ПРЕДИКТОРИ ТА СТРАТИФІКАЦІЯ ВІРОГІДНОСТІ ВИЖИВАННЯ ХВОРИХ З ХРОНІЧНОЮ СЕРЦЕВОЮ НЕДОСТАТНІСТЮ ТА СИСТОЛІЧНОЮ ДИСФУНКЦІЄЮ ЛІВОГО ШЛУНОЧКА (ЗА ДАНИМИ ТРЬОХРІЧНОГО ПРОСПЕКТИВНОГО СПОСТЕРЕЖЕННЯ) : ПРЕДИКТОРЫ И стратификации ДОСТОВЕРНОСТИ ВЫЖИВАНИЯ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И СИСТОЛИЧЕСКОЙ дисфункцией левого желудочка (ПО ДАННЫМ трехлетнего проспективного наблюдения)

Краткое описание

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР
«ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ІМЕНІ АКАДЕМІКА М.Д. СТРАЖЕСКА»

На правах рукопису

ТКАЧ НАТАЛІЯ АЛЬБЕРТІВНА

ПРЕДИКТОРИ ТА СТРАТИФІКАЦІЯ ВІРОГІДНОСТІ ВИЖИВАННЯ ХВОРИХ З ХРОНІЧНОЮ СЕРЦЕВОЮ НЕДОСТАТНІСТЮ ТА СИСТОЛІЧНОЮ ДИСФУНКЦІЄЮ ЛІВОГО ШЛУНОЧКА
(ЗА ДАНИМИ ТРЬОХРІЧНОГО ПРОСПЕКТИВНОГО СПОСТЕРЕЖЕННЯ)
14.01.11 Кардіологія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор
ВОРОНКОВ Леонід Георгійович

Київ 2009

ЗМІСТ

Стор

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ І СКОРОЧЕНЬ .......

4

ВСТУП ...............................................................................................

6

ГЛАВА 1.
ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ ..................................................................

13

1.1. Хронічна серцева недостатність - визначення, її медико-соціальне та прогностичне значення ...........................................................................

13

1.2. Основи етіопатогенезу ХСН.

14

1.3. Сучасні методи лікування ХСН ..

16

1.3.1. Медикаментозні методи лікування ХСН..........................................

17

1.3.2. Хірургічні методи лікування ХСН

21

1.4. Результати визначення прогнозу та предикторів виживання хворих з ХСН.

23

1.4.1. Результати визначення індивідуального прогнозу виживання хворих з ХСН та СД ЛШ...

33

ГЛАВА 2.
КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ ТА МЕТОДИ ЇХ ОБСТЕЖЕННЯ .............................................................................................

37

2.1. Клінічна характеристика обстежених хворих ................................

37

2.2. Методи обстеження пацієнтів .....................................................

40

2.3. Методи обчислення і аналізу даних ................................................

46

ГЛАВА 3.
ВИЖИВАННЯ ТА АСОЦІЙОВАНІ З НИМ КЛІНІКО ІНСТРУМЕНТАЛЬНІ ПОКАЗНИКИ У ХВОРИХ З ХРОНІЧНОЮ СЕРЦЕВОЮ НЕДОСТАТНІСТЮ ТА СИСТОЛІЧНОЮ ДИСФУНКЦІЄЮ ЛІВОГО ШЛУНОЧКА..................................................

51

3.1. Виживання та ризик смерті хворих з ХСН та СД ЛШ..................................................................

51

3.2. Аналіз залежності виживання хворих з ХСН та СД ЛШ від вихідних клініко-інструментальних показників.........................................

58

3.3. Аналіз залежності виживання хворих з ХСН та СД ЛШ від вихідних лабораторних показників..

69

ГЛАВА 4.
НЕЗАЛЕЖНІ ПРЕДИКТОРИ НЕСПРИЯТЛИВОГО ПРОГНОЗУ У ХВОРИХ З ХСН ТА СИСТОЛІЧНОЮ ДИСФУНКЦІЄЮ ЛШ, ЗА ДАНИМИ ОДНОФАКТОРНОГО АНАЛІЗУ
(за даними 6-12-18-24-30-36 місяців спостереження) ...............................

79

4.1. Обґрунтування вибору статистичної обробки даних.

79

4.2. Характеристика предикторів виживання хворих з ХСН та СД ЛШ для різних термінів їх спостереження..

82

ГЛАВА 5. ІНДИВІДУАЛЬНЕ ПРОГНОЗУВАННЯ НЕСПРИЯТ-ЛИВОГО ПРОГНОЗУ У ХВОРИХ З ХСН ТА СИСТОЛІЧНОЮ ДИСФУНКЦІЄЮ ЛШ (за даними трьохрічного проспективного спостереження)...............................................................................

98

ЗАКЛЮЧЕННЯ..........

111

ВИСНОВКИ ..................................................................................................

132

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ ..................................................................

134

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ .....................................................

