СТАН ЕНДОТЕЛІАЛЬНОЇ ФУНКЦІЇ, ПЕРОКСИДНОГО ОКИСНЕННЯ ЛІПІДІВ, ВЕГЕТАТИВНОГО ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ СЕРЦЕВОЇ ДІЯЛЬНОСТІ У ХВОРИХ НА НЕСТАБІЛЬНУ СТЕНОКАРДІЮ ТА ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА ПІД ВПЛИВОМ АД’ЮВАНТНОЇ ТЕРАПІЇ З ВИКОРИСТАННЯМ МЕТОПРОЛОЛУ, КАРВЕДИЛОЛУ І МЕЛАТОНІНУ : СОСТОЯНИЕ эндотелиальной функции, пероксидного окисления липидов, вегетативного обеспечения сердечной деятельности у больных нестабильной стенокардией И Острый Инфаркт миокарда под влиянием адъювантной терапии С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОПРОЛОЛА, Карведилола И мелатонина

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
БУКОВИНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
На правах рукопису

Білецький сергій семенович

УДК 616.127-005.8: 616.12-009.72-085]: 612.397

СТАН ендотеліальнОЇ функціЇ, пероксиднОГО окиснення ліпідів, ВЕГЕТАТИВНОГО ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ СЕРЦЕВОЇ ДІЯЛЬНОСТІ У хворих на НЕСТАБІЛЬНУ СТЕНОКАРДІЮ ТА гострий інфаркт міокарда ПІД впливОМ АД’ЮВАНТНОЇ ТЕРАПІЇ З ВИКОРИСТАННЯМ метопрололу, карведилолу І мелатоніну

спеціальність 14.01.11 - кардіологія

дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
член-кореспондент АМН України,
заслужений діяч науки і техніки України,
доктор медичних наук, професор
В.З. Нетяженко

Чернівці - 2009

ЗМІСТ

Перелік умовних скорочень .......................................................
ВСТУП ........................................................................................................
РОЗДІЛ 1. Сучасні уявлення про патогенез та лікування гострого
інфаркту міокарда (огляд літератури) ..............................................
1.1. Місце атеросклерозу вінцевих судин у механізмі розвитку гострого інфаркту міокарда...............................................................
1.2. Роль ендотеліальної дисфункції в патогенезі ішемічної хвороби серця.............................................................
1.3. Активація пероксидного окиснення ліпідів вагомий чинник прогресування атеросклерозу у хворих на інфаркт міокарда...............................................................................................
1.4. Роль симпатоадреналової системи в патогенезі гострого інфаркту міокарда.......................
1.5. Ефективність застосування блокаторів β-адренергічних рецепторів при гострому інфаркті міокарда....................................
РОЗДІЛ 2. Матеріал і методи дослідження .............................................
2.1. Клінічна характеристика обстежених хворих ..................................
2.2. Методи дослідження ...........................................................................
РОЗДІЛ 3. Стан пероксидного окиснення ліпідів, окиснювальної модифікації білків, антиоксидантного захисту, вміст ендотеліну-1, загального холестеролу та триацилгліцеролів у крові хворих на нестабільну стенокардію та гострий інфаркт міокарда............................
Розділ 4. Показники пероксидного окиснення ліпідів, окиснювальної модифікації білків, антиоксидантного захисту, ліпідного обміну у хворих на нестабільну стенокардію та гострий інфаркт міокарда в процесі лікування метопрололом, карведилолом і мелатоніном..................................................................................................
РОЗДІЛ 5. Вміст ендотеліну-1 та його взаємозв’язок із пероксидним окисненням ліпідів у хворих на гострий інфаркт міокарда в процесі лікування метопрололом і карведилолом ................
Розділ 6. Стан вегетативного забезпечення серцевої діяльності у хворих на нестабільну стенокардію та гострий інфаркт міокарда в процесі лікування метопрололом, карведилолом і мелатоніном ...
РОЗДІЛ 7. Динаміка змін дисперсії інтервалу Q-T у хворих на нестабільну стенокардію та гострий інфаркт міокарда в процесі лікування метопрололом, карведилолом і мелатоніном ........................
РОЗДІЛ 8. Віддалені наслідки лікування хворих на гострий інфаркт міокарда з використанням метопрололу та карведилолу ..
Розділ 9. Аналіз та узагальнення одержаних результатів ....................
Висновки .................................................................................................
Практичні рекомендації .................................................................
Список використаних джерел ...................................................

4-5
6-11

12

12-16

16-22

22-28

28-36

36-43
44
44-46
46-49

50-56

57-70

71-78

79-89

90-96

97-100
101-120
121-122
123
124-157

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГ
АКДНФГ (Е430)

АКДНФГ (Е370)

АОЗ
АТ ІІ
БАБ
ВНС
ВР
ВРС
ВСА
ГВ
ГІМ
ГКС
ГП
ГР
ГТ
ДК
ЕД
ЕКГ
ЕТ-1
ЕхоКС
ІГ
ІМ
ІХС
КДР
КСР
ЛП
ЛПВЩ
ЛПНЩ
ЛШ
МА
НС
ОМБ
ПСВА
ПОЛ
РСС
САС
СН
СОД
ССЗ
ССС
ТГ
ФВ
ФК
ХС
ХСН
ЧСС
ЦП
dQ-T
dQ-Tс
ІR-R
NO
Q-Tс
σR-R

