медицина. 2002. - №1. с. 54-56.
8. Боднар И.А., Климонтов В.В., Королева Е.А., Желтова Л.И. Суточная динамика артериального давления у больных сахарным диабетом типа 1 с нефропатией / Проблемы эндокринологии. 2003. - № 5. Т. 49. С. 5-10.
9. Ефимов А.С., Таджиева Д.Ч., Пишель И.Н.Иммуные механизмы развития диабетической нефропатии /Проблемы эндокринологии. 2000. Т. 46. - №5. С. 6-10.
10. Шабалтас Н.Л. Изменение состояния перекисного окисления липидов и уровня нитратов у больных прогрессирующими нефропатиями в динамике лечения /Врачебная практика, 2003, №2, с.11-15.
11. Могельницкая Л.А., Маньковский Б.М. Ендотеліальна дисфункція при цукровому діабеті 2 типу //Ендокринологія, 2001, Т.6, № 95-106.
12. Добронравов В.А., Жучихина А.А., Карпова И.А. Нарушение липидного состава крови у больных с сахарным диабетом1 типа с нефропатией /Нефрология, 2001, №1, с. 82-85
13. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. - М., 2000. - 225с.
14. Зубкова Т.А., Марков В.В., Славнов В.М. Сахарова Ю.В. Оцінка ефективності лікування діабетичної нефропатії //Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія, 2003, №1, с. 23-25.
15. Красовська К.О. Канальцеві дисфункції при діабетичної нефропатії. Автореферат канд. Дисертації. Х.: 2005. 17с.
16. Refsum H., Veland P.M., Nygard O. Homocysteine and cardiovascular disease. Annu Rev Med. 1998. V. 49. P. 31-62.
17. Maer E., Jacobsen D., Robinson K. Homocysteine and coronary a atherosclerosis. I. Am. Coll Cardiol, 1996, V.27, p. 517-527.
18. Malinow M., Boatom A., Krauss R. Homocysteine, diet and cardiovascular disease./American Heart Association circulation, 1999, V. 99. - P-178-188.
19. Bostom A.G., Hathrop H. Hyperhomocysteine end stage renal disease: prevalume, etiology and potential relationship to atherosclerotic outcomes. Kidncy int 1997. V. 52. - №1. P. 10-20.
20. Aronow W., Ahn C. Association between plasma homocesteint and coronary artery disease in older persons. Amer I. cardiol. V. 80. P. 1216-1218.
21. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. - М., 2000. - 225с.
22. Воронцов А.В., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия: патогенез и лечение/ Проблемы эндокринологии.-1996.-№4.-Т.42.-С. 37-42.
23. Entmacher PS, Root HF, Marks HH: Longevity in diabetic patients in recent years. Diabetes 13:373-377,1964.
24. Catalano C, Marshall SM: Epidemiology of end-stage renal disease in patients with diabetes mellitus: From the dark ages to the middle ages. Nephrol Dial Transplant 7:181-190, 1992
25. Harvey JN: Trends in the prevalence of diabetic nephropathy in type 1 and type 2 diabetes. Curr Opin Nephrol Hypertens12 :317 322,2003
26. U.S. Renal Data System: USRDS 2002 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States. Bethesda, MD, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases,2002.
27. US Renal Data System: USRDS 2003 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States. Bethesda, MD, National Institute of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2003
28. King H, Aubert R, Herman W. Global burden of diabetes 19952025: prevalence, numerical estimates and projections. Diabetes Care. 1998; 21: 14141431
29. Amos A, McCarty D, Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010. Diabet Med. 1997; 14 (S 5): S1S85
30. Geiss LS, Herman WH, Teutsh SM: Diabetes and renal mortality in the United States. Am } Public Health 75:1325-1326, 1985
31. Chaturvedi N, Bandinelli S, Mangili R, Penno G, Rottiers RE, Fuller JH: Microalbuminuria in type 1 diabetes: rates, risk factors and glycemic threshold. Kidney Int 60:219227, 2001
32. American Diabetes Association: Nephropathy in diabetes (Position Statement). Diabetes Care 27 (Suppl.1):S79S83, 2004
33. Forsblom CM, Groop PH, Ekstrand A, Totterman KJ, Sane T, Saloranta C, Groop L: Predictors of progression from normoalbuminuria to microalbuminuria in NIDDM. Diabetes Care 21:19321938, 1998
34. Gall MA, Hougaard P, Borch-Johnsen K, Parving HH: Risk factors for development of incipient and overt diabetic nephropathy in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus: prospective, observational study. BMJ 314:783788, 1997
35. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G: Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients: the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 342:145153, 2000
36. Gerstein H, Mann J, Yi Q, Zinman B, Dinneen S, Hoogwerf B, Halle J, Young J, Rashkow A, Joyce C, Nawaz S, Yusuf S: Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. JAMA 286:421426, 2001
37. Murussi M, Baglio P, Gross JL, Silveiro SP: Risk factors for microalbuminuria and macroalbuminuria in type 2 diabetic patients: a 9-year follow-up study. Diabetes Care 25:11011103, 2002
38. The Microalbuminuria Collaborative Study Group: Predictors of the development of microalbuminuria in patients with type 1 diabetes mellitus: a seven-year prospective study. Diabet Med 16:918925, 1999
39. Vasan R, Larson M, Leip E, Evans J, O’Donnell C, Kannel W, Levy D: Impact of high-normal blood pressure on the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 345:12911297, 2001
40. Н.Г. Ракова. Патогенез и лабораторная діагностика диабетической нефропатии / Клиническая лабораторная діагностика.-1998.-№5.- С.3-9.
