Вплив низькодозової довготривалої терапії аторвастатином на маркери каротидного атеросклерозу у хворих на ІХС : Влияние низкодозовой длительной терапии аторвастатином на маркеры каротидного атеросклероза у больных ИХС

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ
ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМЕНІ В.Н. КАРАЗІНА

На правах рукопису

Абдуєва Фатіма Магомедівна

УДК 616.13-004.6+616.133+616-08

Вплив низькодозової довготривалої терапії аторвастатином
на маркери каротидного атеросклерозу у хворих на ІХС

14.01.11 кардіологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
Яблучанський Микола Іванович
доктор медичних наук, професор

Харків 2009

ЗМІСТ

ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
ВСТУП
РОЗДІЛ 1
ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ
1.1. Сучасна концепція протиатеросклеротичної медикаментозної терапії ішемічної хвороби серця
1.2. Маркери каротидного атеросклерозу і їх значення для ІХС
1.3. Прихильність та її значення для терапії статинами хворих ІХС
РОЗДІЛ 2
ОБ’ЄКТ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
Об’єкт дослідження
2.1.1. Пацієнти з ІХС та їх клінічна характеристика
2.1.2. Аутопсійний матеріал та його характеристика
2.2. Методи дослідження
2.2.1. Методи об`єктивного дослідження пацієнтів
2.2.2. Методи морфометричного та морфологічного дослідження аутопсійного матеріалу
2.3. Методи статистичного аналізу
РОЗДІЛ 3
МОРФОЛОГО-МОРФОМЕТРИЧНІ ХАРАКТЕРИСТИКИ АТЕРОСКЛЕРОТИЧНОГО ПОШКОДЖЕННЯ СОННИХ ТА КОРОНАРНИХ АРТЕРІЙ ТА ЇХ ПОРІВНЯННЯ ЗА ДАНИМИ ДОСЛІДЖЕННЯ АУТОПСІЙНОГО МАТЕРІАЛУ
3.1. Характеристика і порівняння морфологоморфометричних показників інтими в бляшкових та безбляшкових ділянках ЗСА та ЛКА 3.2. Характеристика і порівняння морфологоморфометричних показників медії в бляшкових та безбляшкових ділянках ЗСА та ЛКА 3.3. Інші морфолого-морфометричні показники ЗСА та ЛКА та загальні аспекти дослідженн
РОЗДІЛ 4
МАРКЕРИ КАРОТИДНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗУ У ПАЦІЄНТІВ ІХС З ПОМІРНОЮ ГІПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМІЄЮ ТА ЇХ ЗВ’ЯЗОК З АТЕРОСКЛЕРОЗОМ КОРОНАРНИХ АРТЕРІЙ
РОЗДІЛ 5
РЕЗУЛЬТАТИ ВПЛИВУ НИЗЬКОДОЗОВОЇ ДОВГОТРИВАЛОЇ ТЕРАПІЇ АТОРВАСТАТИНОМ НА МАРКЕРИ КАРОТИДНОГО АТЕРОСКЛЕРОЗУ У ХВОРИХ НА ІХС
5.1. Зміни маркерів каротидного атеросклерозу у хворих ІХС в групі високої прихильності до терапії аторвастатином 10 мг/добу 5.2. Зміни маркерів каротидного атеросклерозу у хворих ІХС в групі низької прихильності до терапії аторвастатином 10 мг/добу
5.3. Зміни маркерів каротидного атеросклерозу у хворих ІХС в неприхильній групі до терапії аторвастатином 10 мг/добу
РОЗДІЛ 6
АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ
ВИСНОВКИ
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

ВСТУП
Актуальність теми. Серцево-судинні захворювання (ССЗ) є найбільш значущою неінфекційною медико-соціальною проблемою в усьому світі [14]. За даними офіційної статистики МОЗ України в 2006 році було зареєстровано близько 24мільйонів хворих на ССЗ, що складає 63% дорослого населення. Найпоширенішими серед ССЗ є гіпертонічна хвороба понад 11 млн. та ішемічна хвороба серця (ІХС) понад 8 млн. осіб. Упродовж року реєструється близько 50 тисяч інфарктів міокарда та 110 тисяч інсультів [59]. ІХС посідає чільне місце у структурі смертності від ССЗ66,6%, сягаючи 42,2% у працездатному віці [10].