артеріальна гіпертензія
альдегідо- і кетонопохідні динітрофенілгідрозонів основного характеру
альдегідо- і кетонопохідні динітрофенілгідрозонів нейтрального характеру
антиоксидантний захист
ангіотензин ІІ
β-адреноблокатори
вегетативна нервова система
варіаційний розмах
варіабельність ритму серця
внутрішня симпатоміметична активність
глутатіон відновлений
гострий інфаркт міокарда
гострий коронарний синдром
глутатіонпероксидаза
глутатіонредуктаза
глутатіон-S-трансфераза
дієнові кон’югати
ендотеліальна дисфункція
електрокардіограма
ендотелін-1
ехокардіоскопія
інтервалограма
інфаркт міокарда
ішемічна хвороба серця
кінцевий діастолічний розмір
кінцевий систолічний розмір
ліве передсердя
ліпопротеїди високої щільності
ліпопротеїди низької щільності
лівий шлуночок
малоновий альдегід
нестабільна стенокардія
окиснювальна модифікація білків
показник сумарної вегетативної активності
пероксидне окиснення ліпідів
раптова серцева смерть
симпато-адреналова система
серцева недостатність
супероксиддисмутаза
серцево-судинні захворювання
серцево-судинна система
триацилгліцероли
фракція викиду
функціональний клас
холестерол
хронічна серцева недостатність
частота серцевих скорочень
церулоплазмін
дисперсія інтервалу Q-T
коригована від ЧСС дисперсія інтервалу Q-T
інтервал R-R ЕКГ
оксид азоту
коригований від ЧСС інтервал Q-T
середньоквадратичне відхилення R-R