41. Caramori ML, Fioretto P, Mauer M: The need for early predictors of diabetic nephropathy risk: is albumin excretion rate sufficient? Diabetes 49:13991408, 2000
42. Mogensen CE, Christensen CK: Predicting diabetic nephropathy in insulin-dependent patients. N Engl J Med 311:8993, 1984
43. Parving HH, Oxenboll B, Svendsen PA, Christiansen JS, Andersen AR: Early detection of patients at risk of developing diabetic nephropathy: a longitudinal study of urinary albumin excretion. Acta Endocrinol (Copenh) 100:550555, 1982
44. Viberti GC, Hill RD, Jarrett RJ, Argyropoulos A, Mahmud U, Keen H: Microalbuminuria as a predictor of clinical nephropathy in insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1:14301432, 1982
45. Perkins BA, Ficociello LH, Silva KH, Finkelstein DM, Warram JH, Krolewski AS: Regression of microalbuminuria in type 1 diabetes. N Engl J Med 348:22852293, 2003
46. Stephenson JM, Fuller JH: Microalbuminuria is not rare before 5 years of IDDM: EURODIAB IDDM Complications Study Group and the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes Study Group. J Diabetes Complications 8:166173, 1994
47. Schultz CJ, Konopelska-Bahu T, Dalton RN, Carroll TA, Stratton I, Gale EA, Neil A, Dunger DB: Microalbuminuria prevalence varies with age, sex, and puberty in children with type 1 diabetes followed from diagnosis in a longitudinal study: Oxford Regional Prospective Study Group. Diabetes Care 22:495502, 1999
48. American Diabetes Association: Nephropathy in diabetes (Position Statement). Diabetes Care 27 (Suppl.1):S79S83, 2004
49. Gross JL, Zelmanovitz T, Oliveira J, de Azevedo MJ: Screening for diabetic nephropathy: is measurement of urinary albumin-to-creatinine ratio worthwhile? Diabetes Care 22:1599600, 1999
50. European Diabetes Policy Group: A desktop guide to type 2 diabetes. Diabet Med 16:416730, 1999
51. Eknoyan G, Hostetter T, Bakris GL, Hebert L, Levey AS, Parving HH, Steffes MW, Toto R: Proteinuria and other markers of chronic kidney disease: a position statement of the national kidney foundation (NKF) and the national institute of diabetes and digestive and kidney diseases (NIDDK). Am J Kidney Dis 42:617622, 2003
52. Comper WD, Osicka TM, Clark M, MacIsaac RJ, Jerums G: Earlier detection of microalbuminuria in diabetic patients using a new urinary albumin assay. Kidney Int 65:18501855, 2004
53. Sacks DB, Bruns DE, Goldstein DE, Maclaren NK, McDonald JM, Parrott M: Guidelines and recommendations for laboratory analysis in the diagnosis and management of diabetes mellitus. Clin Chem 48:436472, 2002
54. Zelmanovitz T, Gross JL, Oliveira J, de Azevedo MJ: Proteinuria is still useful for the screening and diagnosis of overt diabetic nephropathy. Diabetes Care 21:10761079, 1998
55. Caramori ML, Fioretto P, Mauer M: Low glomerular filtration rate in normoalbuminuric type 1 diabetic patients is associated with more advanced diabetic lesions. Diabetes 52:10361040, 2003
56. Hovind P, Tarnow L, Rossing P, Jensen BR, Graae M, Torp I, Binder C, Parving HH: Predictors of the development of microalbuminuria and macroalbuminuria in patients with type 1 diabetes: inception cohort study. BMJ 328:11051108, 2004
57. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, Bilous RW, Cull CA, Holman RR: Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int 63:225232, 2003
58. Young BA, Maynard C, Boyko EJ: Racial differences in diabetic nephropathy, cardiovascular disease, and mortality in a national population of veterans. Diabetes Care 26:23922399, 2003
59. Andersen AR, Christiansen JS, Andersen JK, Kreiner S, Deckert T: Diabetic nephropathy in type 1 (insulin-dependent) diabetes: an epidemiological study. Diabetologia 25:496501, 1983
60. Wong TY, Shankar A, Klein R, Klein BE: Retinal vessel diameters and the incidence of gross proteinuria and renal insufficiency in people with type 1 diabetes. Diabetes 53:179184, 2004
61. Ж.Д. Семидоцька. К вопросу о диабетической нефропатии / Матеріали 46 науково-практичної конференції Актуальні проблеми ендокринології” Харків, С.-64-66.
