Дослідження системи HLA та цитокінів при первинній відкритокутовій глаукомі : Исследование системы HLA и цитокинов при первичной открытоугольной глаукоме

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМЕНІ О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

На правах рукопису

САЛАТА ПАВЛО МИКОЛАЙОВИЧ

УДК 617.7-007.681-092:612.017.1

Дослідження системи HLA та цитокінів
при первинній відкритокутовій глаукомі

14.01.18 офтальмологія

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Науковий керівник
Жабоєдов Геннадій Дмитрович,
член-кореспондент АМН України,
доктор медичних наук, професор

Київ 2008

Зміст

Перелік умовних скорочень

4

Вступ .

5

РОЗДІЛ 1.

Роль імуногенетичних факторів в організмі людини та при первинній відкритокутовій глаукомі (огляд літератури)

15

1.1.

Сучасні погляди на систему HLA людини

15

1.2.

Генетичні дослідження при первинній відкритокутовій глаукомі .

23

1.3.

Значення цитокінів (фактора некрозу пухлин та інтерферону) в організмі людини ...

28

1.4.

Імунологічні дослідження при первинній відкритокутовій глаукомі

31

РОЗДІЛ 2.

Матеріали і методи досліджень ..

40

2.1.

Характеристика обстежених хворих ..

40

2.2.

Клінічні та інструментальні методи досліджень ..

44

2.3.

Генетичні та імунологічні методи досліджень ..

51

2.3.1.

Генетичні дослідження

52

2.3.1.1.

Постановка полімеразної ланцюгової реакції для визначення гена DRB1 .

53

2.3.1.2.

Постановка полімеразної ланцюгової реакції для визначення гена DQB1

57

2.3.1.3.

Постановка полімеразної ланцюгової реакції для визначення генів DRB1, DQB1, в мазках із слизової оболонки ока (кон’юнктиви) ...

63

2.3.2.

Імунологічні дослідження ...

65

2.3.2.1.

Титрування інтерферону .

66

2.3.2.2.

Титрування фактора некрозу пухлин-α.

67

2.4.

Статистичні методи дослідження ...

69

РОЗДІЛ 3.

Результати генетичних досліджень системи HLA ......

70

3.1.

Дослідження специфічностей гена HLA DRB1 у хворих на первинну відкритокутову глаукому та у здорових людей

70

3.2.

Дослідження специфічностей гена HLA DRB1 у хворих на первинну відкритокутову глаукому в залежності від клінічних показників ........................................................

76

3.3.

Дослідження специфічностей гена HLA DQB1 у хворих на первинну відкритокутову глаукому та у здорових людей ................

89

3.4.

Дослідження специфічностей гена HLA DQB1 у хворих на первинну відкритокутову глаукому в залежності від клінічних показників .........................................................

95

3.5.

Дослідження специфічностей генів HLA DRB1 та HLA DQB1 у кон’юнктиві хворих на первинну відкритокутову глаукому ....

106

РОЗДІЛ 4.

Результати імунологічних досліджень цитокінів .......

112

4.1.

Визначення рівня інтерферону у хворих на первинну відкритокутову глаукому та у здорових людей

112

4.2.

Визначення рівня фактора некрозу пухлин у хворих на первинну відкритокутову глаукому та у здорових людей

121

4.3.

Використання імуногенетичних досліджень в діагностиці первинної відкритокутової глаукоми ...........

141

РОЗДІЛ 5.

Аналіз та узагальнення результатів досліджень ...

144

Висновки та практичні рекомендації .

161

Список використаних джерел літератури .............

164

Перелік умовних скорочень

ВООЗ Всесвітня організація охорони здоров’я
ПВКГ первинна відкритокутова глаукома
HLA human leucocyte antigens, cистема лейкоцитарних антигенів людини
MHC major histocompatibility complex, ГКГ, головний комплекс
гістосумісності
ФНП фактор некрозу пухлин, TNF, tumor necrosis factor
ДНК дезоксирибонуклеїнова кислота
ІФН інтерферон, IFN
Дптр діоптрія
PCR ПЛР, полімеразна ланцюгова реакція
ВОТ внутрішньоочний тиск
ЦПД цитопатогенна дія
HRT конфокальна скануюча лазерна офтальмоскопія
OCT оптична когерентна томографія