ВСТУП

Актуальність теми
Поширеність серцево-судинних захворювань (ССЗ) в усьому світі неухильно зростає. Серед причин смертності від ССЗ та зокрема ішемічної хвороби серця (ІХС) Україна посідає перше місце серед країн Європейської спільноти [156].
Незважаючи на очевидні успіхи в лікуванні гострого інфаркту міокарда (ГІМ) та нестабільної стенокардії (НС), що складають гострий коронарний синдром (ГКС), на їх долю припадає до 50% усіх смертельних випадків від ІХС [47]. Приблизно 40% людей, які перенесли ГІМ, подалі помирають від нього чи від його наслідків.
Патофізіологічною основою ГКС є тромбоз різного ступеня вияву над надривом атеросклеротичної бляшки або ерозія ендотелію коронарних судин і подальша мікротромбоемболія в дистальне коронарне русло [5]. Вагоме значення в механізмах розвитку атеросклерозу та ішемічних пошкоджень серця відіграє інтенсифікація процесів пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ) та зрив фізіологічної антиоксидантної системи [112]. Одним із ранніх маркерів пошкодження тканин активними формами кисню може бути активація окиснювальної модифікації білків (ОМБ) і порушення їх структури та функції.
В останні роки все більше уваги надається вивченню ролі ендотеліальної дисфункції (ЕД) у розвитку та прогресуванні ІХС. ЕД виникає внаслідок дисбалансу між релаксуючими та констрикторними факторами, а також між анти- та прокоагулянтними медіаторами у вигляді зменшення синтезу чи біодоступності оксиду азоту (NO) та збільшеній продукції ендотеліну-1 (ЕТ-1), ангіотензину ІІ (АТ ІІ) [240]. ЕТ-1 призводить до зниження коронарного кровотоку на 75-90%, проліферації клітин інтими, гладеньком’язових клітин судин та гіпертрофії кардіоміоцитів [261].
Нові погляди на патогенетичні ланки ГКС вимагають підходів до лікування з урахуванням впливу препаратів на стан ПОЛ, антиоксидантний захист (АОЗ) та ЕД. У всіх рекомендаціях із максимальним рівнем доказовості доведено високу ефективність застосування β-адреноблокаторів (БАБ) при інфаркті міокарда (ІМ). Найчастіше використовують метопролол та карведилол.
Неселективний БАБ 3-го покоління карведилол відрізняється наявністю властивостей блокатора α1-адренорецепторів периферійних судин. Карведилол пригнічує утворення вільних радикалів, гальмує проліферацію гладеньком'язових клітин стінок судин, також він впливає на ЕД, що проявляється в достовірному підвищенні ендотелійзалежної вазодилатації та зниженням рівня ЕТ-1 [38, 92].
У великомасштабному рандомізованому дослідженні CAPRICORN [279] застосування карведилолу на 3-21-й день після ГІМ супроводжувалося зниженням рівня смертності на 23%, ризику розвитку нефатального ІМ на 41%. Однак карведилол призначався тільки пацієнтам із систолічною дисфункцією лівого шлуночка (ЛШ) та фракцією викиду (ФВ) < 40%. Порівняння ефективності карведилолу і метопрололу у великих клінічних дослідженнях проводилося тільки при хронічній серцевій недостатності (ХСН) [219]. Дані вітчизняної літератури щодо оцінки впливу метопрололу порівняно з карведилолом на клінічний перебіг ГІМ і параметри гемодинаміки суперечливі [33, 132]. Розробка схем лікування хворих на ІМ на підставі порівняльної оцінки метопрололу і карведилолу видається актуальною проблемою і вимагає вивчення.
Встановлено, що тяжкість ІХС зворотньо пропорційно залежить від рівня секреції і циркадіанного ритму продукції гормону мелатоніну біологічного годинника і кардіопротектора [268]. Існує прямий зв’язок між частотою розвитку ІМ у ранковий час та рівнем мелатоніну в крові. У перші доби після розвитку ІМ синтез гормону пригнічується, окрім того БАБ можуть пригнічувати його утворення [59]. Тому є актуальним вивчення доцільності застосування мелатоніну при лікуванні хворих на ІМ.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертація виконувалась як фрагмент комплексної науково-дослідної робо­ти кафедри кардіології, реабілітації, ЛФК та спортивної медицини Буковинського державного медичного університету „Клінічно-патогенетичні та нейромесенджерні механізми розвитку та реалізації серцевої недостатності в умовах гострого коронарного синдрому та стабільної стенокардії з оптимізацією лікувальної тактики та визначенням прогностичних предикторів” (державний реєстраційний номер 0107U004053).
Мета дослідження. На підставі вивчення стану ендотеліальної функції, пероксидного окиснення ліпідів і білків, варіабельності ритму серця у хворих на нестабільну стенокардію та гострий інфаркт міокарда оптимізувати лікування метопрололом, карведилолом і мелатоніном.
Завдання дослідження:
1. Визначити вміст ЕТ-1, показники ПОЛ, ОМБ, АОЗ крові, стан вегетативної регуляції серцевого ритму, дисперсії інтервалу Q-T електрокардіограми (ЕКГ) у хворих на нестабільну стенокардію та гострий інфаркт міокарда.
2. Вивчити взаємозв’язок між показниками ПОЛ та вмістом ЕТ-1 крові у хворих на гострий інфаркт міокарда.
3. Провести порівняльний аналіз ефективності лікування хворих на нестабільну стенокардію та гострий інфаркт міокарда при застосуванні карведилолу та метопрололу.
4. Провести аналіз ефективності лікування хворих на гострий інфаркт міокарда з використанням мелатоніну.
5. Оцінити віддалені (через рік) результати лікування хворих на ІМ за даними клінічного перебігу захворювання та ехокардіоскопії (ЕхоКС) при застосуванні метопрололу та карведилолу.
Об'єкт дослідження: нестабільна стенокардія та гострий інфаркт міокарда.
Предмет дослідження: динаміка вмісту ендотеліну-1, показників пероксидного окиснення ліпідів, антиоксидантного захисту крові, вегетативного забезпечення серцевої діяльності і ехокардіоскопії у хворих на нестабільну стенокардію та гострий інфаркт міокарда в процесі лікування метопрололом, карведилолом і мелатоніном.
Методи дослідження: загальноклінічні, лабораторні (показники ПОЛ, ОМБ, АОЗ, ліпідного обміну), імуноферментні (визначення рівня ЕТ-1), інструментальні (ЕхоКС, інтервалографія з визначенням варіабельності серцевого ритму, електрокардіографія з визначенням дисперсії інтервалу Q-T), математичні та статистичні методи обробки отриманих результатів.
Наукова новизна одержаних результатів
У дисертаційній роботі встановлено взаємозв’язок між активацією процесів ПОЛ та рівнем ЕТ-1 у крові хворих на ГІМ: виявлено позитивний кореляційний зв’язок між концентрацією ЕТ-1 та первинними і вторинними продуктами ПОЛ. Доведено, що застосування карведилолу призвело до більш вираженого, порівняно з метопрололом, зниження інтенсивності ПОЛ та зменшення нагромадження окисного білка, меншого виснаження АОЗ, більш суттєвого зниження концентрації ЕТ-1 крові у хворих на ГІМ. Вперше обґрунтовано доцільність застосування мелатоніну у хворих на ГІМ з метою впливу на процеси ПОЛ та параметри варіабельності ритму серця (ВРС). Додавання мелатоніну до базисної терапії хворих на гострий ІМ БАБ метопролол) сприяє більш суттєвому зниженню показників ПОЛ сироватки крові, вірогідному зростанню активності парасимпатичної складової регуляторного впливу вегетативної нервової системи на серце. Віддалені (через рік) результати лікування хворих на ІМ виявили більш суттєвий вплив на параметри внутрішньосерцевої гемодинаміки карведилолу, порівняно з метопрололом,.
Практичне значення отриманих результатів
З урахуванням більш вираженого впливу карведилолу, порівняно з метопрололом, на АОЗ та його ендотелійпротекторну дію, він може бути рекомендований для терапії у хворих на ГІМ у дозі 25 мг двічі на добу (у перші два дні 12,5 мг двічі на добу) (Деклараційний патент на винахід № 24713 (UA), МПК (2006) А61В 5/00, А61К 31/00. Спосіб забезпечення ендотелійпротекторної дії карведилолу (коріолу) у хворих на гострий інфаркт міокарда / Білецький С.С., Магаляс В.М., Висоцька В.Г., № u 200702557; Заявл. 12.03.2007; Опубл. 10.07.2007. Бюл. №10).
Доведено доцільність призначення карведилолу хворим на ІМ у дозі 25 мг двічі на день незалежно від фракції викиду лівого шлуночка впродовж одного року з метою покращення показників внутрішньосерцевої гемодинаміки.
Обґрунтовано доцільність поєднаного застосування БАБ метопрололу і мелатоніну у дозі 3 мг двічі на добу з метою впливу на параметри ВРС у хворих на ГІМ (Деклараційний патент на винахід № 12512 (UA), МПК (2006) А61В 5/00, А23В 7/10, А61К 31/00. Спосіб потенціювання ваготропного впливу метопрололу на варіабельність серцевого ритму у хворих на інфаркт міокарда із використанням мелатоніну / Білецький С.С., Білецький С.В., Магаляс В.М. № u 200507229; Заявл. 20.07.2005; Опубл. 15.02.2006, Бюл. №2).
Результати дисертації впроваджено в практику роботи Чернівецького обласного клінічного кардіологічного диспансеру (акт впровадження від 17.10.2008), міської клінічної лікарні №3 м. Чернівці (акт впровадження від 7.10.2008), Вінницької міської лікарні №1 (акт впровадження від 28.10.2008), Івано-Франківського обласного кардіологічного диспансеру (акт впровадження від 24.10.2008).
Особистий внесок здобувача
Автором самостійно обґрунтовано актуальність, сформовані мета і завдання даного дослідження, здійснено пошук та аналіз джерел літератури. Дисертант особисто сформував бази пацієнтів, брав участь у їх лікуванні, проводив комплексне обстеження на всіх етапах дослідження. Проведення патентно-інформаційного пошуку, статистична обробка та аналіз отриманих даних за допомогою електроних таблиць «Excel-5» і статистичними програмами «Statistica for Windows v. 5.0», «Biostat», оформлення дисертаційної роботи зроблені автором особисто. Сумісно з науковим керівником сформульовані мета і завдання дослідження, висновки та практичні рекомендації, підготовлені до друку наукові праці.
Апробація результатів дисертації
Основні результати дисертаційної роботи доповідалися й обговорювалися на VII національному конгресі кардіологів України (Дніпропетровськ, 2004), X Конгресі СФУЛТ (Чернівці, 2004), Всеукраїнських науково-практичних конференціях „Підготовка сімейних лікарів та моделі впровадження сімейної медицини в Україні” (Чернівці, 2005), „ Актуальні питання фармакотерапії у загальній практиці сімейній медицині” (Вінниця, 2007), ХІІ Конгресі СФУЛТ (Івано-Франківськ, 2008).
Публікації
За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 10 наукових праць, з них 4 статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (2 самостійних), 2 патенти на корисну модель та 5 тез у матеріалах наукових конгресів, конференцій.