Ураховуючи дію багатьох чинників, задіяних у розвитку ІХС, терапевтичне втручання включає в себе модифікацію факторів ризику та призначення медикаментозних препаратів з патогенетичною дією. Оскільки головним етіологічним та патогенетичним чинником ІХС є атеросклероз коронарних судин, то ефективна медикаментозна терапія хворих базується на призначенні протиатеросклеротичних препаратів. Основу сучасної протиатеросклеротичної терапії становлять статини. Їх використання супроводжується зниженням смертності та кількості серцево-судинних ускладнень, у тому числі інфаркту міокарда та інсульту [1114].
Питання вибору дози статину є актуальним. Установлено, що відсутня пряма кореляція між дозами статинів та вираженістю їх дії. Основна частина ефекту забезпечується вживанням порівняно низьких доз. Наприклад, відомо, що доза 20мг симвастатину забезпечує більш ніж 60% від максимального зниження рівня холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), яке спостерігається при прийомі 80 мг препарату [15]. Однак останнім часом з’явилась тенденція до підвищення стартових доз і впровадження «агресивної» високодозової терапії статинами, особливо аторвастатином, зважаючи на його панівне становище на ринку статинів у наш час [16-20]. На підставі результатів багатоцентрових рандомізованих досліджень терапії аторвастатином робляться висновки про переваги аторвастатину 80 мг/добу порівняно з аторвастатином у менших дозах та іншими статинами в будь-яких дозах. Проте високодозова терапія економічно ефективна лише в пацієнтів з гострим коронарним синдромом [21]. Доказами достатнього ефекту низькодозової терапії аторвастатином у пацієнтів з ІХС можна вважати висновки дослідження «Лікування до нових цілей», в якому проводилась порівняльна терапія хронічної ІХС аторвастатином у дозах 10 та 80 мг. Результати продемонстрували, що високодозова терапія не призводить до зменшення серцево-судинної смертності порівняно з низькими дозами і супроводжується такими несприятливими подіями, як збільшення смертності від несерцевих причин та частішим припиненням лікування через достовірно більшу кількість побічних ефектів [22].
Аторвастатин у дозі 10 мг ефективно знижує ХС ЛПНЩ та справляє значний достовірний вплив на покращення ендотеліальної функції в пацієнтів зі значним коронарним стенозом [23]. Клінічна ефективність аторвастатину 10 мг/добу при тривалому лікуванні доведена в пацієнтів після АКШ, які вживали препарат у післяопераційний період упрожовж 3 років спостережень [24]. Аторвастатин 10 мг/добу покращував показники ліпідного спектру та гемодинаміки у хворих у постінфарктному періоді як на стаціонарному, так і на амбулаторному етапах. Але, незважаючи на призначення аторвастатину хворим навіть у мінімальній дозі, при розрахунку вартості лікування виявляється, що вона суттєво збільшується при включенні аторвастатину 10 мг/добу до складу базової антиангінальної терапії [25].
Іншим актуальним питанням є контроль ефективності терапії статинами взагалі й аторвастатином зокрема. Реєстрація «жорстких» кінцевих точок, таких як серцево-судинна смертність та частота інфаркту міокарда, вимагає достатньої тривалості спостереження за пацієнтом і не може бути використана в оцінці ефективності терапії при динамічному контролі за станом здоров`я пацієнта [26]. Тому особливо цікавим є вивчення впливу досліджуваної терапії на проміжні, або «сурогатні» кінцеві точки. Останні найчастіше представлені загальним холестерином (ЗХС), холестерином ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ) та С-реактивним протеїном (СРП). Вибір таких сурогатних кінцевих точок є виправданим, ураховуючи головну роль гіпер- та дисліпідемії в патогенезі ІХС і добре відому залежність між зниженням рівнів ХС ЛПНЩ і зниженням серцево-судинної смертності [27], а також патогенетичним значенням запалення судинної стінки для розвитку атеросклерозу [28-30]. Однак рівні ЗХС, ХС ЛПНЩ та СРП не можуть охарактеризувати вплив терапії безпосередньо на судинну стінку головну ціль терапевтичних втручань. Тому показники ліпідного спектру однобічно відображають ефективність антиатеросклеротичної терапії статинами, а СРП взагалі є неспецифічним маркером.