135

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ І СКОРОЧЕНЬ

АГ артеріальна гіпертензія
АТ − артеріальний тиск
АТ-ІІ ангіотензин ІІ
АТінс антитіла до інсуліну
БАБ − бета-адреноблокатор
ДКМП − дилатаційна кардіоміопатія
ЕКГ − електрокардіограма
ЕхоКГ − ехокардіографія
ЕС ектопічні скорочення
іАПФ − інгібітор ангіотензин перетворюючого ферменту
іКДО − індекс кінцево-діастолічного об’єму
іКСО − індекс кінцево-систолічного обєму
іММ − індекс маси міокарда
іКДО індекс кінцево-діастолічного об’єму
іКСО індекс кінцево-систолічного об’єму
іНСТ − індукований тест с нітросинім тетразолієм
ІЛ-6 − інтерлейкін-6
ІЛ-10 інтерлейкін-10
ІМТ − індекс маси тіла
ІХС − ішемічна хвороба серця
КА − катехоламіни
КДО − кінцево-діастолічний об’єм
КДР − кінцево-діастолічний розмір
КСО − кінцево-систолічний об’єм
КСР − кінцево-систолічний розмір
ЛП − ліве передсердя
ЛШ − лівий шлуночок
МДА малоновий діальдегід
ММ − маса міокарда
НА − норадреналін
ПОЛ перикисне окислення ліпідів
РААС − ренін-ангіотензін-альдостеронова система
сНСТ − спонтанний тест с нітросинім тетразолієм
САС − симпато-адреналова система
САТ систолічний артеріальний тиск
СД − систолічна дисфункція
СК сечова кислота
ТФН − толерантність до фізичного навантаження
УНТК − Українське наукове товариство кардіологів
ФВ − фракція викиду
ФК − функціональний клас
ФП фібриляція передсердь
ХМ ЕКГ холтерівське моніторування ЕКГ
ХСН − хронічна серцева недостатність
ЧСС − частота серцевих скорочень
ESC European Society of Cardiology
NYHA − Нью-Йоркська Асоціація серця
OR відношення шансів
TNF-a − фактор некрозу пухлини альфа

ВСТУП
Актуальність теми. В галузі кардіології хронічна серцева недостатність (ХСН) через своє клінічне та соціальне значення займає особливе місце, та залишається однією з найважливіших проблем охорони здоров’я багатьох розвинутих країн світу. ХСН є несприятливим ускладненням більшості серцево судинних захворювань, що значно обмежує якість та тривалість життя пацієнтів, має прогресуючий характер та призводить до істотних медико - соціальних і, у тому числі, економічних проблем [19;57;186; 208;241;262]. Незважаючи на певні досягнення останніх десятиріч в галузі дослідження патогенезу та пошуків ефективних шляхів лікування, ХСН залишається одним з найважчих та прогностично несприятливих захворювань серцево-судинної системи.
Прогноз хворих з серцевою недостатністю як і раніше залишається одним з найгірших, серед інших клінічних станів. 6-місячний показник смертності коливається за даними різних досліджень від 5% до 60% в залежності від вираженості серцевої недостатності [47]. З’ясування можливостей подовження його тривалості у хворих з ХСН та систолічною дисфункцією лівого шлуночка залишається актуальною науковою проблемою [113; 130]. Вирішення останньої неможливе без виділення показників стану хворих, найбільшим чином сполучених із тривалістю їх життя предикторів довготривалого клінічного прогнозу. Виділення таких предикторів вбачається важливим тому, що модифікування певної частини з них дає потенційні шанси на збільшення тривалості життя таких пацієнтів [266; 269; 112]. З іншого боку, виділення таких предикторів може слугувати за базу для подальшого вдосконалення алгоритмів індивідуального прогнозування виживання при ХСН.
Для визначення прогнозу хворих з ХСН необхідно одночасно враховувати вплив багатьох чинників, які прямо або опосередковано впливають на виживання пацієнтів. По термінології J. Cohn, кожний з чинників які нині відомі (а їх виявлено вже більше 40) є лише "сурогатом" реального прогнозу [52], оскільки не може поодинці визначати тривалість життя пацієнта, а отже його бажано враховувати не самостійно, а у взаємодії з іншими чинниками. До того ж, в жодній з доступних нам робіт, присвячених індивідуальному прогнозуванню ХСН, не проводився співставний аналіз спектру предикторів виживання хворих для різних термінів їх спостереження із подальшою розробкою відповідного диференційованого прогностичного алгоритму.
З метою подальшого вдосконалення диспансеризації хворих з ХСН та систолічною дисфункцією (СД) лівого шлуночка (ЛШ), а також для визначення доцільності застосування хірургічних методів лікування, актуальними є аналіз та відбір оптимальних клініко-інструментальних показників, які найбільш тісним чином пов’язані із довготривалим виживанням таких хворих. На даній основі вбачається доцільним формування математичної моделі для розрахунку вірогідності несприятливого прогнозу у даного контингенту хворих, яка б дозволила з прийнятною точністю здійснювати індивідуальне прогнозування клінічного перебігу ХСН з СД ЛШ, протягом тих чи інших термінів їх спостереження.
Хоча на даний час питання прогнозування при ХСН є достатньо обговорюваним, існують лише поодинокі дослідження, в яких використовувався подібний підхід для індивідуального прогнозування виживання. Однак, названі роботи стосуються або виключно однієї нозологічної форми, наприклад дилатаційної кардіоміопатії (ДКМП) [265], або базуються на аналізі даних усієї популяції пацієнтів з ХСН (без урахування ступеня збереженості фракції викиду (ФВ) ЛШ) [270; 124], або ж не враховують етапність прогнозування в залежності від термінів спостереження хворих [130].
Все це свідчить про актуальність достовірної ранньої диференційованої оцінки ризику смерті пацієнтів з ХСН. Але на сьогоднішній день точність їх прогнозування все ще є недостатньо високою. Так, наприклад, цінність позитивного результату у відношенні раптової серцевої смерті (РСС), навіть при одночасному врахуванні декількох показників при достатній їх чутливості, дуже рідко становить 40%. Тому дуже важливим є пошук нових, достатньо інформативних та зручних в користуванні предикторів ризикe смерті/виживання при при ХСН, які змогли б дозволити правильно збудувати терапевтичну тактику лікування даної когорти хворих. У зв’язку з цим є дуже цікавим вивчення даного питання за допомогою сучасних неінвазивних методів дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дана робота виконувалася в межах наукових тем відділу серцевої недостатності Національного наукового центру «Інститут кардіології імені академіка М. Д. Стражеска» АМН України Вивчити взаємозв’язок і клініко-прогностичне значення стану вегетативної регуляції серцевого ритму, гемодинаміки та системної нейро-гуморальної активації у хворих з хронічною серцевою недостатністю” з 2000 по 2003 р. (№ держреєстрації 0100U00 2848) та Вивчити клініко-патогенетичне значення та можливості корекції системних периферичних та метаболічних порушень при хронічній серцевій недостатності” з 2004 по 2006 р. (№ держреєстрації 0104U002848 (шифр ОК.17.0000.133.00)). Автор була співвиконавцем зазначеної теми.