62. Craig KJ, Donovan K, Munnery M, Owens DR, Williams JD, Phillips AO: Identification and management of diabetic nephropathy in the diabetes clinic. Diabetes Care 26:18061811, 2003
63. Fabre J, Balant LP, Dayer PG, Fox HM, Vernet AT: The idney in maturity-onset diabetes mellitus. Kidney Int 21:730-738, 1982.
64. Uusitupa M, Siitonen O, Penttila I, Aro A, Pyorala K: Proteinuria in newly-diagnosed type II diabetic patients. Diabetes Care 10:101-104, 1987
65. Parving HH, Oxenboll B, Svendsen PA, Christiansen JS, Anderson AR: Early detection of patients at risk of developing diabetic nephropathy: Longitudinal study of urinary albumin excretion. Acta Endocrinol 100:550-555, 1982.
66. Neil A, Hawkins M, Potok M, Thorogood M, Cohen D, Mann J: A prospective population-based study of microalbuminuria as a predictor of mortality in NIDDM. Diabetes Care 16:996-1003, 1993.
67. Bending JJ, Viberti GC, Bilous RW, Keen H: for the Kroc Collaborative Study Group: Eight-month correction of hyperglycaemia in insulin-dependent diabetes mellitus is associated with a significant and sustained reduction of urinary AERs in patients with microalbuminuria. Diabetes 34(suppl 3):69-73, 1985.
68. Kawazu S, Tomono S, Shimizu M, Kato N, Ohno T, Ishii C, Murata K, Watanabe T, Negishi K, Suzuki M, Takahashi M, Ishii J: The relationship between early diabetic nephropathy and control of plasma glucose in non-insulin-dependent diabetes mellitus. /Diabet Complications 8:13-17,1994.
69. Viberti G, Bending JJ: Early diabetic nephropathy. Adv Nephrol 17:101-112, 1988
70. Mimran A, Insua A, Ribstein J, Bringer J, Monnier L: Comparative effect of captopril and nifedipine in normotensive patients with incipient diabetic nephropathy. Diabetes Care 11:850-853, 1988.
71. Mauer SM, Steffes MW, Brown DM: The kidney in diabetes. Am J Med 70:603612, 1981
72. Brito PL, Fioretto P, Drummond K, Kim Y, Steffes MW, Basgen JM, Sisson-Ross S, Mauer M: Proximal tubular basement membrane width in insulin-dependent diabetes mellitus. Kidney Int 53:754761, 1998
73. Katz A, Caramori ML, Sisson-Ross S, Groppoli T, Basgen JM, Mauer M: An increase in the cell component of the cortical interstitium antedates interstitial fibrosis in type 1 diabetic patients. Kidney Int 61:20582066, 2002
74. Kimmestiel P, Wilson C: Intercapillary lesions in the glomeruli of kidney. Am J Pathol 12:8397, 1936
75. . Ж.Д. Семидоцкая, И.А. Чернякова, Е.А. Красовская, А.Е. Березовський. Парциальные функции почек у больных диабетической нефропатией/ Експериментальна і клінічна медицина.-2002.-№1.-С. 54-56.