Ураховуючи вищезазначене, можна зробити висновок, що найдоцільнішим для спостереження за ефектами статинів на судинну стінку є використання таких сурогатних кінцевих точок, як товщина інтими-медії (ТІМ) та атеросклеротичні бляшки (АБ). Вивчення змін ТІМ та АБ при ІХС добре адаптовано на каротидних артеріях [3135].
Усе вищенаведене послужило підґрунтям для вивчення впливу терапії аторвастатином 10 мг на добу на маркери каротидного атеросклерозу, які безпосередньо характеризують атеросклеротичне пошкодження судин і опосередковано ліпідний обмін у хворих на ІХС.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до теми науководослідної роботи факультету фундаментальної медицини Харківського національного університету імені В.Н.Каразіна „Дослідження нелінійних динамічних ефектів в автономній регуляції серцевої біомеханіки» Міністерства науки та освіти України, № держреєстрації 0103U004222, що входить в координаційний план пріоритетних напрямків наукових досліджень, затверджений Міністерством освіти і науки України. Автор є співвиконавцем зазначеної теми.
Мета дослідження. На підставі визначення взаємозв’язку між атеросклерозом коронарних та сонних артерій установити вплив довготривалої терапії аторвастатином 10 мг на добу на маркери каротидного атеросклерозу у хворих ІХС з помірною гіперхолестеринемією для розробки пропозицій щодо підвищення її ефективності.
Завдання дослідження:
1. Вивчити та співставити морфометричні характеристики атеросклеротичного пошкодження сонних і коронарних артерій (СА та КА, відповідно), як підґрунтя їх ультрасонографічних досліджень.
2. Оцінити ступінь атеросклеротичних змін КА в пацієнтів з помірною гіперхолестеринемією за даними коронароангіографії (КАГ) та встановити зв’язок між маркерами атеросклерозу СА та КА.
3. Дослідити прихильність хворих на ІХС до терапії статинами.
4. Установити вплив довготривалої низькодозової терапії аторвастатином 10мг/добу на маркери каротидного атеросклерозу у хворих ІХС з помірною гіперхолестеринемією.
Об’єкт дослідження: ІХС та аутопсійний матеріал СА та КА.
Предмет дослідження: сурогатні кінцеві точки, в ролі котрих використані маркери каротидного атеросклерозу, такі як товщина інтими-медії та атеросклеротичні бляшки СА.
Методи дослідження: загальноклінічне спостереження, ультрасонографія СА, КАГ, електрокардіографія (ЕКГ), велоергометрія (ВЕМ), морфометрія й гістологічне дослідження біоптатів СА та КА, статистичні методи.
Наукова новизна отриманих результатів:
· Визначено існування корелятивного зв’язку між товщиною інтими ЗСА та товщиною інтими ЛКА в безбляшкових і бляшкових ділянках. Установлено, що збільшення як інтими, так і медії СА у хворих ІХС спричинене переважно інфільтрацією цих шарів ліпідами. Питомі частки інтими та медії в ТІМ та АБ СА свідчать, що макровидимий при ультрасонографії компонент ТІМ СА відображає переважно медію, а макровидимий на ультрасонографії компонент АБ переважно локально потовщену інтиму.
· З’ясовано, що як збільшена ТІМ, так і АБ бляшки СА незалежно від розміру є надійними предикторами наявності та тяжкості атеросклерозу КА у хворих ІХС, але при цьому АБ мають більшу чутливість та специфічність.
· Установлено ступінь залежності змін маркерів каротидного атеросклерозу при ІХС від рівня прихильності пацієнтів до терапії аторвастатином 10мг/добу.
· Доведено ефективність низькодозової терапії аторвастатином 10 мг/добу у прихильних хворих ІХС, що виявляється в регресі ТІМ СА та гальмуванні росту АБ СА.