Мета і задачі дослідження.
Мета дослідження вдосконалити підхід до диспансеризації хворих з ХСН та СД ЛШ шляхом розробки нового алгоритму індивідуального прогнозування їх довготермінового виживання.
Для досягнення поставленої мети вирішувались наступні завдання:
1. Виходячи з даних проспективного спостереження хворих з ХСН та СД ЛШ вивчити їх виживання впродовж трьох років в залежності від вихідних клінічних, демографічних, гемодинамічних та лабораторних показників;
2. Базуючись на аналізі зазначених показників, визначити незалежні предиктори виживання хворих з ХСН та СД ЛШ для різних термінів їх спостереження від 6 до 36 міс.
3. На основі отриманих даних розробити новий алгоритм індивідуального прогнозування тривалості життя пацієнтів з ХСН та СД ЛШ.
Об’єкт дослідження.
ХСН та СД ЛШ, що розвинулась на фоні ішемічної хвороби серця (ІХС) та/або артеріальної гіпертензії (АГ) або ДКМП.

Предмет дослідження.
Виживання та його предиктори у хворих з клінічно маніфестованою ХСН.

Методи дослідження.
Загальне клінічне обстеження, одно- та двомірна ехокардіографія, холтеровське моніторування ЕКГ, функціональне навантажувальне тестування (тест з 6-хвилинною ходою), лабораторні дослідження (загальноклінічні аналізи, рутинний біохімічний аналіз крові, маркери окислювального стресу, імунозапальної активації, визначення чутливості до інсуліну).

Наукова новизна отриманих результатів.
Визначений спектр вихідних параметрів, сполучених з трирічним виживанням хворих з ХСН та СД ЛШ. За результатами роботи, вперше, отримані референтні значення факторів, які впливають на тривалість життя пацієнтів даної групи, в залежності від терміну спостереження (6-12-18-24-30-36 міс).
На підставі вивчення інформативності показників був розроблений комп’ютерний варіант 6-12-24-36 місячного індивідуального прогнозування виживання хворих з ХСН та СД ЛШ. Встановлені кількісні критерії мінімальних значень підтримуючих доз інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (іАПФ) та бета-адреноблокаторів (БАБ) від відповідних цільових, застосування яких сполучене із кращою трирічною виживаністю таких пацієнтів.

Практичне значення отриманих результатів.
Обґрунтовані клінічна цінність та доцільність використання розробленого комп’ютерного варіанту індивідуального прогнозування трирічного виживання хворих ХСН та СД ЛШ та визначені його інформативність, чутливість та передбачувальна цінність, з метою формування груп найбільш активного диспансерного спостереження. Розроблені критерії ідентифікації пацієнтів на ХСН та СД ЛШ із незадовільним прогнозом виживаності впродовж трьох років за отриманими референтними значеннями клініко-інструментальних та лабораторних показників.

Особистий внесок здобувача.
Дисертаційна робота виконана особисто ав­тором на базі Національного наукового центру „Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска” АМН України. Самостійно виконувалися патентно-інформаційний пошук, опрацювання методики дослідження, підбір тематичних хворих та їх клінічне обстеження, проведення холтерівського моніторування ЕКГ з наступною обробкою та аналізом записів, забір крові для подальшого біохімічного та імунологічного аналізу та визначення інсулінорезистентності. Дисертантом здійснювалося проспективне спостереження хворих, а саме обстеження та лікування, збір даних про подальший перебіг захворювання та кінцеві точки спостереження шляхом анкетування. Створення бази даних на персональному комп’ютері, статистична обробка та аналіз отриманих результатів здобувач проводив самостійно. Мета, завдання дослідження, висновки та практичні рекомендації сформульовані разом з науковим керівником. Здобувач брав активну участь у представленні результатів роботи у статтях, матеріалах конференцій та доповідях, підготував матеріали до друку. Здобувачем написаний та оформлений текст дисертаційної роботи. Запозичень ідей та розробок співавторів публікацій не було. Здобувач брав участь у створенні математичної програми для прогнозування виживання хворих з ХСН та СД ЛШ в залежності від терміну спостереження, на яку отримане позитивне рішення про видачу патенту України на винахід Спосіб прогнозування виживання хворих з хронічною серцевою недостатністю та систолічною дисфункцією лівого шлуночка”.
Аналіз отриманих даних проводився з науковим керівником. Висновки та практичні рекомендації сформульовані автором разом з науковим керівником.