76. Fioretto P, Mauer M, Brocco E, Velussi M, Frigato F, Muollo B, Sambataro M, Abaterusso C, Baggio B, Crepaldi G, Nosadini R: Patterns of renal injury in NIDDM patients with microalbuminuria. Diabetologia 39:15691576, 1996
77. Osterby R, Gall MA, Schmitz A, Nielsen FS, Nyberg G, Parving HH: Glomerular structure and function in proteinuric type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia 36:10641070, 1993
78. Caramori ML, Kim Y, Huang C, Fish AJ, Rich SS, Miller ME, Russell G, Mauer M: Cellular basis of diabetic nephropathy. 1. Study design and renal structural-functional relationships in patients with long-standing type 1 diabetes. Diabetes 51:506513, 2002
79. Solini A, Dalla Vestra M, Saller A, Nosadini R, Crepaldi G, Fioretto P: The angiotensin-converting enzyme DD genotype is associated with glomerulopathy lesions in type 2 diabetes. Diabetes 51:251255, 2002
80. Rudberg S, Rasmussen LM, Bangstad HJ, Osterby R: Influence of insertion/deletion polymorphism in the ACE-I gene on the progression of diabetic glomerulopathy in type 1 diabetic patients with microalbuminuria. Diabetes Care 23:544548, 2000
81. . В.А. Королев, О.В. Глушкова, Г.И. Гордеева. Гликированный гемоглобин у больных с диабетической нефропатией. Нефрология. 2003.-Т.7.-№1.-С.76-79.
82. White KE, Bilous RW: Type 2 diabetic patients with nephropathy show structural-functional relationships that are similar to type 1 disease. J Am Soc Nephrol 11:16671673, 2000
83. Levey AS, Coresh J, Balk E, Kausz AT, Levin A, Steffes MW, Hogg RJ, Perrone RD, Lau J, Eknoyan G: National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Ann Intern Med 139:137147, 2003
84. Kramer HJ, Nguyen QD, Curhan G, Hsu CY: Renal insufficiency in the absence of albuminuria and retinopathy among adults with type 2 diabetes mellitus. JAMA 289:32733277, 2003
85. Levey AS, Coresh J, Balk E, Kausz AT, Levin A, Steffes MW, Hogg RJ, Perrone RD, Lau J, Eknoyan G: National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Ann Intern Med 139:137147, 2003
86. Granerus G, Aurell M: Reference values for 51Cr-EDTA clearance as a measure of glomerular filtration rate. Scand J Clin Lab Invest 41:611616, 1981
87. Nosadini R, Velussi M, Brocco E, Bruseghin M, Abaterusso C, Saller A, Dalla Vestra M, Carraro A, Bortoloso E, Sambataro M, Barzon I, Frigato F, Muollo B, Chiesura-Corona M, Pacini G, Baggio B, Piarulli F, Sfriso A, Fioretto P: Course of renal function in type 2 diabetic patients with abnormalities of albumin excretion rate. Diabetes 49:476484, 2000
88. Viberti GC, Bilous RW, Mackintosh D, Keen H: Monitoring glomerular function in diabetic nephropathy: a prospective study. Am J Med 74:256264, 1983
89. Gall MA, Nielsen FS, Smidt UM, Parving HH: The course of kidney function in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients with diabetic nephropathy. Diabetologia 36:10711078, 1993
90. Friedman R, Gross JL: Evolution of glomerular filtration rate in proteinuric NIDDM patients. Diabetes Care 14:355359, 1991
91. McCormick CP, Konen JC, Shihabi ZK: Microtransferrinuria and microalbuminuria. I. In the diabetic human. Clin Physiol Biochem 8:53-58, 1990
92. Konen JC, Summerson JH, Shihabi ZK: Changes in diabetic urinary transferrin excretion after moderate exercise. Med Sci Sports Exers 25:1110-1114, 1993.
93. Weber MH, Rothkegel S, Verwiebe R, Tewes C, Scheler F: Urinary protein patterns in diabetic nephropathy, Contr Nephrol 73:30-44, 1989
94. Bernard A, Lauwerys R: Continuous-flow system for the automation of latex immunoassay. Clin Chem 28:168-177, 1983.
95. Bernard AM, Ouled A, Goemaere-Vanneste J, Antione JL, Lauwerys RR, Lambert A, Vandeleene B: Microtransferrinuria is a more sensitive indicator of early glomerular damage in diabetes than microalbuminuria. Clin Chem 34:1920-1921, 1988.
96. Martin P, Handley T, Chapman C: Urinary transferrin—An early predictor of glomerular dysfunction [Abstract]. Ann Clin Biochem 1988; 25(suppl):158S.