Практичне значення отриманих результатів:
1. У пацієнтів з ІХС, навіть при помірній гіперхолестеринемії, часто спостерігається високий ступінь атеросклеротичного ураження коронарних артерій і тому як індикатор ефективності статинотерапії доцільно використовувати не лише показники ліпідного спектру, а також і інші сурогатні кінцеві точки, такі як ТІМ та АБ СА.
2. Отримані результати дозволяють рекомендувати терапію аторвастатином 10 мг/добу для довготривалого прийому хворим ІХС з помірною гіперхолестеринемією як ефективну та безпечну для впливу на зменшення ТІМ та сповільнення прогресування АБ СА.
Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження впроваджені та використовуються в державному лікувально-профілактичному закладі «Центральна клінічна лікарня «Укрзалізниці», районній поліклініці №6 Московського району м.Харкова, а також як навчальний матеріал на кафедрі внутрішніх хвороб медичного факультету Харківського національного університету імені В.Н.Каразіна.
Особистий внесок здобувача. Усі етапи дисертаційної роботи, як то: підбір та клінічне обстеження пацієнтів, збір та аналіз аутопсійного матеріалу, аналіз результатів ультрасонографічних досліджень СА виконані дисертантом особисто. Створення баз даних у програмі Excel for Windows, математичну та статистичну обробку, аналіз, узагальнення отриманих результатів, підготовку результатів до друку та їх публікацію автор проводила особисто. Здобувачем самостійно сформульовані висновки та рекомендації дослідження, написаний та оформлений текст дисертаційної роботи.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були представлені на науково-практичних конференціях «Від фундаментальних досліджень до клінічної практики» (м.Харків, 2006); XIV Російському конгресі «Людина і ліки» (м.Москва, 2007); конференції молодих учених (м.Чернівці,2007); II Міжнародній пироговській науковій медичній конференції (м.Москва, 2007), а також на спільному засіданні Вченої Ради та кафедри внутрішніх хвороб медичного факультету Харківського національного університету імені В.Н.Каразіна (2008 р.).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових праць, у тому числі 7 журнальних статей, усі в журналах, рекомендованих ВАК України, та 4тези у матеріалах наукових конференцій.
Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації виконані на 146сторінках друкованого тексту, ілюстровані 22 таблицями, 22 малюнками і складаються зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів, аналізу результатів власних спостережень у вигляді трьох розділів, обговорення результатів, висновків та переліку використаної літератури. Список використаної літератури нараховує 155 джерел, з яких кирилицею 36 та латиницею 119

Список литературы

ВИСНОВКИ
У дисертації наведене теоретичне узагальнення й нове вирішення наукової задачі кардіології визначення впливу довготривалої низькодозової терапії аторвастатином 10 мг на добу на сурогатні кінцеві точки, представлені маркерами каротидного атеросклерозу, у хворих ІХС із помірною гіперхолестеринемією для розробки пропозицій щодо підвищення її ефективності .
1. Існує позитивний сильний корелятивний зв’язок між товщиною інтими ЗСА та товщиною інтими ЛКА в безбляшкових ділянках (r=0.72, р=0.05), а також позитивний помітний корелятивний зв’язок між товщиною інтими ЗСА та товщиною інтими ЛКА в бляшкових ділянках (r=0.67, р=0.001). Корелятивний зв’язок між товщиною медії ЗСА та товщиною медії ЛКА, а також зв’язок між ТІМ ЗСА та ТІМ ЛКА слабкий та недостовірний (р>0.05). Збільшення як інтими, так і медії СА у хворих ІХС із помірною гіперхолестеринемією спричинене переважно інфільтрацією цих шарів ліпідами.
2. Збільшені ТІМ ЗСА та ТІМ ВСА ≥0,9 мм з високою чутливістю (88% та 74% відповідно) і високим позитивним предикторним значенням (75% та 71% відповідно) прогнозують наявність високого ступеня атеросклеротичного ураження КА у хворих ІХС (стеноз ≥ 70% однієї чи більше судин) (р>0.05). Наявність АБ СА в пацієнтів з ІХС кращий маркер коронарного атеросклерозу за ТІМ СА, оскільки його чутливість перебуває на рівні 100% при локалізації АБ у ЗСА та на рівні 92% при локалізації в ВСА (р<0.05), позитивне предикторне значення при цьому дорівнює 75% та 80% відповідно (p<0.05).