Апробація результатів дослідження.
Основні положення роботи заслухані на розширеному засіданні апробаційної ради Національного наукового центру „Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска” АМН України 03.07.2008 р. Матеріали дисертаційної роботи представлені у вигляді доповідей на VIII Національному конгресі кардіологів України (Київ, 20-22 вересня 2007р.), науково-практична конференція «Патогенетичні і терапевтичні аспекти метаболічного синдрому» (Харків 2008р.), науково-практична конференція «Серцево-судинні та поєднані з ними хвороби внутрішніх органів» присвячена 100 річчю від дня народження А.Л.Міхньова (Київ 2009р.).

Публікації.
За матеріалами дисертації опубліковано 7 наукових праць, серед них 5 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 тез, опублікованих у матеріалах наукових конгресів і пленумів.

Список литературы

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі представлено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі, що виявляється у визначенні, на підставі проспективного трирічного спостереження, незалежних предикторів виживання хворих з ХСН та СД ЛШ для різних термінів їх спостереження (6-12-18-24-30-36 місяців). В результаті роботи, шляхом визначення референтних значень незалежних предикторів виживання хворих з ХСН та СД ЛШ, створена нова модель індивідуального прогнозування тривалості життя для термінів різних за спостереженням (6міс; 12 міс; 24 міс та 36 міс).
2. Показник кумулятивного виживання хворих з ХСН та СД ЛШ після перших 6 місяців складає 89,5% пацієнтів, з подальшим прогресивним зниженням та на етапах спостереження 12, 24 та 36 місяців відповідно 79,1%, 64,8% та 59,2%.
3. За даними аналізу кумулятивного виживання впродовж трьох років у відповідних підгрупах хворих з ХСН та СД ЛШ, факторами, що сполучені із гіршим виживання пацієнтів даної когорти є наявність ФП, IV ФК за NYHA, а також значення: іКДО > 134 мл/м2, іКСО > 93 мл/м2, передньо-заднього розміру лівого передсердя > 49 мм, ФВ ЛШ < 30%, дистанції 6-хвилинної ходи < 360 м, систолічного АТ < 100 мм. рт. ст., середньодобової ЧСС > 75 за 1 хв., ІМТ < 22 кг/м2.
4. Статева належність, тривалість існування ознак серцевої недостатності, величини ударного індексу, індексу ММ та наявність/кількість шлуночкових порушень ритму (за даними добового ХМ ЕКГ) не сполучені із тривалістю життя пацієнтів з ХСН та СД ЛШ.
5. «Універсальними» предикторами виживання пацієнтів з ХСН та СД ЛШ для різних термінів часу їх спостереження (6, 12, 18, 24, 30 та 36 міс) є наступні вихідні показники: величина ІМТ < 22кг/м2, дистанція 6-хвилинної ходи < 350 м, іКДО ЛШ > 133 мл/м2, рівень САТ < 100 мм.рт.ст, рівень сечової кислоти > 500 мкмоль/л та креатиніну плазми > 100 мкмоль/л, а також, індекс НОМА > 2,65 у.о. та відносна кількість лімфоцитів у периферичній крові < 21%.
6. Для відносно коротких термінів (6-12 міс) найбільш негативну прогностичну цінність мають наступні показники: індекс НОМА > 2,65 у.о., значення АТс.< 100 мм.рт.ст., величина ІМТ < 22 кг/м2, рівень сечової кислоти у плазмі > 500 мкмоль/л та відносна кількість лімфоцитів у периферичній крові < 21%. Для більш віддаленого прогнозу (18-36міс) щодо життя пацієнтів з ХСН та СД ЛШ значущими негативними предикторами є: середньодобова ЧСС > 75 уд. за 1 хв., передньо-задній розмір ЛП > 50 мм та рівень інсуліну крові > 12 мкОД/мл.
7. Найбільш сприятливий прогноз у пацієнтів з ХСН та СД ЛШ спостерігається при прийомі такими хворими підтримуючих доз іАПФ (на етапах 18-24-30-36 місяців) та БАБ (на етапах 12-18 місяців) більших за 20% та 50% від відповідних цільових.
8. Розроблений комп’ютерний метод індивідуального прогнозування трьохрічного виживання хворих з ХСН та СД ЛШ характеризується показниками чутливості 87,5%, специфічності 66% та інформативності 77%.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З урахуванням прийнятних показників загальної інформативності, чутливості та специфічності алгоритму прогнозування вірогідного терміну виживання пацієнтів з ХСН та СД ЛШ, який був розроблений у ході дисертаційної роботи, рекомендується застосовувати дану методику (у програмі ACCESS) з метою формування груп найбільш активного диспансерного спостереження.
2. При попередній оцінці індивідуального прогнозу хворих з ХСН та СД ЛШ рекомендується враховувати насамперед критерії, які найбільшим чином впливають на негативний прогноз, незалежно від терміну спостереження цих пацієнтів: ІМТ < 22 кг/м2, середньодобова ЧСС > 75 за 1 хв, індекс НОМА > 2,65 у.о., тест 6 хвилинної ходи < 350 м та рівень САТ < 100 мм.рт.ст.
3. При орієнтовній оцінці прогнозу тривалості життя пацієнтів з ХСН та СД ЛШ недоцільно враховувати таки показники, як: статева належність, тривалість існування ознак серцевої недостатності, величина ударного індексу, індексу ММ та наявність/кількість шлуночкових ектопічних скорочень за добу (за даними ХМ ЕКГ), як такі, що не виявляють сполученості із тривалістю життя цих пацієнтів.
4. При тривалому спостереженні хворих з ХСН та СД ЛШ слід враховувати необхідність прийому ними підтримуючих доз іАПФ більших за 20% та БАБ більших за 50% від відповідних цільових, застосування яких сполучене із кращою трирічною виживаністю таких пацієнтів.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Роль различных клинических, гемодинамических и нейрогуморальных факторов в определении тяжести хронической сердечной недостаточности // Кардиология.- 1995.- № 11.-С. 4-12.
2. Арболишвили Г.Н. Внезапная (аритмическая) смерть во время холтеровского мониторироваия ЭКГ / Г.Н. Арболишвили, С.Н. Насонова, А.Г. Овчинников // Сердечн. недостат. 2002. Т. 3, №4. 200с.
3. Беленков Ю.Н. Определение качества жизни у больных с хронической сердечной недостаточностью / Ю.Н. Беленков // Кадиология. 1993. - №2. С. 85 88.
4. Бобров В.А. Трансторакальная эхокардиография: методика исследования и клиническая интерпритация / В.А. Бобров, В.Н. Чубучный, Ю.А. Иванив, В.И. Павлюк // Киев. 1998. 80с.
5. Бобров В.О. Ехокардіографія / В.О. Бобров, Л.А. Стаднюк, В.О. Крижанівський // Навчальний посібник. К.: Здоров’я, 1997. 152с.
6. Боровиков В.П. STATISTICA: Статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков // M.: Информационно-издательский дом «Филинъ». 1997. 608с.
7. Воронков Л.Г. Виживання та його ехокардіографічні предиктори у хворих з клінічно маніфестованою хронічною серцевою недостатністю / Л.Г. Воронков, Г.В. Яновский, О.В. Устименко, О.І. Семененко // Укр. кардіол. журн. 2003. № 5. С. 84-87.
8. Воронков Л.Г. Изменения в сердце как основа прогрессирования сердечной недостаточности: основные механизмы / Л.Г. Воронков // Український кардіологічний журнал. 1999. №1. С. 5-8.
9. Воронков Л.Г. Предикторы 5-летней выживаемости больных и индивидуальное прогнозирование течения клинически манифестованой сердечной недостаточности / Л.Г. Воронков, Г.В. Яновский, Е.В. Устименко, О.И. Семененко // Укр. кардиол. журнал. 2003. №6 (38). С. 29-33.