Вступ

Актуальність теми
Актуальною проблемою є вивчення імуногенетичних змін у хворих на первинну відкритокутову глаукому та їх взаємозв’язку із даними традиційних клінічних та інструментальних офтальмологічних методів обстеження. У Всесвітній програмі Зір 2020”, розпочатій ВООЗ у 2000 році, глаукома розглядається як пріоритетний напрямок національних програм боротьби із сліпотою. У світі зареєстровано понад 80 млн. хворих на глаукому та їх кількість постійно збільшується. Прогнозують збільшення кількості хворих майже вдвічі до 2020 року [231, 232].
В структурі загальної захворюваності населення України офтальмологічна патологія становить 5,25% від усіх захворювань. Первинна інвалідність внаслідок хвороб ока становить 4,8% і займає шосте місце в загальній структурі інвалідності всього населення [34, c. 12; 63, с. 1.]. Впродовж 19942004 рр. рівень захворюваності на глаукому зріс на 87% і становить 3,7% від загальної кількості населення України [58, с. 88-89.]. Глаукома займає друге місце серед захворювань, що призводять до сліпоти у 5-15% випадків [35, 39, 46, 179].
Значне розповсюдження глаукоми, складності ранньої діагностики та лікування є причинами постійної підвищеної уваги до цього захворювання зі сторони вчених та лікарів [31, 72]. Первинна відкритокутова глаукома (ПВКГ) складає до 90% випадків серед всіх різновидів глауком [18, 27, 56, 113, 229].
У методичних рекомендаціях Європейського глаукомного товариства, виданих у 2004р., міститься визначення глаукоми як прогресуючої оптичної нейропатії із характерними змінами диска зорового нерва та дефектами поля зору [52, с. 49-51; 64, с. 128-129]. Ці зміни пов’язувалися з підвищенням внутрішньоочного тиску. Зараз підвищений внутрішньоочний тиск розглядають тільки як один із основних чинників ризику.
Останнім часом переглядається традиційний погляд на первинну відкритокутову глаукому, як на захворювання, що пов'язане тільки з патологією внутрішньоочного тиску [50]. Це обумовлено тим, що не дивлячись на хірургічну і медикаментозну нормалізацію внутрішньоочного тиску, у значної частини пацієнтів із первинною відкритокутовою глаукомою продовжується подальше прогресування зниження зорових функцій 15, 49, 54].
В патогенезі глаукоми можуть мати значення багато факторів ризику [48, 51, 88, 150, 158, 160, 171]:
• судинні фактори ішемія/екзитотоксичність, гіпотензія/гіпертензія, недостатня перфузія ока/зорового нерва, периферичний вазоспазм, геморагії зорового нерва, підвищений рівень α-глобулінів, атеросклероз [3, с. 46-48; 11, с. 47-54; 95, с.1287];
• механічні фактори підвищення рівня внутрішньоочного тиску (гостре/хронічне), набутий дефект тонкої пластинки, пошкоджений аксоплазматичний тік у гангліонарних клітинах, набуте заглиблення у зоровому нерві екскавація, компресія хіазми пухлиною;
• генетичні фактори спадковий дефект тонкої пластинки, мутації специфічних генів (TIGR, CYP1B1, PITX2, FKHL7, LMX1Bc та ін.);
• загальні вік більше 45 років, африканська раса, мігрень, міопія більше 4,0 діоптрій, синдром Рейно, діабет та інші захворювання ендокринної системи, травма очей в анамнезі, захворювання очей (увеїти, іридокорнеально-ендотеліальний синдром, ексфоліативний синдром, оклюзія центральної вени сітківки, діабетична ретинопатія сітківки, неоваскуляризація райдужки, ускладнена катаракта), тривале застосування кортикостероїдів, мідріатиків (місцево), тривале застосування системних ліків (антидепресанти, антигістамінні препарати, противопаркінсонічні ліки, що містять атропін, загальні анестетики, симпатоміметики, психотропні агенти), надмірне паління і споживання рідини, ожиріння.
Генетичні дослідження останніх років вказують на роль спадкових факторів в патогенезі первинної глаукоми [33, 109, 191].
Знахідки останніх років призвели до поглибленого вивчення функціонування генів, пов’язаних із глаукомою, що дасть змогу ліпше зрозуміти перебіг захворювання.
У 1987 році Wallace L.M., Alward М.D. та ін. із університету Айови вперше вивчили ДНК однієї сім’ї та знайшли зв’язок між глаукомою та ділянкою першої хромосоми. На це було витрачено 6 років [221, с. 1022].
Пізніше група керована Polansky J.R. у Сан-Франциско визначила TIGR протеїн у ділянці I хромосоми, в трабекулі ока хворих на первинну глаукому, що підтвердило дані отримані в попередніх дослідженнях [175, с. 18].
В подальшому група вчених під керівництвом Stone E.M. вивчала TIGR протеїн. Вони встановили зміни в послідовності ДНК мутації гену, зараз відомого як міоцилін, що має значення в патогенезі глаукоми [198, с. 668].
Наявність відповідних антигенів HLA пов’язана з ризиком розвитку понад 500 захворювань [80, с. 115], в тому числі захворювань очей [132, с. 333]. Крім того, на розвиток захворювання мають вплив такі фактори як вік, стать, раса, вплив зовнішнього середовища, кліматичні умови та ін.
Дослідження генів системи HLA при первинній відкритокутовій глаукомі проводилися багатьма вченими ще з 70-х років минулого сторіччя. Але це були дослідження генів HLA І класу [82, 107, 110, 139, 152, 166, 222]. У Греції ПВКГ супроводжувалася підвищенням рівня HLA А2 антигену [125], в Ізраїлі В7 і В17 [216] і на Кавказі В7 і В12 [187]. В Америці у негроїдної раси спостерігався дефіцит антигенів HLA A1 і A11 [90].