3. Висока прихильність хворих ІХС до терапії аторвастатином 10 мг/добу веде до достовірного регресу ТІМ у ЗСА та ВСА. Діапазон зменшення ТІМ ЗСА від 0,05 мм (5,26%) до 0,13 мм (12,74%) (р<0.05), а ТІМ ВСА від 0,09 мм (9,0%) до 0,11мм (10,8%). Ріст АБ у групі високої прихильності не припиняється, але сповільнюється порівняно з низькоприхильніми та неприхильними пацієнтами. Мінімальний та максимальний прирости загальної площі АБ за 2роки становлять 0,24 мм2 (5,1%) та 0,49 мм2 (13,0%) відповідно (р<0.05).
4. Низька прихильність хворих ІХС до терапії аторвастатином 10 мг/добу не призводить до регресу ТІМ ЗСА: максимальне збільшення ТІМ ЗСА становить 0,03 мм (3,20%), а максимальне зменшення 0,01мм (1,03%), всі зміни недостовірні (р>0.05). ТІМ ВСА достовірно зменшується на 0,04 мм (3,92%) лише на задній стінці праворуч (р=0.03), в інших ділянках ВСА зміни недостовірні. Мінімальний та максимальний прирости загальної площі АБ за 2 роки становлять 0,50мм2 (12,8%) та 0,57 мм2 (14,6%) відповідно (р<0.05).
5. Неприхильність хворих ІХС до терапії аторвастатином 10 мг/добу призводить до найшвидшого прогресування росту ТІМ та АБ СА серед досліджених груп. Максимальний та мінімальний прирости ТІМ ЗСА становлять 0,04 мм (4,0%) (р=0.02) та 0,03 мм (3,0%) (р=0.13) відповідно. ТІМВСА достовірно збільшується на 0,04 мм (4,3%) (р=0.04) лише на передній стінці праворуч, в інших ділянках ВСА приріст ТІМ статистично незначущий. Мінімальний та максимальний прирости загальної площі АБ за 2 роки становлять 0,58 мм2 (14,5%) (р=0.00001) та 0,76 мм2 (20,5%) (р=0.00001) відповідно.
6. Умовою ефективності терапії аторвастатином 10 мг/добу є висока прихильність пацієнтів.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Global burden of cardiovascular disease / John Sanderson, Bongani Mayosi, Salim Yusuf [et al.] / Heart. 2007. Vol. 93. Р. 11751183.
2. Preventing chronic disease: a vital investment : [Електронний ресурс] / World health organization. Global report, Geneva, Switzerland 2005. C. 1178. Режим доступу: http://www.who.int/chp/chronic_disease_report/en/.
3. Mensah G. A. An overview of cardiovascular disease burden in the united states health affairs / G. A. Mensah, D. W. Brown // Health affairs 2007. Vol. 26, № 1. Р. 3848.
4. Heart disease and stroke statistics 2008 update: a report from the american heart association statistics committee and stroke statistics subcommittee / W. Rosamond , K. Flegal, K. Furie [et al.] / Circulation. 2008. Vol. 117, № 4. Р. 25146.
5. Highlights on health in Ukraine. Health status burden of disease comparative study [Електронний ресурс] / World health organization.. 2005. С. 134. Режим доступу: http://www.euro.who.int/document/e88285.pdf.
6. Сіренко Ю.М. Кардіологія сьогодні: погляд головного спеціаліста / Ю. М. Сіренко // Здоров`я України ХХІ сторіччя : медична газета 2006. № 3. С. 3536.
7. European cardiovascular disease statistics 2008 edition (British heart foundation European cardiovascular disease statistics) [Електронний ресурс] / Brussels: European heart network. 2008. Режим доступу : http://www.ehnheart.org/files/statistics%202008%20web161229A.pdf
8. Смертність та інвалідність населення внаслідок серцевосудинних та судинномозкових захворювань проблема сучасності / В. М. Коваленко, А. П. Дорогой, В. М. Корнацький [та ін.] // Український кардіологічний журнал. 2003. № 6. С. 9 12.