10.Воронков Л.Г. Хроническая сердечная недостаточность как иммунопатологический и дисметаболический синдром / Л.Г. Воронков // Укр. терапевт. журнал. 2001. Т. 3, №1. C. 17-20.
11.Воронков Л.Г. Хроническая сердечная недостаточность: механизмы, стандарты диагностики и лечения / Л.Г. Воронков, В.Н. Коваленко, Д.В. Рябенко // Под ред. В.Н.Коваленко. К.: Морион, 1999. 128с.
12.Воронков Л.Г., Яновский Г.В., Устименко О.В., Семененко О.І. Виживання та його ехокардіографічні предиктори у хворих з клінічно маніфестованою хронічною серцевою недостатністю // Укр. кардіол. журн. 2003. № 5. С. 84-87.
13.Гланц С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. М.: Практика, 1998. 459с.
14.Гуревич М.А. Проблема сердечной недостаточности на XXIII Европейском конгрессе кардиологов (Стокгольм, сентябрь 2001) / М.А. Гуревич, С.Р. Мравян, Н.М. Григорьев // Клинич. медицина. 2002. № 1. С. 69-72.
15.Дубинина Е.Е. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека, метод её определения / Е.Е. Дубинина, С.О. Бурмистров, Д.А. Ходов, И.Г. Поротов // Вопросы мед. химии. -1995. №2. С. 24-26.
16.Зиц С.В. Диагностика и лечение сердечной недостаточности / С.В. Зиц // М.: МЕДпресс. 2000. 128с.
17.Кокс Д.Р., Оукс Д. Анализ данных типа времени жизни / Д.Р. Кокс, Д. Оукс // М.: Финансы и статистика. 1988. С. 19-52.
18.Комаров Ф.И. Сердечная недостаточность / Ф.И. Комаров, Л.И. Ольбинская // Клиническая медицина. 1991. №2. С. 3-148.
19.Малая Л.Т. Новое в лечении хронической недостаточности кровообращения / Л.Т. Малая // Укр. тер. Журнал. 2001. №1. С. 5-16.
20.Мареев И.Ю. Сердечная недостаточность и желудочковые нарушения ритма сердца / И.Ю. Мареев // Кардиология. 1996. № 12. С. 4-12.
21.Матлина Э.Ш. в кн.: "Методы исследования показателей гормонов и медиаторов". М.: Медицина. 1965. С. 84-86.
22."Методы исследований в профпатологии" (под ред. О.Г.Архиповой), М.: Медицина. 1998. С. 156-157.
23. Насонов Е.Л. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов / Е.Л.Насонов, М.Ю.Самсонов, Ю.Н. Беленков, Д.Фукс // Кардиология. 1999. Vol. 3. P. 66-73.
24. Наумов В.Г. Клиникоинструментальная характеристика, дифференциальная диагностика и прогоноз больных дилатационной кардиомиопатией (результаты 15-летнего проспективного наблюдения) / В.Г. Наумов // Автореф. дисс. д-ра мед. наук. Москва, 1995. Кард. научн. центр РАМИ.
25.Неверов И.В. Место антиоксидантов в комплексной терапии пожилых больных ИБС / И.В. Неверов // РМЖ. 2001. Т. 9. № 18. С. 42-46.
26.Перепеч Н.Б. Применение пробы с 6-минутной ходьбой для оценки состояния больных с хронической сердечной недостаточностью / Н.Б. Перепеч, А.Э. Кутузова, А.О. Недошивин // Клин. Медицина. 2000. №12. С. 31-34.
27.Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва // М., МедиаСфера 2002. 312с.
28.Рекомендації Української асоціації кардіологів з діагностики, лікування та профілактики хронічної серцевої недостатності у дорослих // К.: Четверта хвиля 2006. 48 с.
29.Сичов О.С. Шлуночкові порушення ритму у хворих з кардіоміопатіями. Стратифікація ризику, лікування та профілактика / О.С. Сичов // Здоров’я України. 2005. №17 (126). С. 13-14.
30.Солейко Е.В. Дилатационная кардиомиопатия: клинико-математическая модель прогнозирования недостаточности кровообращения / Е.В. Солейко, С.М. Злепко, Л.П. Солейко // Укр. кардиол. журнал. 1996. №2. С. 50-52.
31.Степура О.Б. Прогностические факторы при тяжелой хронической сердечной недостаточности / О.Б. Степура, Ф.З. Томаева, Э.Т. Будаев и др. // Сердечная недостаточность. 2002. Т. 3. №2. С. 76-78.
32.Хронічна серцева недостатність: Практичний посібник / Л.Г. Воронков // К.: Четверта хвиля, 2004. 198 с.
33.Яновский Г.В. Факторы, определяющие выживаемость больных с хронической сердечной недостаточностью / Г.В. Яновский, Е.В. Устименко, О.И. Семененко, Л.Г. Воронков // Укр. кардіол. Журн. 2004. №4. С. 21-25.
34.Яновский Г.В. Частота смертельного исхода и выживаемости у больных с хронической сердечной недостаточностью / Г.В. Яновский, Л.Г. Воронков, Т.В. Севастьянова // Укр. кардиол. журнал. 1996. №2. С. 47-49.