Список литературы

Висновки

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукового завдання, яке полягає у визначенні ролі порушень стану ендотеліальної функції, пероксидного окиснення ліпідів, окиснювальної модифікації білків та антиоксидантного захисту, вегетативної дисфункції в патогенезі НС та гострого ІМ і оптимізації лікування шляхом застосування карведилолу та мелатоніну, як ад’ювантної терапії.

1. У хворих на ІМ в першу добу захворювання виявлено достовірне підвищення вмісту первинних та вторинних продуктів пероксидного окиснення ліпідів (не Q-IM на 30%, Q-IM на 37%) та окиснювальної модифікації білків (не Q-IM на 26%, Q-IM на 35%). При НС встановлено достовірне збільшення тільки вторинних продуктів пероксидного окиснення ліпідів.
2. Концентрація ЕТ-1 у плазмі крові хворих на ІМ в перший день захворювання достовірно вища, ніж у практично здорових осіб. Встановлений позитивний кореляційний зв’язок середнього та високого ступеню між концентрацією ЕТ-1 та продуктами пероксидного окиснення ліпідів підтверджує роль оксидативного стресу у посиленні синтезу ендотеліну.
3. У хворих на ІМ терапія карведилолом призводить до достовірного зниження концентрації ЕТ-1 (не Q-ІМ на 31%, Q-ІМ на 29%), продуктів пероксидного окиснення ліпідів, що свідчить про антиоксидантні та ендотелійпротекторні властивості препарату.
4. Застосування карведилолу в комплексному лікуванні хворих на ІМ, порівняно з метопрололом, призводить до більш вираженого зниження інтенсивності ліпопероксидації, окиснювальної модифікації білків та меншого виснаження антиоксидантного захисту. У групі карведилолу встановлено достовірне зниження концентрації дієнових кон’югатів, ізольованих подвійних зв’язків, кетодієнів та спряжених триєнів, МА плазми та еритроцитів, церулоплазміну, збільшення активності супероксиддисмутази. При застосуванні метопрололу виявлено достовірне зниження концентрації лише дієнових кон’югатів та МА плазми.
5. Додавання мелатоніну до терапії хворих на ІМ (β-адреноблокатор метопролол) сприяє достовірному зниженню вмісту ізольованих подвійних зв’язків, дієнових кон’югатів, кетодієнів та спряжених триєнів відповідно на 10%, на 13%, на 10%.
6. У хворих на ІМ мелатонін сприяє зростанню активності парасимпатичної складової регуляторного впливу вегетативної нервової системи на серце на 44,5 % (не Q-ІМ) і 51% (Q-ІМ). В групі метопрололу (без мелатоніну) активність парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи зросла відповідно на 20,7% і 29%.
7. Віддалені (через рік) результати лікування хворих на ІМ виявили більш суттєвий вплив карведилолу, порівняно з метопрололом, на показники кардіогемодинаміки, що проявлялось достовірним зменшенням розмірів ЛП та збільшенням ФВ ЛШ.

Практичні рекомендації
1. Для об’єктивізації ефективності лікування у хворих на НС та гострий ІМ доцільновизначати рівень ендотеліну-1, стан пероксидного окиснення ліпідів, окиснювальної модифікації білків, антиоксидантного захисту вплазмі крові.
2. Зважаючи на антиоксидантний ефект та ендотелійпротекторну дію, а також вплив на варіабельність ритму серця та внутрішньосерцеву гемодинаміку карведилол рекомендовано для терапії у хворих на гострий інфаркт міокарда у дозі 25 мг двічі на день незалежно від фракції викиду лівого шлуночка впродовж одного року.
3. До стандартної терапії хворих на гострий інфаркт міокарда (антикоагулянти, антиагреганти, нітрати, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту і β-адреноблокатор метопролол) рекомендовано додавати мелатонін у дозі 3 мг двічі на добу впродовж двох тижнів у зв’язку з його антиоксидантним ефектом та з метою підвищення активності парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи.