Останнім часом проводили дослідження і генів ІІ класу системи HLA, але недостатня кількість обстежуваних чи відсутність контрольних груп не дають повноти достовірності отриманих даних [118, 127], тому проведення досліджень по визначенню генів ІІ класу системи HLA у пацієнтів із первинною відкритокутовою глаукомою є актуальним для дослідження в даний час.
Дослідження вчених свідчать про важливість вивчення експресії генів HLA у кон’юнктиві хворих на первинну відкритокутову глаукому в передопераційному періоді та після проведення оперативного втручання з приводу глаукому. Попередні дані свідчать про підвищену схильність епітеліальних клітин кон’юнктиви хворих на первинну відкритокутову глаукому щодо розвитку імунного запалення в зоні операційного втручання з наступним розвитком фіброзних змін в даній ділянці [144]. Інші вчені вважають це ознакою субклінічного запалення в кон’юнктиві, що це може негативно впливати на результати антиглаукомних оперативних втручань у хворих на ПВКГ та ці дані вказують на можливість застосування протизапальних препаратів в передопераційному періоді [174].
Тому проведення досліджень по визначенню генів ІІ класу системи HLA в кон’юнктиві одночасно із їх дослідженням в крові хворих на первинну відкритокутову глаукому є актуальним для дослідження в даний час.
Функції молекул ІІ класу спеціалізовані і строго пов’язані з імунною відповіддю. Антигени HLA DR регіону мають безпосередній зв’язок з генами імунної відповіді. Багатьма вченими встановлено, що для носіїв HLA В8, DR3 і А2, В12 характерна сильна імунна відповідь, а для HLA B7, B18, B35 слабка [91, 133, 156, 186, 188, 189, 190].
У більшості випадків зв’язок між системою HLA і розвитком відповідних захворювань залишається нез’ясованим. При цьому особливу увагу набуває вивчення HLA антигенів, які характерні для того чи іншого захворювання, в сукупності з клінічними та імунологічними критеріями [145, 157]. Тому останнім часом велике значення приділяють вивченню імунологічних особливостей глаукоми. Раніше проводилися дослідження із визначенням рівня Т, В, О лімфоцитів, Ig G, Ig A, Ig M в сироватці крові та дренажній зоні ока, визначення антигенспецифічних лімфоцитів та тканиноспецифічних антигенів Добрица Т. О. [22], Крамаренко Ю. С. [43] експресія антигенів гістосумісності на поверхні ендотеліальних клітин трабекулярної тканини. У хворих на первинну глаукому були виявлені зміни в клітинному імунітеті Захарова І. А. [40], гуморальному імунітеті Стукалов С. Є., Захарова І. А. [67]. Ознаками аутосенсибілізації у хворих на глаукому можуть бути наявність у них клітин продукуючих антитіла до антигенів тканин ока, аутоантитіл до власних еритроцитів, антитіл до трабекулярної та судинної оболонок ока, а також наявність сенсибілізованих лімфоцитів Стукалов С. Є., Захарова І. А. [68], Путінцева Л. С. [60] та ін. В останні роки з’явилися повідомлення про значення багатьох імунологічних показників в розвитку та прогресуванні первинної відкритокутової глаукоми: hsp-27, аутоантитіла до глютатіон-С-трансферази Мartin Wax [225, 226, 227, 228], гамма-енолази Ikuyo Maruyama [165], TGF-β2 [105] та ін.
Останнім часом багато досліджень присвячені вивченню ролі цитокінів в організмі людини [57, 59, 87]. Вважають, що зміна їх кількості може впливати на виникнення та прогресування патологічних процесів. Виходячи з цього, ми вирішили вивчити рівень цитокінів у хворих на первинну відкритокутову глаукому в залежності від стадії захворювання та порівняти з рівнем у здорових осіб.
Прогрес молекулярної генетики у вивченні глаукоми відкриває нові можливості для виявлення факторів, що впливають на розвиток та перебіг первинної відкритокутової глаукоми та пошуку показників її ранньої діагностики. Це значить, що пацієнти будуть мати переваги, знаючи чого очікувати від захворювання і який ризик виникнення хвороби може бути для наступних поколінь. Профілактика шляхом превентивної генної терапії в процесі якої генетичний дефект може бути усунений до прояву захворювання стане можливою у майбутньому [85].
Дослідження вчених останніх років спрямовані на визначення факторів, що впливають на підвищену проліферативну активність, після проведення антиглаукомних операцій. Проводилися визначення імунологічних та генетичних факторів, що можуть мати при цьому значення, в тому числі генів системи HLA [98, 174, 193]. Останнім часом з’являються поодинокі роботи по вивченню генів HLA ІІ класу при первинній відкритокутовій глаукомі [118, 144]. Тому проведення імуногенетичних досліджень з метою виявлення факторів, що впливають на виникнення та прогресування глаукомної оптичної нейропатії є необхідними на сучасному етапі розвитку офтальмології. Поглиблене вивчення причин прогресування відкритокутової глаукоми, використання нових методів ранньої діагностики первинної відкритокутової глаукоми є темою актуальною для дослідження.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Робота виконувалася на кафедрі очних хвороб Національного медичного університету імені О.О. Богомольця як фрагмент науково-дослідної теми „ Нові методи діагностики та лікування дистрофічних уражень сітківки та зорового нерва” (номер держреєстрації 0101U000683 від 20.02.2001г.).