9. Гайдаєв Ю.О. Розробка і впровадження державної програми профілактики та лікування серцевосудинної і судинномозкової патології / Ю. О. Гайдаєв // Український кардіологічний журнал. 2007. № 4. 812.
10. Національна програма "Попередження смертності та інвалідності населення внаслідок серцево-судинних та судинно-мозкових захворювань" [Електронний ресурс] / МОЗ України. 2005. Режим доступу: http://www.likar.info/profi/articles/480.html.
11. The task force on the management of stable angina pectoris of the european society of cardiology / K. Fox, M. Garcia, D. Ardissino [et al.] // European Heart Journal. 2006. Vol. 27, № 11. Р. 13411381.
12. Daly C.A. Predicting prognosis in stable angina results from the Euro heart survey of stable angina: prospective observational study / C. A. Daly, B.D. Stavola // BMJ. 2006. Vol. 332. Р. 262267.
13. Explaining the decrease in U.S. Deaths from coronary disease, 19802000. / E. S. Ford, U. А. Ajani, J. B. Croft [et al.] // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356. Р. 23882398.
14. Vaughan C. The evolving role of statins in the management of atherosclerosis / C. Vaughan, A. Gotto, C. Basson // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. Vol. 35. Р. 110.
15. Shectman G. Doseresponse characteristics of cholesterollowering drug therapies: implications for treatment / G. Shectman, J. Hiatt // Ann. Int. Med. 1996. Vol. 125. Р. 9901000.
16. Применение аторвастатина у больных c нарушениями липидного обмена (Исследование эффективности и переносимости препарата) / М.И.Лутай, А.Ф.Лысенко, Г.В.Пономарева [и др.] // Український кардіологічний журнал. 2006. № 5. С. 6874.
17. ЛякишевА.А. Практические аспекты лечения статинами / А.А.Лякишев // Consilium medicum. 2007. Т. 2, № 1 С.3136.
18. БубноваМ.Г. Аторвастатин: гиполипидемическая активность, плейотропные свойства и эффективность в профилактике атеросклероза и коронарной болезни сердца / М.Г.Бубнова // Кардиология. 2004. № 8. С. 96104.
19. Кукес В.Г. Клиническая фармакология аторвастатина / В. Г Кукес., А.В.Семенов, Д.АСычев // Русский медицинский журнал. 2006. Т. 14, № 16. С. 11781183.
20. Lennernas H. Clinical pharmacokinetics of atorvastatin / H. Lennernas // Clin. Pharmacokinet. 2003. Vol. 42, № 13. Р. 11411160.
21. Incremental benefit and costeffectiveness of highdose statin therapy in highrisk patients with coronary artery disease / Paul Chan, Brahmajee Nallamothu, Hitinder Gurm [et al.] / Circulation. 2007. Vol. 115. Р. 23982409.
22. Treating to new targets (TNT) study: does lowering lowdensity lipoprotein cholesterol levels below currently recommended guidelines yield incremental clinical benefit? / D.D.Waters, J.R.Guyton, D.M.Herrington [etal.] // Amer. J. Cardiology. 2004. Vol. 93. P. 154158.
23. Kuryata O.V. The influence of lowdose atorvastatin on lipid levels and endothelial vascular function in patients with significant coronary artery stenosis / O.V. Kuryata, Y. V. Yegorova // Kardiol. Pol. 2006. Vol. 64, № 1. Р. 4450.
24. Клиникоэкономические аспекты эффективности лечения статинами больных ишемической болезнью сердца, подвергшихся коронарному шунтированию / Е. П. Дронова, М.А.Подворчан, В.В.Начинкин [и др.] // Сердце. 2006. Т. 5, № 6. С. 312316.
25. Клиническое значение применения аторвастатина в лечении острого инфаркта миокарда / А. Л. Хохлов, А. Ю. Малыгин, Ю. О. Демьянкова [идр.] // Сердце. 2006. Т. 5, № 6. С. 308311.