35.Aaronson R. D. Development and Prospective Validation of a Clinical Index to Predict Survival in Ambulatory Patient Referred for Cardiac Transplantant Evaluation / R.D. Aaronson // Circulation. 1997. Vol. 95. P. 266-267.
36.Agnoletti L. Serum from patients with severe heart failure downregulated eNOS and is proapoptotic. Role of tumor necrosis factor-α / L. Agnoletti, S. Curello, H. Bachetti et al. // Circulation. 1999. Vol. 100. P. 1983-1991.
37.Andrew L. Clark et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. Vol. 42. P. 1933-1943.
38.Anker S.D. Insight into the pathogenesis of chronic heart failure: immune activation and cachexia / S.D. Anker, M. Rauchhaus // Curr. Opin. Cardiol. 1999. Vol. 14. P. 211-216.
39.Anker S. Uric acid as indepedent predictor of impaidet prognosis in chronic heart failure / S. Anker, E. Geyve, P. Ponikovski et al. // Eur. Heart J. 1998. Vol. 19. P. 512.
40.Anker S. The influence of muscle mass, strength, fatigability and blood flow on exercise capacity in cachectic and non-cachectic patients with chronic heart failure / S. Anker, J. Swan, M. Volterrani et al. // Eur. Heart J. 1997. Vol. 18. P. 259269.
41.Anker S.D. Elevated soluble CD14 receptors and altered cytokines in chronic heart failure / S.D. Anker, K.R. Egerer, H.D. Volk et al. // Am. J. Cardiol. 1997. Vol. 79 (10). P. 1426-1430.
42.Anker S.D. Hormonal changes and catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia / S.D. Anker, T.P. Chua, p. Ponicowski et al. // Circulation. 1997. Vol. 96. P. 526-534.
43.Aukrust P. Cytokine network in congestive CHF secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy / P. Aukrust, T. Ueland, E. Lien et al. // Am. J. Cardiol. 1999. Vol. 83. P. 376-382.
44.Behar S. For the SPRINT Study Group. Incidence and prognostic significance of chronic atrial fibrillation among 5839 consecutive patients with acute myocardial infarction / S. Behar, D. Tanne, M. Zion et al. // Am. J. Cardiol. 1992. Vol. 70. P. 816-818.
45.Benjiamin E.J. Impact of atrial fibrillation on the risk of death. The Framingham Study / E.J. Benjiamin, A. Wolf, R. D’Agostino et al. // Circullation. 1994. Vol. 98. P. 946-952.
46.Benjiamin E.J. Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort study: the Framingham Study / E.J. Benjiamin, D. Levy, S. Vasary // JAMA. 1994. Vol. 271. P. 840-844.
47.Berry C. Catabolism in chronic heart failure / C. Berry, A.L. Clark // Eur. Heart J. 2000. Vol. 21. P. 521532.
48.Bettencourt P. Predictors of prognosis in patients with stable mild to moderate heart failure / P. Bettencourt, A. Ferreira, P. Dias et al. // J. Card. Failure. 2000. Vol. 6. P. 306-313.
49. Bikkina M. Left ventricular mass and risk of stroke in an elderly cohort: the Framingham Heart Study / M. Bikkina, D. Levy, J.S. Evans et al. // JAMA. 1994. Vol. 2752. P. 33-36.
50. Birks E.J., Tansley P.D., Hardy J., et al. Left Ventricular Assist Device and Drug Therapy for the Reversal of Heart Failure. N Engl J Med 2006;355:1873-1884 (W. Abraham, 2001 г.).
51.BleuminkG.S. Quantifying the heart failure epidemic: prevalence, incidence rate, lifetime risk and prognosis of heart failure / G.S. Bleumink, A.M. Knetsch, M.C.J.M. Sturkenboom et al. // Europ. Heart J. 2004. Vol. 25. P. 1614-1619.
52.Bozkurt B. Pathophysiologically relevant concentrations of tumour necrosis factor-alpha promote progressive dysfunction and remodelling in rats / B. Bozkurt, S.B. Kribbs, F.J. Clubb et al. // Circulation. 1998. Vol. 97. P. 1382-1391.
53.Braunwald E. Congestive heart failure: a half century perspective / E. Braunwald // Europ. Heart J. 2001. Vol. 22. P. 825-836.
54.Bristow M.R. β-adrenergic Receptor Blockade in Chronic Heart Failure / M.R. Bristow // Circulation. 2000. Vol. 101. P. 558-569.
55.Bristow M.R. Long-term metoprolol therapy increases myocardial b-adrenergetic receptor density to placebo controls / M.R. Bristow, E.M. Gilbert, S. Olsen // J. Amer. Coll. Cardiol. 1993. Vol. 21. P. 101-105.
56.Brodde O.E. Drug- and desease included changes of human cardiac b1- and b2- adrenoreceptors / O.E. Brodde, H.R. Zerkowsky, H.G. Borst et al. // Europ. Heart J. 1989. Vol. 10. (Suppl. B.). P. 38-44.