Мета і завдання дослідження. Мета: підвищення ефективності діагностики хворих на первинну відкритокутову глаукому.
Для досягнення мети були поставлені такі завдання:
1. Визначити специфічності генів HLA DRB1 та HLA DQB1 в крові здорових людей та хворих на первинну відкритокутову глаукому.
2. Встановити кореляційний зв’язок між виявленими специфічностями генів HLA DRB1 і HLA DQB1 та даними інших клінічних, інструментальних методів дослідження у пацієнтів із первинною відкритокутовою глаукомою.
3. Дослідити специфічності генів HLA DRB1 і HLA DQB1 у кон’юнктиві хворих на первинну відкритокутову глаукому. Встановити кореляційний зв’язок між виявленими специфічностями генів HLA DRB1 та HLA DQB1 у крові і кон’юнктиві хворих на первинну відкритокутову глаукому.
4. Визначити рівень інтерферону у крові хворих на первинну відкритокутову глаукому та здорових людей.
5. Визначити рівень фактора некрозу пухлин у крові хворих на первинну відкритокутову глаукому та здорових людей.
6. Обгрунтувати доцільність проведення імуногенетичних досліджень в діагностиці первинної відкритокутової глаукоми.
Об’єкт дослідження хворі на первинну відкритокутову глаукому.
Предмет дослідження генетичні та імунологічні зміни в організмі хворих на первинну відкритокутову глаукому; клінічні прояви первинної відкритокутової глаукоми та їх кореляція із визначеними імуногенетичними показниками.
Методи дослідженння. Комплексне офтальмологічне обстеження включало такі методи дослідження: візометрію, біомікроскопію, гоніоскопію, тонографію, тонометрію, офтальмоскопію, статичну та динамічну периметрію, пахіметрію, оптичну когерентну томографію (ОСТ), конфокальну скануючу лазерну офтальмоскопію (HRT). При виконанні роботи застосовані методи статистичного аналізу.
Визначення специфічностей генів HLA DRB1 та HLA DQB1 у зразках крові та кон’юнктиви хворих на первинну відкритокутову глаукому виконували за допомогою полімеразної ланцюгової реакції. В сироватці крові хворих на ПВКГ здійснювалося визначення рівня двох цитокинів: фактора некрозу пухлин на спектрофотометрі та інтерферону при мікроскопії.
Наукова новизна одержаних результатів.
• Вперше визначено специфічності генів HLA DRB1 та HLA DQB1, які характерні для пацієнтів із первинною відкритокутовою глаукомою у порівнянні із здоровими людьми.
• Вперше показано зв’язок між специфічностями генів HLA DRB1 і HLA DQB1, виявленими в крові хворих на первинну відкритокутову глаукому, результатами клінічних та інструментальних методів дослідження глаукоми.
• Визначено рівні інтерферону та фактора некрозу пухлин у хворих на первинну відкритокутову глаукому та у здорових людей в залежності від статі, віку та виду проведеного лікування. Встановлений зв’язок між рівнем цитокінів в крові хворих і стадією ПВКГ, а також клінічним перебігом захворювання.
• Вперше встановлено кореляційний зв’язок між виявленими специфічностями генів HLA DRB1 та HLA DQB1 в крові та кон’юнктиві хворих на первинну відкритокутову глаукому.
Практичне значення одержаних результатів.
• Розроблений метод ранньої діагностики на основі визначення специфічностей генів HLA DRB1 та HLA DQB1 дає змогу визначати групи ризику щодо розвитку первинної відкритокутової глаукоми у пацієнтів.
• Встановлено можливість рівноцінного використання проб, взятих із крові та кон’юнктиви, для виявлення специфічностей генів HLA DRB1 та HLA DQB1 у хворих на первинну відкритокутову глаукому.
• Дослідження рівнів цитокінів дає змогу визначити імунний стан організму пацієнтів, що буде мати значення при оцінці перебігу глаукомного процесу та визначенні ефективності терапії, особливо після проведення хірургічних антиглаукомних втручань.
Впровадження в практику. Результати досліджень (методика визначення генів HLA DRB1 та HLA DQB1 та рівня цитокінів інтерферону та фактора некрозу пухлин у хворих на первинну відкритокутову глаукому) впроваджено в практику офтальмологічного відділення та глаукомного диспансеру консультативної поліклініки Центральної міської (Олександрівської) клінічної лікарні м. Києва. Матеріали дисертаційної роботи використовуються при читанні лекцій та проведенні практичних занять на кафедрі офтальмології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця.
Особистий внесок здобувача.
Особистий внесок здобувача полягає в проведенні патентно-інформаційного пошуку, складанні аналітичного огляду літератури, формулюванні мети та завдань досліджень.
Автор розробив основні теоретичні та практичні положення дисертації, проаналізував джерела літератури, провів клінічні дослідження у пацієнтів із первинною відкритокутовою глаукомою.
Автор самостійно зібрав і опрацював фактичний матеріал, написав всі розділи дисертації, зробив узагальнення результатів та сформулював висновки.
При підготовці наукових праць, опублікованих із співавторами, використано огляд літератури, клінічний матеріал, статистичні дані та результати досліджень автора.
Генетичні дослідження автор проводив разом із співробітниками лабораторії генетики кафедри мікробіології, вірусології та імунології на базі Національного медичного університету імені О.О.Богомольця ( зав. кафедри доктор медичних наук, професор, академік НАН України, член-кор. АМН України, заслужений діяч науки і техніки України В.П.Широбоков).