26. Katz R. FDA : evidentiary standards for drug development and approval / Russell Katz // Neuro. Rx. 2004. Vol. 1, № 3. Р. 307316.
27. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the scandinavian simvastatin survival study (4S) // Lancet. 1994. Vol. 344. Р. 13831389.
28. HanssonG.K. Inflammation, atherosclerosis and coronary artery disease / G.K.Hansson // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. Р. 16851695.
29. Братусь В.В. Атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром // Братусь В.В., Шумаков В.А., Талаева Т.В. Київ : Четверта хвиля, 2004. 576 с.
30. Системное воспаление у пациентов с ишемической болезнью сердца: взаимосвязь с клиническим течением и наличием факторов риска / М. И. Лутай, И. П. Голікова, С. И. Деяк [и др.] // Український медичний часопис 2006. № 2. С. 8083.
31. Оценка толщины комплекса интима-медиа при сердечно-сосудистых заболеваниях / Г.И.Сторожков, Ю.Б.Червыкова, Г.С.Верещагина [идр.] // Лечебное дело. 2005. № 1. С. 46-49.
32. Атеросклеротические изменения сонных артерий у больных ишемической болезнью сердца / Т.В.Балахонова, С.А.Гаман, В.Е.Синицын [и др.] // Визуализация в клинике. 2002. № 12. С. 812.
33. Association of increased carotid intimamedia thickness with the extent of coronary artery disease / A. KablakZiembicka, W.Tracz, T.Przewlocki [etal.] // Heart. 2004. Vol. 90, № 11. Р. 12861290.
34. Atherosclerotic changes of extracoronary arteries are associated with the extent of coronary atherosclerosis / J. P. Lekakis, C.M.Papamichael, A.T.Cimponeriu [et al.] // Am. J. Cardiol. 2000. Vol. 85 P. 949952.
35. Carotid atherosclerosis is correlated with extent and severity of coronary artery disease evaluated by myocardial perfusion scintigraphy / S.Hallerstam, P. Larsson, E. Zuber [et al.] // Angiology. 2004. Vol. 55, № 3. Р. 281288.
36. БезюкН.Н. Современные стандарты фармакотерапии стабильной стенокардии / Н. Н. Безюк // Здоров'я України ХХІ сторіччя: медична газета. 2005. № 4. C. 36-37.
37. Tonkin A. M. Clinical relevance of statins: their role in secondary prevention / A. M. Tonkin //Atheroscler. Suppl. 2001. № 2. Р. 2125.
38. Davignon J. Mechanisms of action of statins and their pleiotropic effects / Davignon J., Mabile L. // Ann. Endocrinol. 2001. Vol. 62. P. 101112.
39. Liao J.Pleiotropic effects of statins / Liao J., U. Laufs // Annual review of pharmacology and toxicology 2005 Vol. 45 Р. 89118.
40. Davignon J. Beneficial cardiovascular pleiotropic effects of statins / JeanDavignon // Circulation. 2004. Vol. 109 Р. 3943.
41. Gresser U. Atorvastatin: gold standard for prophylaxis of myocardial ischemia and stroke comparison of the clinical benefit of statins on the basis of randomized controlled endpoint studies / U. Gresser, B. Gathof // Eur. J. Med. Res. 2004. Vol 9, № 1. Р. 117.
42. Clinical pharmacokinetics of statins / M. J.Garcia, R.F.Reinoso, S.A.Navarro [et al.] // Exp. Clin. Pharmacol. 2003. Vol. 25, № 6. Р. 457481.
43. Медикаментозне лікування стабільної стенокардії. Методичні рекомендації pобочої групи з проблем атеросклерозу та хронічних форм ІХС [Електронний ресурс] / М. І. Лутай, В. І. Волков, О. А. Коваль [та ін.] // Асоціація кардіологів України 2008. Режим доступу: strazhesko.org.ua/inc/materials/kniga_MedLikStabSt.pdf.
44. Implications of recent clinical trials for the NCEP treatment panel III guidelines / Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N. [et al.] // Circulation. 2006. Vol. 113. Р. 23632372.