список використаних джерел

1. Абидова К.Р. Взаимоотношения содержания эндотелина-1 и показателей липидного обмена у больных ишемической болезнью сердца / К.Р. Абидова // Експерим. і клін. мед. − 2001. − № 4. − С. 69-71.
2. Абидова К.Р. Содержание эндотелина 1 у пациентов с ишемической болезнью сердца различной степени тяжести / К.Р. Абидова // Укр. кардіол. ж. 2000. ― № 4. С. 51-53.
3. Амосова Е.Н. Бета-адреноблокаторы − препараты первого ряда в лечении хронической сердечной недостаточности / Е.Н. Амосова // Серце і судини. − 2007. − № 2. − С.5-11.
4. Амосова Е.Н. Вариабельность сердечного ритма и ее взаимосвязь с функциональным состоянием миокарда левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца с начальной сердечной недостаточностью / Е.Н. Амосова, М.П. Бойчак, Л.Л. Сидорова // Серце і судини. − 2003. − № 4. − С. 88-95.
5. Амосова К.М. Лікування гострого коронарного синдрому без стійких підйомів сегмента ST на ЕКГ. Головні положення рекомендацій Європейського кардіологічного товариства, 2002 р. / К.М. Амосова, Л.О. Ткаченко // Серце і судини. 2003. № 1. С. 20-26.
6. Анализ вариабельности ритма сердца у больных острым инфарктом миокарда и стенокардией напряжения / Г.П. Ишмурзин, М.А. Латфуллин, Р.М. Юльметьев [и др.] // Вестн. аритмол. 2000. № 16. С. 41-43.
7. Антиоксидантна система захисту організму (огляд) / І.Ф Бєленічев, Є.Л. Левицький, Ю.І. Гунський [та ін.] // Сучасні пробл. токсикол. 2002. № 3. С. 24-31.
8. Антиоксидантная защита у больных с острым коронарным синдромом и сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа и изменение ее состояния под влиянием лизиноприла / А.Е. Кратнов, С.А. Попов, А.А. Кратнов [и др.] // Кардиология. 2005. Т. 45, № 8. С. 23-27.
9. Антиоксидантная и антиаритмическая активность карведилола у больных ишемической болезнью сердца. Сравнение с анаприлином / А.П. Васильев, Н.Н. Стрельцова, Т.Ю. Горбунова [и др.] // Терапевт. арх. 2001. Т. 73, №10. С. 65-67.
10. Арутюнов Г.П. Лечение атеросклероза: актуальные вопросы стратегии и тактики / Г.П. Арутюнов // Клин. фармакол. 1999. № 1. С. 34-38.
11. Арушунян Э.Б. Эпифизарный мелатонин как антистрессорный агент / Э.Б. Арушунян, Л.Г. Арушунян // Експерим. и клин. фармакол. 1997. № 60 (6). С. 71-77.
12. Бабак О.Я. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса / О.Я. Бабак, Ю.Н. Шапошникова, В.Д. Немцова // Укр. терапевт. ж. 2004. № 1. С. 14-21.
13. Баевский Р.М. Научно-теоретические основы использования анализа вариабельности ритма сердца для оценки степени напряжения регуляторных систем организма: компьютерная электрокардиография на рубеже столетий / Р.М. Баевский // Матер. междунар. симп. М.: Крук, 1999. С. 116-119.
14. Барабой В.А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патологии / В.А. Барабой, Д.А. Сутковой. Киев: Наук. думка, 1997. 420 с.
15. Безуглова С.В. Вариабельность ритма сердца у больных с инфарктом миокарда на стационарном этапе физической реабилитации / С.В. Безуглова // Укр. кардіол. ж. 2003. № 3. С. 51-55.
16. Биохимия и физиология семейства эндотелинов / С.А. Патарая, Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко [та ін.] // Кардиология. 2000. Т. 40, № 6. С. 78-85.
17. Блокаторы β-адренорецепторов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: место карведилола / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, И.С. Дедова [и др.] // Кардиология. 2006. Т. 46, № 12. С. 63-72.
18. Бобилєв О.В. Обґрунтування використання клімату карстових печер з гіпоксично-гіперкапнічним газовим середовищем з реабілітаційними цілями: автореф. дис. на здобуття наукового ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.33 «Курортологія та фізіотерапія» / О.В. Бобилєв. Одеса, 1997. 24 с.
19. Бобров В.А. Роль прессорных и депрессорных нейрогуморальных влияний в прогрессировании хронической сердечной недостаточности (обзор литературы) / В.А. Бобров, О.И. Жаринов, С. Сааид // Ж. Акад. мед. наук України. 1999. № 4. С. 654-670.
20. Братусь В.В. Воспаление как патогенетическая основа атеросклероза / В.В. Братусь, Т.В. Талаева // Укр. кардіол. ж. 2007. № 1. С. 90-96.
21. Братусь В.В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатических реакций организма / В.В. Братусь // Укр. ревматол. ж. 2003. № 4. С. 3-11.
22. Бутенко Г.М. Возрастные изменения как предпосылка к возникновению патологии / Г.М. Бутенко // Doctor. 2002. № 5. С. 10-13.
23. Вакалюк І.П. Антиоксидантний захист та стан пероксидного окиснення ліпідів у хворих на стабільну стенокардію / І.П. Вакалюк, В.І. Клименко, А.О. Клименко // Бук. мед. вісник. 2005. Т. 9, № 2. С. 27-28.