Список литературы

ВИСНОВКИ

1. В етіопатогенезі первинної відкритокутової глаукоми значну увагу привертає вивчення генетичних факторів, таких як система HLA (human leukocyte antigens) паралельно з імунологічними показниками (інтерферон та фактор некрозу пухлин). Вдосконалення ранньої діагностики хворих на первинну відкритокутову глаукому, шляхом визначення специфічностей генів HLA DRB1 і HLA DQB1 та рівня цитокінів (інтерферону та фактора некрозу пухлин) дає змогу формувати групу ризику щодо розвитку первинної відкритокутової глаукоми та прогнозувати її клінічний перебіг.
2. Визначено специфічності генів HLA DRB1 і HLA DQB1 у здорових людей та у хворих на первинну відкритокутову глаукому. В групі хворих на первинну відкритокутову глаукому, в порівнянні з групою здорових людей, достовірна різниця мала місце по специфічностях DRB1*01 27,5±4,99% (10±3,58% у контрольній групі) р<0,01 та DRB1*13 32,5±5,24% (8,57±3,35% у контрольній групі) р<0,001; DQB1*0602-0608 30±5,12% (8,57±3,35% у контрольній групі) р<0,001 та DQB1*0201 27,5±4,99% (8,57±3,35% у контрольній групі) р<0,01.
3. Встановлено зв’язок між специфічностями генів HLA DRB1 і HLA DQB1, виявленими в крові хворих на первинну відкритокутову глаукому, та результатами клінічних і інструментальних методів дослідження глаукоми. Найбільше значення при первинній відкритокутовій глаукомі мають наступні специфічності: *13 специфічність гена HLA DRB1 відповідає за прогресування захворювання, порушення трофіки внутрішніх оболонок ока (визначено за Шлопак Т.В.); *0602-0608 специфічність гена HLA DQB1 відповідає за нестабільність рівня ВОТ, інтенсивність пігментації трабекули та шлемового каналу, порушення трофіки внутрішніх оболонок ока (визначено за Шлопак Т.В.); за стабільність перебігу глаукомного процесу *0201 специфічність гена HLA DQB1; за зниження рівня легкості відтоку внутрішньоочної рідини *07 специфічність гена HLA DRB1 та *0304 специфічність гена HLA DQB1.
4. Встановлено кореляційний зв’язок (94,7% подібності) між вмістом специфічностей генів HLA DRB1 і HLA DQB1 у крові та в кон’юнктиві хворих на первинну відкритокутову глаукому. Результати свідчать про можливість використання обох шляхів відбору матеріалу (з крові та кон’юнктиви) для проведення генетичного дослідження по виявленню специфічностей генів HLA DRB1 та HLA DQB1 у пацієнтів із первинною відкритокутовою глаукомою.
5. Визначено збільшення рівня цитокінів (інтерферону та фактора некрозу пухлин) при прогресуванні глаукомного процесу, особливо у пацієнтів після хірургічного лікування, а також у хворих жіночої статі. У хворих, яким були проведені хірургічні втручання встановлено збільшення рівня інтерферону при прогресуванні глаукомного процесу 6,39±0,33 log2 Од/мл (р<0,05) та при нестабільному рівні внутрішньоочного тиску 5,88±0,28 log2 Од/мл (р<0,05). У підгрупі хворих, які отримували лише гіпотензивне лікування, рівень інтерферону дещо менший серед хворих із прогресуванням глаукомного процесу 5,63±0,28 log2 Од/мл (р<0,05) та при нестабільному рівні внутрішньоочного тиску 5,45±0,21 log2 Од/мл (р<0,05).
6. У хворих яким були проведені хірургічні втручання виявлено збільшення рівня ФНП при прогресуванні глаукомного процесу 36,62±2,68% (р<0,05) та при нестабільному рівні внутрішньоочного тиску 35,08±2,43% (р<0,05). У підгрупі хворих, які отримували лише гіпотензивне лікування, рівень фактора некрозу пухлин підвищувався незначно 19,19±1,54% (р<0,05), у порівнянні з контролем (14,31±0,40%).
7. Показана доцільність проведення імуногенетичних досліджень (визначення специфічностей генів HLA DRB1 та HLA DQB1 в полімеразній ланцюговій реакції та цитокінів інтерферону та фактора некрозу пухлин) в діагностиці первинної відкритокутової глаукоми.