57.Brodde O.E. Regional destribution of b-adrenoreceptors in human heart: coexistence of function b1- and b2- adrenoreceptors in both atria and ventricles in severe congestive cardiomyopathy / O.E. Brodde, S. Schuler, R. Kretsch et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986. Vol. 8. P. 1235-1242.
58.Budaj A. Early captopril treatment prevents the rise of angiotensin-II and decreases adrenaline in acute myocardial infarction / A. Budaj, F. Kokot, Herbaczynska-Cedro et al. // Eur. J. Cardiol. 1996. N. 17, Suppl. 2270
59.Butman S.M. Bedside cardiovascular examination in patients with severe chronic heart failure: importance offset or inducible jugular venous distension / S.M. Butman, G.A. Ewy, J.R. Stander et al. // Am. J. Cardiol. 1993. Vol. 22. P. 968-974.
60.Califf R. The prognosis in the presence of coronary artery disease / R. Califf, P. Bounous, F. Harrell et al. // Congestive heart failure (ed. By Braunwald E., Mock B., Watson J.), New York. Grune and Stratton. 1982. P. 31-40.
61.Carl J. Lavie. Obesity and heart failure prognosis: paradox or reverse epidemiology? / Lavie J. Carl, R. Mandeep, V. Richard // Eur. Heart J. 2005. Vol. 26. P. 5-7.
62.Carson P. The influence of atrial fibrillation on prognosis in midl to moderate heart failure. The V-HeFT Studies / P. Carson, G. Johnson, B. Dunkman et al. // Circullation. 1993. Vol. 87. P. 102-110.
63.Carson P.E. For the V-HEFT VA Cooperative Studies Group. The influence of atrial fibrillation on prognosis in mild to moderate heart failure: the V-HEFT Studies / P.E. Carson, G.R. Johnson, W.B. Dunkman et al. // Circulation. 1993. Vol. 87 (Suppl VI). P. VI-102-VI-110.
64.Cataliotti A. Differential actions of vasopeptidase inhibition versus ACE inhibition upon diuretic therapy in experimental CHF / A. Cataliotti, G. Boerrigter. H.H. Chen, M. Jougasaki, L. Costello, T. Tsuruda et al. // Circulation. 2002. Vol. 105. P. 639-644
65.Ceconi C. Cathecholamines: The cardiovascular and neuroendocrine system / C. Ceconi, S. Curello, R. Ferrari // Eur. Heart J. 1998. Vol. 19, suppl. F. P. F2-F6.
66.CIBIS II Investigators and Committees. The cardiac insuffiency bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomized trial. // Lancet. 1999. Vol. 353. P. 9-13.
67.CIBIS Investigators and Committees: a randomized trial of beta-blockade in heart failure: the cardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS) // Circulation. 1994. Vol. 90. P. 1765-1773.
68.Cicoira M. Frequency, prognosis and predictors of improvement of systolic left ventricular function in patient with classical” clinical diagnosis of idiopathic cardiomiopathy / M. Cicoira, L. Zanolla, L. Latina et al. // Eur. J. of Heart Fail. 2001. Vol.3. P. 323330.
69.Cleland J. Mortality in heart failure: clinical variables of prognostic value / J. Cleland, H. Dargie, J. Ford // Br. Heart J. 1987. Vol. 58. P. 572-582.
70.Coats A.J.S. The muscle hypothesis” of chronic heart failure / A.J.S. Coats // J. Mol. Cell. Cardiol. 1996. Vol. 28. P. 22552262.
71.Cohn J.N. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic heart failure / J.N. Cohn, T.B. Levine, M.T. Olivari et al. // New Engl. J. Med. 1984. Vol. 311. P. 819-823.
72.Cohn J.N. Prognostic factors in heart failure: poverty amidst a wealth of variables / J.N. Cohn // J. Am. Coll. Cardiol. 1989. Vol. 14. P. 571-573.
73.Cohn J.N. Slowing the progression of heart failure / J.N. Cohn // Eur. Heart J. 1996. Vol. 17 (11). P. 1609-1611.
74.Comini L. Induction of functional inducible nitric oxide synthase in monocytes of patients with congestive heart failure. Link with tumor necrosis factor-a / L. Comini, T. Bachetti, L. Agnoletti et al. // Europ. Heart J. 1999. Vol. 20. P. 1503-1513.
75.Cooper H. White blood cell count and mortality in patient with ischemic and nonischemic left ventricular systolic dysfunction (SOLVD) / H. Cooper, V. Derec // Am. J. Cardiol. 1999. Vol. 84. P. 252-256.
76.Cowburn P.J. Risk stratification in chronic heart failure / P.J. Cowburn, J.G.F. Cleland, A.J.S. Coats, M. Komajda // Europ. Heart J. 1998. Vol. 19. P. 696-710.