24. Ватутин Н.Т. Клинический опыт применения кардилола (карведилола) у больных гипертонической болезнью / Н.Т. Ватутин, В.А. Чупина // Мистецтво лікування. 2004. № 2. С. 76-78.
25. Ватутин Н.Т. Эндотелины и сердечно-сосудистая патология / Н.Т. Ватутин, Н.В. Калинкина, А.Л. Демидова // Укр. кардіол. ж. 2006. № 1. С. 101-106.
26. Взаимосвязь нарушений вегетативной регуляции ритма сердца со степенью коронарного атеросклероза и сократительной функцией левого желудочка у больных инфарктом миокарда / С.А Болдуева, В.С. Жук, М.А Леонова [и др.] // Кардиология. 2002. Т. 42, № 12. С. 60-61.
27. Використання неінвазивних електрофізіологічних методів для оцінки віддаленого прогнозу у хворих після гострого інфаркту міокарда / О.М. Пархоменко, О.І. Іркін, Ж.В. Бриль [та ін.] // Укр. кардіол. ж. 2001. № 3. С. 6-10.
28. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. М.: Наука, 1972. 252 с.
29. Влияние бета-блокаторов (атенолола и метопролола) на вариабельность ритма сердца зависит от частоты сердечных сокращений до лечения / Ю.А. Зуйков, И.С. Явелов, О.В. Аверков [и др.] // Кардиология. 1998. Т. 38, № 6. С. 30-36.
30. Влияние длительной терапии каврведилолом на вариабельность ритма сердца у больных, перенесших острый инфаркт миокарда, осложнившийся систолической дисфункцией / Н.Б Павлова, М.Г. Глезер, Н.В. Бойко [и др.] // Сердечная недостаточность. 2002. № 5. С. 229-233.
31. Влияние физиологической дозы мелатонина на стрессовую реакцию сердечно-сосудистой системы у людей пожилого и старческого возраста / О.В. Коркушко, В.Б. Шатило, А.В. Писарук [и др.] // Ж. Акад. мед. наук України. 2002. Т. 8, № 3. С. 599-607.
32. Волков В.И. Влияние карведилола на липидный спектр крови и процессы перекисного окисления липидов у больных с постинфарктным кардиосклерозом / В.И. Волков, М.А. Тучинская, С.А. Серик // Укр. терапевт. ж. 2004. № 1. С. 77-80.
33. Волков В.И. Сравнительное исследование влияния метопролола и карведилола на клиническое течение острого инфаркта миокарда и параметры нейрогуморальной активации / В.И. Волков, Я.В. Дыкун, Н.В. Титаренко // Укр. кардіол. ж. 2004. № 5. С. 13-18.
34. Волненко Н.Б. Динаміка деяких показників функції ендотелію в гострому періоді інфаркту міокарда / Н.Б. Волненко, С.Х. Череватова // Укр. радіолог. ж. − 2003. − № 4. − С. 386-388.
35. Воробьев К.П. Результаты независимого тестирования трех программ вычисления показателей вариабельности сердечного ритма / К.П. Воробьев, Е.А. Паламарчук // Укр. мед. часопис. − 2007. − № 3 (59). − С. 45-51.
36. Воронков Л.Г. Бета-адреноблокаторы при хронической сердечной недостаточности: итоги и перспективы / Л.Г. Воронков // Укр. кардіол. ж. 2003. № 3. С. 14-19.
37. Воронцова Н.Л. Свободнорадикальное окисление и миокард / Н.Л. Воронцова, С.А. Бернс, О.Л. Барбараш. М.: Кемерово, 2006. 159 с.
38. Вплив лікування карведилолом на показники функції ендотелію та системного запалення в плазмі крові у хворих зі стабільною стенокардією / І.П. Голікова, С.І. Деяк, В.А. Слобідський [та ін.] // Укр. ревматол. ж. 2006. № 3 (25). С. 42-44.
39. Гафаров В.В. Смертность от острого инфаркта миокарда (эпидемиологическое исследование на основе программ ВОЗ «Регистр острого инфаркта миокарда», МОНИКА) / В.В. Гафаров, М.Ю. Благинина // Кардиология. 2005. Т. 45, № 5. С. 49-51.
40. Гиріна О. Перебіг вільнорадикальних процесів і підбір антиоксидантної терапії при ішемічній хворобі серця / О. Гиріна, А. Глущенко // Ліки України. 2003. № 4. С. 13-19.
41. Гичка С.Г. Вміст малонового діальдегіду в крові і легенях при ускладненому перебігу інфаркту міокарда / С.Г. Гичка // Лікар. справа. − 2003. − № 3-4. − С. 31-34.
42. Глезер М.Г. Лечение пациентов с острым инфарктом миокарда в условиях типичной клинической практики / М.Г. Глезер, Д.П. Семенцов, К.Э. Соболев // Кардиология. 2005. Т. 45, № 1. С. 9-13.
43. Гомазков О.А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / О.А. Гомазков // Кардиология. 2001. ― Т. 41, № 2. С. 50-58.
44. Гончарук Є.Г. Вільнорадикальне окислення як універсальний неспецифічний механізм пошкоджуючої дії шкідливих чинників довкілля (огляд літератури та власних досліджень) / Є.Г Гончарук, М.М. Коршун // Ж. Акад. мед. наук України. 2004. Т. 10, № 1. С. 131-150.
45. Гунько И.Н. Роль процессов свободнорадикального окисления в развитии эндотелиальной дисфункции и гемореологических нарушений у больных с острым коронарным синдромом / И.Н. Гунько // Укр. мед. часопис. 2002. № 5 (31). С. 138-141.
46. Демешко М.І. Зміни варіабельності ритму серця у хворих на стабільну стенокардію та інфаркт міокарда під впливом лікування інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту / М.І. Демешко, С.В. Білецький, О.В. Бобильов // Бук. мед. вісник. 2000. Т. 4, № 3. С. 63-67.