практичні рекомендації

На основі отриманих результатів досліджень рекомендовано визначення специфічностей генів HLA DRB1 та HLA DQB1 для встановлення груп ризику щодо розвитку первинної відкритокутової глаукоми у пацієнтів.
При наявності певних специфічностей генів або їх асоціацій у хворих на ПВКГ можна прогнозувати клінічний перебіг захворювання паралельно з даними інших методів обстеження.
Визначення рівнів цитокінів (фактора некрозу пухлин та інтерферону) у хворих на первинну відкритокутову глаукому може бути прогностичним при оцінці перебігу глаукомного процесу, особливо після проведення антиглаукомних операцій, а також ефективності терапії хворих.

Список використаних джерел літератури

1. Алексеев Л. П. Молекулярная генетика системы HLA / Л. П. Алексеев, Р. М. Хаитов // Internat. J. of Immunorehabilitation. 1996. № 2. Р. 5965.
2. Алексеев В. Н. Целевое давление и его достижение современными гипотензивными препаратами / В. Н. Алексеев, Н. В. Муратова, М. А. Левко // Офтальмологический журнал. 2006. № 3 (I). С. 1416.
3. Алябьева Ж. Ю. Нейроофтальмологический компонент в патогенезе нормотензивной глаукомы / Ж. Ю. Алябьева // Матер. Моск. науч. - практич. конф., VII-й. М, 2003. С. 4648.
4. Анисимова С. Ю. Некоторые аспекты прогнозирования течения первичной открытоугольной глаукомы / С. Ю. Анисимова // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2005. № 2. Т. 6. С. 5557.
5. Антомонов М. Ю. Математическая обработка и анализ медико-биологических данных / Михаил Юрьевич Антомонов. К. : „Фірма Малого Друку”. 2006. 558 с.
6. Астахов Ю. С. Мутации и полиморфизмы генов миоцилина и оптиневрина : значение для ранней диагностики первичной открытоугольной глаукомы / Ю. С. Астахов, В. Б. Васильев, В. В. Рахманов // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2005. Т. 6. № 2. С. 4852.
7. Багрова Л. В. Периметрические методики в алгоритме диагностики глаукомы / Л. В. Багрова, В. В. Волков, Е. В. Вердьян [и др.] // Материалы VI съезда офтальмологов России. 1994. С. 211.
8. Бондаренко А. Л. HLA и болезни : [монография] / Алла Львівна Бондаренко. Киров : КГС, 1999. 194 с.
9. Борисова С. А. Апоптоз : патогенетические и биорегуляторные механизмы гибели клетки в норме и при глазной патологии / С. А. Борисова, Е. М. Коломойцева // Вестник офтальмологии. 2003. № 2. С. 5053.
10. Бузруков Б. Т. Генетические гипотезы и оценка пенетрантности гена первичной глаукомы / Б. Т. Бузруков // Глаукома. 2006. № 3. С. 36.
11. Бунин А. Я. Гемодинамика глаза и методы ее исследования / Арон Янкелевич Бунин М., 1971. 196 с.
12. Веселовська З. Ф. Новий підхід в медикаментозній терапії первинної відкритокутової глаукоми з низьким тиском на основі застосування блокаторів кальцієвих каналів / З. Ф. Веселовська, Н. М. Веселовська, Б. А. Качуровський // Офтальмологічний журнал. 2006. № 3 (II). С. 8889.
13. Водовозов А. М. Толерантное и интолерантное внутриглазное давление при глаукоме / Александр Михайлович Водовозов Волгоград, 1991. 160 с.
14. Возианов А. Ф. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства / А. Ф. Возианов, А. К. Бутенко, К. П. Зак К. : Наукова думка, 1998. 313 с.
15. Волков В. В. Глаукома при псевдонормальном давлении / Вениамин Васильевич Волков М., 2001. 350 с.
16. Волков В. В. Трёхкомпонентная классификация открытоугольной глаукомы (на основе представлений о ее патогенезе) / В. В. Волков // Глаукома. 2004. № 1. С. 5767.
17. Волков В. В. Современные стандарты диагноза открытоугольной глаукомы / В. В. Волков // Офтальмологічний журнал. 2006. № 3 (II). С. 9596.
18. Волков В. В. Пути борьбы со слепотой от глаукомы в свете современных знаний / В. В. Волков // Фёдоровские чтения 2007. Юбилейная науч.- практ. конф., 1415 июня 2007 г. : сб. науч. ст. / под ред. Х.П. Тахчиди. М. : ФГУ „МНТК „Микрохирургия глаза” им. акад. С. Н. Фёдорова Росмедтехнологии”, 2007. С. 94.
19. Волков В. В. Диск зрительного нерва при глаукоме / В. В. Волков, А. И. Журавлев // Офтальмологічний журнал. 1982. № 5. С. 272276.
20. Волков В. В. Алгоритм постановки диагноза глаукомы псевдонормального давления и методика амбулаторного ведения больных / В. В. Волков, М. А. Щерба // Глаукома. 2002. № 2. С. 310.
21. Гуров А. С. Сравнительная характеристика кинетической и статической периметрии в стационарной и амбулаторной практике у больных глаукомой / А. С. Гуров, Е. А. Егоров, Г. С. Стоянова // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2002. Т. 3. № 2. С. 6568.
22. Добрица Т. А. Исследование гуморального иммунитета у больных первичной глаукомой / Т. А. Добрица // Вестн. офтальмологии. 1986. № 1. С. 1012.
23. Добрица Т. А. Клинико-иммунологическая характеристика первичной глаукомы : автореф. дис. на соискание науч. степени канд. мед. наук : спец. 14. 01. 18 „Глазные болезни” / Т. А. Добрица М., 1998. 28 с.
24. Драгомирецкая Е. И. Доказательная офтальмология требования и реальность / Е. И. Драгомирецкая // Фёдоровские чтения 2007. Юбилейная науч.- практ. конф., 1415 июня 2007 г. : сб. науч. ст. / под ред. Х. П. Тахчиди. М. : ФГУ „МНТК „Микрохирургия глаза” им. акад. С. Н. Фёдорова Росмедтехнологии”, 2007. С. 241242.
25. Дранник Г. Н. Клиническая иммунология и аллергология : пособие для студентов, врачей интернов, иммунологов, аллергологов, врачей лечебного профиля всех специальностей [3-е изд., доп.] / Георгий Николаевич Дранник. К. : ООО „Полиграф плюс”, 2006. 482 с.
26. Егоров Е. А. Внутриглазное давление и толщина роговицы / Е. А. Егоров, М. В. Васина // Глаукома. 2006. № 2. С. 3436.
27. Егоров Е. А. Классификация глаукомы / Е. А. Егоров, А. П. Нестеров // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2001. Т. 2, № 2. С. 3538.
28. Егорова И. В. Функциональные методы исследования в диагностике глаукомы / И. В. Егорова // Глаукома. 2003. № 2. С. 3945.