77.Crenshaw B.S. For the GUSTO-1 Trial Investigators. Atrial fibrillation in the setting of acute myocardial infarction: the GUSTO-1 experience / B.S. Crenshaw, S.R. Ward, C.B. Granger et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. Vol. 30. P. 406-413.
78.Crijins H. Procnostic value of the presence and development of atrial fibrillation in patient with advanced heart failure / H. Crijins, G. Tjeerdsma et al. // Eur. Heart J. 2000. Vol. 21. P. 1238-1245.
79.Davies M., Hobbs F., Davis R., et al. Prevalence of left-ventricular sestolic dysfunction and heart failure in the EchocardiographicHeart of England Screening study: a population based study. // Lancet. 2001. Vol. 358. P. 439-444.
80.Deedwania P.C. Prevention of heart failure and postinfarction remodelling / P.C. Deedwania // Congest. Heart Fail. 1994.- Vol. 12. P. 322-340.
81.Deswal A. Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure: an analysis of the cytokine database from the Vesnarinon Trial (VEST) / A. Deswal, N.J. Petersen, A.M. Feldman // Circulation. 2001. Vol. 103. P. 2055-2059.
82. Devereux R.B. Left ventricular geometry, pathophysiology and prognosis / R.B. Devereux // Am. Coll. Cardiol. 1995. Vol. 25. P. 885-887.
83. Devereux R.B. Role of preclinical cardiovascular disease in the evaluation from risk factor exposure to clinical morbid event / R.B. Devereux, M.N. Alderman // Circulation. 1993. Vol. 88. P. 1444-1445.
84.Dhalla A.K. Role of oxidative stress in transition of hypertrophy to heart failure / A.K. Dhalla, M.F. Hill, P.K. Singal // J. Am. Coll. Cardiol. 1996ю 28. Р. 506-514.
85.Dibbs Z. Natural variability of circulating levels of cytokines and cytokine receptors in patient with CHF. Implications for clinical trials / Z. Dibbs, J. Thornby, B.G. White et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. Vol. 33. P. 1935-1942.
86.Dini F. Incremental Prognostic value of blunted pulmonary venous flow in left ventricular systolic dysfunction / f. Dini, R. Dell’Anna, U. Baldini et al. // Eur. Heart. J. 2000. Vol. 21. P. 586.
87.Doehner W., Pflaum C.D., Rauchhaus M. et al. Leptin, insulin sensitivity and growth hormone binding protein in chronic heart failure with and without cardiac cachexia. // Eur. J. Endocrinol. 2001. Vol. 145. P.727735.
88.Doval H.C. Nonsustained ventricular tachycardia in severe heart failure. Independent marker of increased mortality due sudden death. GESICA-GEMA Investigators / H.C. Doval, D.R. Nul, H.O. Grancelli et al. // Circulation. 1996. Vol. 94. P. 3198-3203.
89.Drexler H. Alterations of skeletal muscle in chronic heart failure / H. Drexler, U. Riede, T. Münzler, H. König, E. Funke, H. Just // Circulation. 1992. Vol. 85. P. 17511759.
90.Duffy S.J. Relative contribution of vasodilator prostanoids and NO to metabolic vasodilatation in the human forearm / S.J. Duffy, G. New, B.T Tran et al. // Am. J. Physiol. 1999. Vol. 276. P. H663-H670.
91.Erichhorn E.J. Prognosis determination in heart failure / E.J. Erichhorn // Am. J. Med. 2001. Vol. 110. P. 148-368.
92.Eriksson H. Heart failure: a growing public health problem / H. Eriksson // J. Intern. Med. 1995. Vol. 237. P. 135 141.
93.Faller D.V. Endothelial cell responses to hypoxic stress / D.V. Faller // Min. Exp. Pharmacol. Physiol. 1999. Vol. 26. P. 74-84.
94.Finkel M.S. Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide / M.S. Finkel, C.V. Oddis, T.D. Jacob et al. // Science 1992. 257. 387-389.
95.Fisher C. N-terminal pro B type natriuretic peptide, but not the new putative cardiac hormone relaxine, predicts prognosis in patients with chronic heart failure / C. Fisher, C. Berry, L. Blue et al. // Heart. 2003. Vol. 89. P. 879-881.
96.Fowler M.B. Controlled trials with beta blockers in heart failure: metoprolol as the prototype / M.B. Fowler // Am. J. Cardiol. 1993. Vol. 25, Numb. 9. P. 45C-53C
97.Francesco R. Predictors of sudden death in idiopathic dilated cardiomyopathy / R. Francesco, P. Francesco, C. Cinzia et al. // Am. J. Cardiol. 1989. Vol. 63. P. 138-140.
98.Franciosa J.A. Beta-adrenoblocking agents: past, present and future perspectives / J.A. Franciosa // Coronary Arteries Diseases. 1999. Vol. 10. P. 369-376
99.Galinier M. Actelogy-related differences on prognostic