97. Cheung CK, Cockram CS, Yeung VTF, Swaminathan R: Urinary excretion of transferrin by non-insulin-dependent diabetics: A marker for early complications? Clin Chem 35:1672-1674, 1989.
98. Jerums G, Cooper ME, Seeman E, Murray RML, McNeil JJ: Spectrum of proteinuria in type I and type II diabetes. Diabetes Care 10:419-427, 1987.
99. Mosesson MV, Armani DL: The structure and biologic activities of plasma fibronectin. Blood 56:145-158,1980
100. Ginsberg MH, Painter RG, Berdwell C: The detection, immunofluorescent localisation and thrombin-induce release of human platelet-associated fibronectin antigen. / Supramol Struct 11:167-174, 1974.
101. Wautier JL, Paton RC, Wautier MP, Pintigny D, Abadie E, Passa P, Caen JP: Increased adhesion of erythrocytes to endothelial cells in diabetes mellitus and its relation to ascular complications. N Engl } med 305:237-242, 1981.
102. Solerte SB, Piovella F, Adamo S, Almasio P, Viola C, Ricetti MM, Ferrari E: Plasma fibronectin and blood rheology in diabetic microangiopathy. Clin Hemorheoi3:315-320, 1983.
103. Schmid-Schonbein H, Volger E: Red cell aggregation and red-cell deformity in diabetes. Diabetes 25:897-902, 1976.
104. Labat RJ, Chevalier X: Fibronectin, ageing and related pathologies. C R Seances Soc Biol Fil 185:121-126,1991
105. Labat RJ, Kern P, Robert L: Modifications of the biosynthesis of type I and type III collagens and fibronectin during diabetes and atherosclerosis. Z Gerontol 24:66-69, 1991.
106. Fraidakis M, Mantzavinos T, Dalamanga A, Gargaropoulos A, Zourlas PA: Plasma and amniotic fluid concentration fibronectin during normal and diabetic pregnancy. Clin Exp Obstet Gynecol 19:98-102, 1992.
107. Davies TME: Plasma fibronectin concentrations in diabetes and the effect of short term, improved glucose control [Abstract]. Diabetologica 21:262, 1981.
108. Bartolomei G, Seghieri G, De Giorgio LA, Gironi A, Chisci C, Niccolai M, Mammini P: Plasma fibronectin in diabetes, in: Belfiore F, Galton DJ, Reaven GM (eds), Diabetes Mellitus: Etiopathogenesis and Metabolic Aspects. Basel, S. Karger, 1984:269.
109. De Giorgia LA, Seghieri G, Gironi A, Mammini P, Bartoli U, Bartolomei G: Raised plasma fibronectin concentration is related to the presence of diabetic retinopathy. Ada Diabetol 21:251-256, 1984.
110. De Giorgio LA, Bartolomei G, Gironi A, Caselli P, Seghieri G: Increased plasm fibronectin concentration in diabetic patients with microalbuminuria. Diabetes Care 11:527-530, 1988.
111. Solerte SB, Piovella F, Viola C, Camevale C, Schianca GP, Gamba G, Fioravanti M, Ferrari E: Plasma fibronectin, von Willibrand factor antigen and blood rheology: Association with diabetic microvascular disease. Acta Diabetol 22:239-246, 1985.
112. Lee Ik, Park KY, Oh HK, Park RW, Jo JS: Plasma type IV collagen and fibronectin concentrations in diabetic patients with microangiopathy. / Korean Med Sci 9:341-346, 1994.
113. Ozata M, Kurt I, Azal O, Bolu E, Corakci A, Beyhan Z, Karaca L, Gundogan MA: Can we use plasma fibronectin levels as a marker for early diabetic nephropathy. Endocrinol } 42:301-305, 1995.
114. Isogai S, Tada H, Kuboki K, et al: Clinical significance of urinary fibronectin degradation products excretion in the development of diabetic nephropathy. Diabetes Res Clin Pract Suppl 1-3:S19, 1987.
115. Kuboki ], Tada H, Shin K, Oshima Y, Isogai S: Relationship between urinary excretion of fibronectin degradation products and proteinuria in diabetic patients and their suppression after continuous subcutaneous heparin infusion. Diabetes Res Clin Pract 21:61-66, 1993.
116. Takahashi M: Increased urinary fibronectin excretion in type II diabetic patients with microalbuminuria. Nippon jinzo Gakkai Shi 37:336-342, 1995.