29. Егорова Т. Е. О способе определения индивидуально переносимого внутриглазного давления у больных глаукомой / Т. Е. Егорова, Э. В. Хадикова // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2004. Т. 5. №2. С. 5154.
30. Еремина М. В. Влияние центральной толщины роговицы на уровень внутриглазного давления в норме и при глаукоме /М. В. Еремина, В. П. Еричев, Л. В. Якубова // Глаукома. 2006. № 4. С. 7883.
31. Еричев В. П. К проблеме ранней диагностики первичной открытоугольной глаукомы / В. П. Еричев, А. Я. Бунин // Глаукома. 2003. № 2. С. 35.
32. Еричев В. П. Цитокиновый скрининг при первичной открытоугольной и вторичной постувеальной глаукоме как иммунологическое прогнозирование избыточного рубцевания после антиглаукоматозных операций / В. П. Еричев, О. С. Слепова, Дж. Н. Ловпаче // Глаукома. 2001. № 1. С. 1117.
33. Ерошевский Т. И. Первичная глаукома и наследственность / Т. И. Ерошевский, Д. С. Кроль, Н. Б. Лукава // Вестник офтальмологии. 1967. № 3. С. 711.
34. Жабоедов Г. Д. Современные взгляды на патогенез, диагностику и консервативное лечение глаукомы / Г. Д. Жабоедов, Е. И. Курилина, Д. С. Чурюмов // Мистецтво лікування. 2004. № 1. С. 1217.
35. Очні хвороби : підруч. для студентів вищих навч. медичних закл. III і IV рівнів акредитації / [Жабоедов Г. Д., Сергієнко М. М., Бондарєва Г. С. та ін.] ; за ред. Г. Д. Жабоєдова та М. М. Сергієнка К. : „Здоров’я”, 1999. 307 с.
36. Зарецкая Р. Б. Исследование пространственной суммации в поле зрения и её значение для ранней диагностики глаукомы / Р. Б. Зарецкая, Т. Б. Зубарева // Вестник офтальмологии. 1976. № 1. С. 810.
37. Зарецкая Ю. М. Клиническая иммуногенетика / Юлия Михайловна Зарецкая М. : Медицина, 1983. 208 с.
38. Завадская Ю. С. Определение иммунологического статуса у больных глаукомой / Ю. C. Завадская, Ж. Г. Мустафина, Т. А. Добрица // Здравоохранение Казахстана. 1983. № 2. С. 2527.
39. Завгородняя Н. Г. Глаукома / Н. Г. Завгородняя, Л. Т. Кашинцева // Глаукома на рубеже тысячелетий : итоги и перспективы : материалы Всероссийской научно- практической конференции. М., 1999. С. 2427.
40. Захарова И. А. Иммунная система и первичная открытоугольная глаукома / И. А. Захарова // Вестник офтальмологии. 1985. № 2. С. 1013.
41. Захарова И. А. Характеристика клеточного и гуморального иммунитета у больных первичной глаукомой в сочетании с атеросклерозом и гипертонической болезнью / И. А. Захарова, С. А. Дьякова // Офтальмологический журнал. 1985. № 7. С. 420422.
42. Зубова С. Г. Молекулярные механизмы действия фактора некроза опухолей α и трансформирующего фактора роста β в процессе ответа макрофага на активацию / С. Г. Зубова, В. Б.Окулов // Иммунология. 2001. № 2. С. 1822.
43. Крамаренко Ю. С. Клинико-биохимические и иммунологические аспекты патогенеза первичной глаукомы : автореф. дис. на соискание науч. степени д-ра мед. наук : спец. 14. 01. 18 „Глазные болезни” / Ю. С. Крамаренко. М., 1992. 44 с.
44. Краснов М. М. О целевом внутриглазном давлении / М. М. Краснов // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2003. Т. 4. № 2. С. 49.
45. Папіломавірусна інфекція та система інтерферону / [Лазаренко Л. М., Співак М. Я., Михайленко О. М., Сухих Г. Т.]. К. : Фітосоціоцентр, 2005. 205 с.
46. Набиев А. М. Результаты динамического наблюдения больных первичной глаукомой / А. М. Набиев // Вестник офтальмологии. 2003. Т. 119., № 2. С. 4041.
47. Нестеров А. П. Гидродинамика глаза / Аркадий Павлович Нестеров. М. : Медицина, 1967. 144 с.
48. Нестеров А. П. Глаукома : [монография] / Аркадий Павлович Нестеров. М. : Наука, 1995. 255 c.
49. Нестеров А. П. Первичная открытоугольная глаукома: патогенез и принципы лечения / А. П. Нестеров // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2000. Т. 1, № 1. С. 46.
50. Нестеров А. П. Патогенез и проблемы патогенетического лечения глаукомы / А. П. Нестеров // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2003. Т. 4, № 2. С. 4749.
51. Нестеров А. П. Патогенез и проблемы патогенетического лечения первичной открытоугольной глаукомы / А. П. Нестеров // Фёдоровские чтения-2003. Науч.-практ. конф. [Современные технологии лечения глаукомы”] : cб. науч. ст. / под ред. Х. П. Тахчиди. М. : ФГУ „МНТК „Микрохирургия глаза” им. акад. С. Н. Фёдорова Росмедтехнологии”, 2003. С. 1314.
52. Нестеров А. П. Глаукома дискуссионные проблемы. Доклад на конференции [„Актуальные проблемы глаукомы”] / А. П. Нестеров // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2004. № 2. Т. 5. С. 4951.
53. Нестеров А. П. Современные аспекты патогенеза глаукомной нейроретинопатии / А. П. Нестеров, В. Н. Алексеев // Съезд офтальмологов России, 7-й., 1619 мая 2000 г. : тезисы докл. М. : Издательский центр „Фёдоров”, 2000. Т. 1. С. 178179.
54. Нестеров А. П. Глаукома нормального давления : гипотеза патогенеза / А. П. Нестеров, Ж. Ю. Алябьева, А. В. Лаврентьєв // Вестник офтальмологии. 2003. № 2. С. 35.
55. Нестеров А. П. Тез. докл. 3-го Всерос. съезда офтальмологов / А. П. Нестеров, А. Я. Бунин. М., 1975. Т. с.
56. Нестеров А. П. Классификация глауком / А. П. Нестеров, Е. А. Егоров // Клиническая офтальмология. 2001. Т. 2, № 2. С. 3537.
57. Дослідження цитокінів у хворих первинною глаукомою / К. М. Павлюченко, Ю. А. Панченко, С. Ю. Могілевський, Г. Г. Колеснікова // Сучасні аспекти клініки, діагностики та лікування очних хвороб : матеріали Міжнародної наукової конференції, присвяченої 100-річчю з дня народження академіка Н. О. Пучківської, 2930 травня 2008 р. / АМН України, МОЗ України, Ін-т очних хвооб і тканинної терапії ім. В. П. Філатова. Одеса : Ін-т очних хвооб і тканинної терапії ім. В. П. Філатова, 2008. С. 126127.
58. Стан та проблеми організації офтальмологічної допомоги дорослому населенню України / Н. В. Пасєчнікова, C. O. Риков, М. М. Сергієнко, Г. І. Степанюк // Матеріали ХІ зїзду офтальмологів України, 1619 травня 2006 р. / АМН України, МОЗ України, Ін-т очних хвооб і тканинної терапії ім. В. П. Філатова. Одеса : Ін-т очних хвооб і тканинної терапії ім. В. П. Філатова, 2006. С. 8889.