47. Дзяк Г.В. Запалення та імунопатологічні зміни при гострих коронарних синдромах: чи необхідна зміна стандартів терапії? / Г.В. Дзяк // Нова медицина. 2003. № 4 (9). С. 26-31.
48. Дзяк Г.В. Опыт использования кардилола и кардитала в комплексной терапии больных с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью / Г.В. Дзяк, А.А. Ханюков // Мистецтво лікування. 2003. № 4 С. 86-90.
49. Дзяк Г.В. Особенности клинического течения острого инфаркта миокарда у женщин / Г.В. Дзяк, Т.Л. Лебедь // Укр. кардіол. ж. 1995. № 6. С. 28-31.
50. Дзяк Г.В. Сучасні підходи до використання бета-адреноблокаторів при гострих коронарних синдромах / Г.В. Дзяк, О.А. Коваль // Укр. кардіол. ж. 2005. № 1 (додаток). С. 21-24.
51. Динамика дисперсии интервала Q-T при остром инфаркте миокарда и ее прогностическое значение / О.В. Макарычева, Е.Ю. Васильева, А.Э. Радзевич [и др.] // Кардиология. 1998. Т. 38, № 7. С. 43-46.
52. Динамика дисперсии интервала Q-Т и вариабельности сердечного ритма при остром инфаркте миокарда и их прогностическое значение / С.Н. Ерофеев, Е.И. Семакова, Г.З. Фролов [и др.] // Вестн. новых мед. технологий 2000. Т. VII, № 1. С. 61-63.
53. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертензией / В.Ф. Мордовин, Т.М Рипп, С.Е. Соколов [и др.] // Кардиология. 2001. Т. 41, № 6. С. 31-33.
54. Динамика процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты под влиянием терапии дальтепарином при остром коронарном синдроме / Н.И. Тарасов, Н.В. Терентьева, Н.Л. Воронцова [и др.] // Клин. мед. 2004. Т. 82, № 3. С. 63-66.
55. Дисперсия интервала Q-Т: современное состояние проблемы / Н.Т. Ватутин, Е.В Кетинг, Н.В. Калинкина [и др.] // Укр. кардіол. ж. 2000. № 1-2. С. 92-98.
56. Дисперсия реполяризации желудочков: нормальные значения и физиологические факторы, влияющие на ее величину / Н.Т. Ватутин, Е.В. Кетинг, Н.В. Калинкина [и др.] // Укр. кардіол. ж. 2003. № 3. С. 94-98.
57. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью / А.И. Мартынов, Н.Г. Аветян, Е.В. Акатова [и др.] // Кардиология. 2005. Т. 45, № 10. С. 101-104.
58. Діагностичне значення оцінки варіабельності ритму серця у хворих з гострим інфарктом міокарда / О.Й. Жарінов, У.П. Черняга-Ройко, Є.Ф. Заремба [та ін.] // Укр. кардіол. ж. 2003. № 3. С. 104-111.
59. Дорогой А.П. Мелатонін основний гормон передньої долі епіфізу (шишковидної залози). Біологічне і клінічне значення гормону в кардіологічній практиці / А.П. Дорогой // Укр. кардіол. ж. 2006. № 2. С. 96-102.
60. Дубинина Е.Е. Характеристика внеклеточной супероксиддисмутазы / Е.Е. Дубинина // Вопросы мед. химии 1995. Т. 41, № 6. С. 8-12.
61. Дубініна О.Ю. Окиснювальний стрес і окиснювальна модифікація білків / О.Ю. Дубініна // Мед. хімія. 2001. Т. 3, № 2. С. 5-12.
62. Ена Л.М. Длительное применение карведилола у больных старших возрастных групп с мягкой и умеренной артериальной гипертензией: влияние на системную, внутрисердечную гемодинамику и регресс гипертрофии левого желудочка / Л.М. Ена, В.Е. Кондратюк // Укр. кардіол. ж. 2003. № 3. С. 76-79.
63. Ендотеліни та серцево-судинна патологія / З.О. Серебровська, М.В. Бєлікова, М.М. Данилов [та ін.] // Укр. мед. часопис. 2000. Т. 1-2, № 1 (15). С. 102-106.
64. Жарінов О.Й. Пріоритети лікування хронічної ішемічної хвороби серця / О.Й. Жарінов // Мед. світу. 2005. Т. 17, число 5. С. 398-407.
65. Желтухина М.Е. Изменение показателей свободно-радикального окисления липидов при остром коронарном синдроме на фоне традиционного лечения и на фоне применения мезодиэнцефальной модуляции / М.Е. Желтухина // Вестн. нов. мед. технол. 2007. Т. 14, № 1. С. 82-83.
66. Заикин С.Ю. Длительное применение неселективного β-адреноблокатора с вазодилатирующими свойствами карведилола у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью / С.Ю. Заикин, И.К. Иосава, С.С. Васечкин // Кардиология. 2002. Т. 42, № 4. С. 33-37.
67. Закирова А.Н. Корреляционные связи перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и микрореологических нарушений в развитии ИБС / А.Н. Закирова // Терапевт. арх. 1996. Т .68, № 9. С. 37-40.
68. Закономірності вільнорадикального окислення та енергетичного обміну в життєво важливих органах експериментальних тварин при тривалій поєднаній дії малих доз іонізуючої радіації та хімічних забруднювачів ґрунту / М.М. Коршун, Н.А. Колесова, І.І. Ткаченко [та ін.] // Соврем. пробл. токсикол. 2001. № 1. С. 32-38.
69. Застосування вобензиму для корекції порушень перекисного окислення ліпідів і синдрому ендогенної інтоксикації при автоімунних ускладненнях гострого інфаркту міокарда / М.І. Швед, І.П. Тофан, Л.В. Радецька [та ін.] // Вісн. наук.досліджень. 2006. № 4. С. 107-110.