117. Beck K, Hunter I, Engel J: Structure and function of laminin; anatomy of a multidomain glycoprotein. FA-SEB 1 4:148-160, 1990.
118. Kleinman HK, Weeks BS, Schnaper HW, Kibbey MC, Yamamura K, Grant DS: The laminins: A family of basement membrane glycoproteins important in cell differentiation and tumour metastases. Vitam Horm 47:161-186, 1993
119. Brocks DG, Strecker H, Nerbauer HP, Timpl R: Radio-immunoassay of laminin in serum and its application to cancer patients. Clin Chem 32:787-791, 1986.
120. Miyake H, Nagashima K, Yagi H, Omigata K: Urinary aminin PI as an index of glycaemic control in children with insulin dependent diabetes mellitus. Diabetes Res 23:131-139, 1993.
121. Hogemann B, Voss B, Altenwerth FJ, Schneider M, Rauterberg J: Concentration of 7S collagen and laminin PI in sera of patients with diabetes mellitus. Klin Wochenschr 64:382-385, 1986.
122. Hayashi Y, Makino H, Ota Z: Serum and urinary concentrations of type IV collagen and laminin as marker of microangiopathy in diabetes. Diabetic Med 9:366-370, 1992.
123. Tomono S, Kawazu S, Kato N, Ohno T, Utsugi T, Murata K: Clinical implications of serum levels of basement membrane components in diabetic patients with and without albuminuria. / Diabetes Complications 5:193-194, 1991
124. Ziyadeh FN: Renal tubular membrane and collagen type IV in diabetes mellitus. Kidney Int 43:114-120, 1993.
125. Olgemoller B, Schleicher E: Alterations of glomerular matrix proteins in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Clin Invest Med 71(suppl 5):sl3-19, 1993.
126. Solerte SB, Piovella F, Viola C, Camevale C, Schianca GP, Gamba G, Fioravanti M, Ferrari E: Plasma fibronectin, von Willibrand factor antigen and blood rheology: Association with diabetic microvascular disease. Acta Diabetol 22:239-246, 1985
127. Hayashi Y, Makino H, Shikata K, Hartomo T, Yamasaki Y, Kumagai I, Ota Z: Increased concentrations of the basement membrane component type IV collagen in sera and urine of diabetics. / Diabet Complications 5:195-196, 1991.
128. Okazaki R, Matsuoka K, Atsumi Y, Maruyama K, Matsuki H, Okazaki T: Serum concentrations of basement membrane proteins in NIDDM as a prognostic marker for nephropathy. Diabetes Res Clin Pract 27:39^9,1995.
129. Banu N, Hara H, Okamura M, Egusa G, Yamakido M: Urinary excretion of type IV collagen and laminin in the evaluation of nephropathy in NIDDM: Comparison with urinary albumin and markers of tubular dysfunction and/or damage. Diabetes Res Clin Pract 29:57-67, 1995.
130. Makino H, Ikeda S, Haramoto T, Ota Z: Heparan sulphate proteoglycans are lost in patients with diabetic nephropathy. Nephron 61:415^121, 1992.
131. Tamsma JT, van den Born J, Bruijn JA, Assmann KJ Weening JJ, Berdem JH, Wieslander J, Schrama E, Hermans J, Veerkamp JH, Lemkes HHPJ, van der Woude, FJ: Expression of glomerular extracellular matrix com­ponents in human diabetic nephropathy: Decrease of heparan sulphate in the glomerular basement membrane. Diabetologica 37:313-320, 1994.
132. Olgemoller B, Schwaabe S, Gerbitz KD, Schleicher ED: Elevated glucose decreases the content of a basement membrane associated heparan sulphate proteoglycan in proliferating cultured porcine mesangial cells. Diabetologica 35:183-186, 1992
133. van den Born J, van Kraats AA, Bakker MA, Assmann KJ, van den Heuvel LP, Veerkamp JH, Berden JH: Selective proteinuria in diabetic nephropathy in the rat basement membrane heparan sulphate. Diabetologica 38:161-172, 1995
134. Piscator M: Markers of tubular dysfunction. Toxicol Lett 46:197-204, 1989.
135. Peterson PA, Evrin PE, Berggard I: Differentiation of glomerular, tubular and normal proteinuria: Determination of urinary excretion of p2-microglobulin, albumin and total protein. / Clin Invest 48:1189-1198,1969.
136. Butler EA, Flynn FV: The proteinuria of renal tubular disorders. Lancet i:978-980, 1958.
137. Ervin PE, Wibel L: The serum and urinary ex