59. Петруня А. М. Аутоиммунные и иммунокомплексные реакции у больных первичной открытоугольной глаукомой / А. М. Петруня, А. И. Задорожная // Сучасні аспекти клініки, діагностики та лікування очних хвороб : матеріали Міжнародної наукової конференції, присвяченої 100-річчю з дня народження академіка Н. О. Пучківської, 2930 травня 2008 р. / АМН України, МОЗ України, Ін-т очних хвооб і тканинної терапії ім. В. П. Філатова. Одеса : Ін-т очних хвооб і тканинної терапії ім. В. П. Філатова, 2008. С. 129130.
60. Путинцева Л. С. Аутоаллергические реакции у больных первичной глаукомой / Л. С. Путинцева, Т. В. Доронина // Вестник офтальмологии. 1975. № 1. С. 35.
61. Иммунология глазной патологии : [монографія] / Н. А. Пучковская, Н. С. Шульгина, М. Г. Минев, Р. К. Игнатов М. : Медицина, 1983. 207 с.
62. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. М. : „Медиа Сфера”, 2002. 312 с.
63. Риков С. О. Наукове обґрунтування системи надання офтальмологічної допомоги населенню України : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня д-ра мед. наук : спец. 14. 02. 03 „Соціальна медицина”, 14. 01. 18 „Очні хвороби” / С. О. Риков. К., 2004. 36 с.
64. Наш опыт адаптации международных медицинских стандартов по первичной открытоугольной глаукоме, разработанных на основе доказательной медицины / С. А. Рыков, И. Н. Добреля, С. В. Збитнева, Д. В. Владимиров // Офтальмологічний журнал. 2006. № 3 (II). С. 128129.
65. Сазонов С. Я. Зависимость внутриглазного давления от общего кровяного давления / С. Я. Сазонов // Физиологический журнал СССР им. И. М.Сеченова. 1965. № 5. С. 585592.
66. Стукалов С. Е. Иммунологические исследования в офтальмологии / С. Е. Стукалов. Воронеж : Изд-во ВГУ, 1975. 123 с.
67. Стукалов С. Е. Опыт иммунологических исследований при первичной глаукоме / С. Е. Стукалов, И. А. Захарова // Физиология и патология внутриглазного давления. М., 1985. С. 4043.
68. Стукалов С. Е., Захарова И. А. Первичная глаукома, иммунитет и старение / С. Е. Стукалов, И. А. Захарова. Воронеж : Изд-во ВГУ, 1989. 128 с.
69. Современные методы диагностики вирусных респираторных инфекций и их терапии с использованием препаратов интерферона (Методические рекомендации) / под ред. А. Ф. Модзолевского, Н. С. Дяченко, Н. Я. Спивака Киев, 1994. 18 с.
70. Спивак Н. Я. Интерферон и система мононуклеарных фагоцитов / Н. Я. Спивак, Л. Н. Лазаренко, О. Н. Михайленко Киев : Фитосоциоцентр, 2002. 164 с.
71. Некоторые показатели иммунитета при первичной глаукоме / [Т. П. Тетерина, Л. Т. Гиря, Н. Э. Генсингер, И. М. Эфендиева] // Иммунитет и иммунологическая реактивность. 1981. С. 183186.
72. Тюсен Дж. Диагностические критерии глаукомы. Обзор современных исследований в рамках рекомендаций Европейского глаукомного общества / Дж. Тюсен, И. Лоскутов // Глаукома. 2005. № 1. С. 5661.
73. Устинова Е. И. Гониоскопические исследования при глаукоме / Е. И. Устинова // Глаукома : Труды ЛГСМИ. 1960. T. 57. C. 4952.
74. Устинов С. Н. Исследование центрального и периферического поля зрения в ранней диагностике глаукомы / С. Н. Устинов // Глаукома. 2002. № 1. С. 4248.
75. Хаитов Р. М. Оценка иммунной системы человека : современное состояние вопроса, сложности и достижения / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин, А. Н. Чередеев // Иммунология. 1998. № 6. С. 811.
76. Шамшинова А. М. Функциональные методы исследования в офтальмологии / А. М. Шамшинова, В. В Волков. М., 1998. 416 c.
77. Шлопак Т. В. Показатель трофики внутренних оболочек глаза как прогностический тест при глаукоме / Т. В. Шлопак // Офтальмол. журн. 1977. № 5. С. 339341.
78. Шмырева В. Ф. К определению индивидуально переносимого внутриглазного давления (давления цели) при первичной глаукоме / В. Ф. Шмырева, О. А. ШмелеваДемир, Ю. В. Мазурова // Вестник офтальмологии. 2003. № 6. С. 3.
79. Продукция цитокинов лейкоцитами крови доноров / О. Н. Щегловитова, О. В. Паршина, Т. С. Гусева и др. // Вопросы вирусологии. 2001. № 6. С. 3638.
80. Якобисяк М. Імунологія : підручник [для студ. вищ. навч. закл.] / Марек Якобисяк [переклад з польської за ред. проф. В. В.Чоп’як]. Вінниця : НОВА КНИГА, 2004. 672 с.
81. Alward W. L., Kwon Y. H., Kawase K. et al. Evaluation of optineurin sequence variations in 1.048 patients with open-angle glaucoma // Am. J. Ophthalmol. 2003. Vol. 136. № 5. P. 904910.
82. Aviner Z., Henley W. L., Fotino M. and Leopold I. H. Histocompatibility (HLA) antigens and primary open-angle glaucoma // Tissue Antigens. 1976. Vol. 7. P. 193200.
83. Baccala R., Kono D. H., Theofillopoulos F. N. Interferons as pathogenic effectors in autoimmunity // Immunol. Rew. 2005. Vol. 204. P. 926.
84. Bajramovic J. J., Bsibsi M., Geutskens S. B. et al. Differential expression of stress proteins in human adult astrocytes in response to cytokines // J. Neuroimmunol. 2000. Vol. 106. P. 1422.
85. Bakalash Sh., Kessler A., Mizrahi T., Nussenblatt R. and Schwartz M. Antigenic specificity of immunoprotective therapeutic vaccination for glaucoma // Invest. Ophthalmol. and Vis. Sci. 2003. Vol. 44. P. 33743381.
86. Barber G. N. The interferons and cell death: guardians of the cell or accomplices of apoptosis? // Semin Cancer Biol. 2000. Vol. 10. P. 103111.
87. Baudouin Ch., Hamard P., Liang H. et al. Conjunctival epithelial cell expression of interleukins and inflammatory markers in glaucoma patients treated over the long term // Ophthalmol. 2004. Vol. 111. Issue 12. P. 21862192.
88. Baudouin C., Garcher C., Haouat N., Bron A. and Gastaud P. Expression of inflammatory membrane markers by conjunctival cells in chronically treated patients with glaucoma // Immunology Letters. 1994. Vol. 101. Issue 3. P. 454460.
89. Becker K. G., Barnes K. C., Bright T. J. et al. The genetic asociation database // Nat. Genet. 2004. Vol. 36. P. 431432.
90. Becker B., Shin D. HLA -