45. Ray K. Statin therapy for secondary prevention of coronary heart disease: an update // Kausik Ray, Lesley Everett / Prim. Care Cardiovasc. J. 2008. № 1. Р. 4144.
46. The myocardial ischemia reduction with acute cholesterol lowering (MIRACL) trial: a new frontier for statins? / Waters D., Schwartz G., Olsson A. [et al.] // Current Controlled Trials in Cardiovascular Medicine. 2001. Vol. 2. Р. 111114.
47. Comparison of intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes / C. Cannon, E. Braunwald, C. McCabe [et al.] // New Engl. J. Med. 2002. Vol. 350. P. 1525.
48. Highdose atorvastatin vs usualdose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction. The IDEAL study / T. R. Pedersen, O. Faergeman, J. P. Kastelein [et al.] // JAMA. 2005. Vol. 294. Р. 24372445.
49. Treatment with atorvastatin to the national cholesterol educational program goals versus usual care in secondary coronary heart disease prevention. The GREek Atorvastatin and Coronaryheartdisease Evaluation (GREACE) Study / V.G.Athyros, A.A.Papageorgiou, B.R.Mercouris [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. 2002. Vol. 4. Р. 220228.
50. Effect of intensive compared with moderate lipidlowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial (REVERSAL) / S.E. Nissen, E.M.Tuzcu, P.Schoenhagen [et al.] // JAMA. 2004. Vol. 291. Р. 10711080.
51. The atorvastatin versus simvastatin on atherosclerosis progression (ASAP) study / T.Smilde, M. Trip, H.Wollersheim [et al.] // Clinical drug investigation. 2000. Vol. 20, № 2. Р. 6779.
52. Arterial biology for the investigation of the treatment effects of reducing cholesterol (ARBITER) / A.J.Taylor, S. M. Kent, P.J.Flaherty [et al.] // Circulation. 2002. Vol.106. Р. 20552060.
53. Waters D. Comparison of aggressive lipid lowering with atorvastatin vs. revascularization treatments (AVERT) and conventional care for the reduction of ischemic events in patients with stable coronary artery disease / D. Waters // Cardiovasc. Rev. Rep. 2000. Vol. 21, № 1. Р. 2631.
54. Statins for prevention cardiovascular events [Електронний ресурс]. 2008. Режим доступу: http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=TA094guidance
55. Effect of lipidlowering therapy with atorvastatin on atherosclerotic aortic plaques detected by noninvasive magnetic resonance imaging / A. Yonemura, Y. Momiyama, Z. Fayad [et al.] / Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 45. Р. 33742.
56. Рандомизированное исследование ФАРВАТЕР: часть II. Эффект аторвастатина на функцию эндотелия, растяжимость и жесткость сосудистой стенки / А.В.Сусеков, Т.А.Рожкова, М.И.Трипотень [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. Т. 6, № 3. С. 6875.
57. Effects of lowdose atorvastatin on vascular responses in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting / J.Bae, E.Bassenge, K.Kim [et al.] // Journal of cardiovascular pharmacology and therapeutics. 2004. Vol. 9, № 3. Р. 185192 .
58. Лутай М.И. Дислипидемии: клиническое значение / М.И.Лутай, А.Ф.Лысенко // Мистецтво лікування. 2003. № 1. С. 1216.
59. Лутай М.И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез / М.И.Лутай // Український кардіологічний журнал. 2004. №1. С. 2234.
60. Arterial wall thickness is associated with prevalent cardiovascular diseases in middleaged adults. The atherosclerosis risk in communities (ARIC) study / G.L.Burke, G.W.Evans, W.A.Riley [et al.] // Stroke. 1995. Vol. 26. P. 386391.
61. Carotid intimamedia thickness at different sites: relation to incident myocardial infarction. The Rotterdam study / I.A.del Sol, M.L.Bots, D.E.Grobbee [etal.] // Eur. Heart J. 2002. Vol. 23. P. 934940.
62. Carotidartery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults / D.H.O'Leary, J.F.Polak, R.A.Kronmal [etal.] // N. Engl. J. Med.