70. Затейщикова А.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / А.А. Затейщикова, Д.А. Затейщиков // Кардиология. 1998. Т. 38, № 9. С. 68-80.
71. Золотарева Н.А. Клинико-инструментальная оценка эффективности применения кардилола и кардитала у больных ишемической болезнью сердца / Н.А. Золотарева // Мистецтво лікування. 2004. № 1. С. 72-75.
72. Интервал Q-T и показатели вариабельности ритма сердца у больных с ишемической болезнью сердца и желудочковыми аритмиями / О.С. Сычев, О.А. Епанчицева, Е.Н. Романова [и др.] // Укр. кардіол. ж. 2003. № 5. С. 70-73.
73. Капущак О.В. Дисперсия интервала Q-T у детей 7-16 лет по данным стандартной электрокардиографии / О.В. Капущак, Л.М. Макаров, М.А. Школьникова // Вестн. аритмол. 1999. № 12. С. 39-41.
74. Карлінська О.Г. Клінічні та патогенетичні аспекти ремоделювання міокарда в гострому періоді інфаркту міокарда: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.11 «Кардіологія» / О.Г. Карлінська. Харків, 2002. 20 с.
75. Кінах М.В. Перекисне окиснення ліпідів (ПОЛ) і антиоксидантний захист в динаміці у хворих на інфаркт міокарда / М.В. Кінах, Н.В. Фартушок, Л.В. Полторак // Гал. лікар. вісник. ― 2004. Т. 11, № 1. С. 118-119.
76. Клиническая значимость показателей эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и гемостаза у больных инфарктом миокарда / О.Л. Барбараш. В.В. Кашталап, В.Н. Каретникова [и др.] // Патол. кровообращения и кардиохирургия. 2007. № 2. С. 28-33.
77. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST у лиц в возрасте до 55 лет / М.Г. Омельяненко, Н.А. Суховей, С.Б. Назаров [и др.] // Рос. кардиол. ж. 2003. № 4 (42). С. 36-40.
78. Коваленко В.Н. Вариабельность ритма сердца как показатель функции вегетативной нервной системы у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями / В.Н. Коваленко, Е.Г. Несукай, Е.В. Дмитриченко // Укр. кардіол. ж. 2006. № 3. С. 68-72.
79. Коваленко В.Н. Некоронарогенные болезни сердца: практическое руководство / В.Н. Коваленко, Е.Г. Несукай; под ред. В.Н. Коваленко. К.: Морион, 2001. 480 с.
80. Коломоец Н.М. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение / Н.М. Коломоец // Воен.-мед. ж. 2001. Т. 322, № 5. С. 29-35.
81. Концентрація ендотеліну-1 в плазмі крові корелює з вираженістю клінічних проявів стабільної стенокардії напруження / М.І. Лутай, В.А. Слободський, Т.І. Гавриленко [та ін.] // Укр. мед. часопис. 2004. ― № 4 (42). С. 105-108.
82. Корж А.Н. Значение эндотелиальной дисфункции в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы / А.Н. Корж // Междунар. мед. ж. 2003. Т. 9, № 3. С. 10-14.
83. Коркушко О.В. Коррекция стрессовых реакций сердечно-сосудистой системы у людей пожилого возраста: современные подходы / О.В. Коркушко, В.Б. Шатило, Ю.Т. Ярошенко // Doctor. 2002. № 5. С. 14-17.
84. Коркушко О.В. Эндотелиальная дисфункция / О.В. Коркушко, В.Ю. Лишневская // Кровообіг та гемостаз. 2003. № 2. С. 4-15.
85. Коррекция метаболических нарушений мелатонином у пожилых больных постинфарктным кардиосклерозом и сердечной недостаточностью / Р.М. Заславская., Г.В. Лилица, Е.В. Калинина [и др.] // Рос. мед. ж. ― 2004. ― № 2. ― С. 41-42.
86. Коршун М. М. Використання малонового діальдегіду як біомаркера шкідливої дії на організм пріоритетних забруднювачів навколишнього середовища / М. М. Коршун // Укр. наук.-мед. молодіж. ж. 2003. № 1-2. С. 79-85.
87. Ланкин В.З. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra / В.З. Ланкин, А.К. Тихадзе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2004. Т. 44, № 2. С. 72-81.
88. Лизогуб В.Г. Ишемическая болезнь сердца / В.Г. Лизогуб, Н.В. Кузько Київ: Здоров’я, 2007. С. 7-14.
89. Лиманська А.Ю. Показники варіабельності серцевого ритму у вагітних із серцевими аритміями за даними холтерівського моніторування / А.Ю. Лиманська // Укр. мед. часопис. − 2007. − № 3 (59). − С. 75-77.
90. Лутай М.И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез / М.И. Лутай // Укр. кардіол. ж. 2004. № 1. С. 22-34.
91. Лутай М.І. Захворюваність і смертність від хвороб системи кровообігу в Україні: поточні проблеми і перспективи / М.І. Лутай, А.П. Дорогий // Нова медицина. 2002. № 3. С.18-21.
92. Лутай М.І. Корекція дисфункції ендотелію на фоні застосування карведилолу у пацієнтів з ішемічною хворобою серця / М.І. Лутай, Л.С. Мхітарян, В.А. Слободський // Укр. кардіол. ж. 2004. № 4. С. 34-38.
93. Лутай М.І. Профілактика і лікування ішемічної хвороби серця / М.І. Лутай // Нова медицина. 2002. № 3. С. 30-35.
94. Макаров Л.М. Сравнение способов измерения интервала Q-T и их клиническое значение / Л.М. Макаров, С.К. Чупрова, И.И. Киселева // Кардиология. 2004. Т. 44, № 7. С. 18-21.
95. Малая Л.Т. Вариабельнос