ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ МОЖЛИВОСТІ ВИКОРИСТАННЯ НОВОЇ КОМБІНОВАНОЇ МАЗІ НА ОСНОВІ РОСЛИННИХ КОМПОНЕНТІВ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ГЕМОРОЮ : ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ НОВОЙ КОМБИНИРОВАННОЙ мази на основе Растительные компоненты для лечения геморроя

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ЦЕНТРАЛЬНА НАУКОВО-ДОСЛІДНА ЛАБОРАТОРІЯ

На правах рукопису

УДК: 615.454.1:616.147.17-007.64

Бездітко Катерина Павлівна

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ МОЖЛИВОСТІ
ВИКОРИСТАННЯ НОВОЇ КОМБІНОВАНОЇ МАЗІ на основі рослинних компонентів ДЛЯ ЛІКУВАННЯ геморою

Спеціальність 14.03.05 фармакологія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук

Науковий керівник:
Яковлєва Лариса Василівна
доктор фармацевтичних наук, професор
Заслужений діяч науки та техніки України

Харків 2009

3MICT
ПEPEЛIK УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ, TEPMІHIB........................................................................ 4
ВСТУП .................................................................................................. 5
РОЗДІЛ 1. Сучасні напрямки фармакотерапії та перспективи створення нових лікарських засобів для лікування геморою (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)..................................................... 10
1.1. Етіопатогенез та напрямки сучасної фармакотерапії геморою............................................................................... 10
1.2. Аналіз фармацевтичного ринку препаратів для місцевого лікування геморою............................................................. 18
1.3. Перспективи використання біологічно-активних речовин екстрактів насіння каштана кінського та кори дуба для створення нового засобу для місцевого лікування геморою............................................................................... 24
РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ..................... 35
РОЗДІЛ 3. Теоретичне та експериментальне обґрунтування оптимального складу мазі Естан”............................................................................. 55
РОЗДІЛ 4. Вивчення фармакодинаміки мазі „ЕСТАН”... 59
4.1. Дослідження протизапальної активності мазі Естан”...... 59
4.1.1. Дослідження протизапальної дії мазі „Естан” на моделі термічного запалення стопи у мишей............ 59
4.1.2. Вивчення протизапальної активності мазі Естан” на моделі гострого ексудативного запалення, викликаного карагеніном............................................ 60
4.1.3. Протизапальна активність мазі Естан” на моделі зимозанового набряку стопи у щурів......................... 63
4.2. Дослідження анальгетичної активності мазі Естан” на моделі оцтовокислих корчів у мишей............................... 66
4.3. Дослідження репаративної активності мазі Естан” на моделі лінійної різаної рани у щурів................................. 68
4.4. Вивчення антимікробних властивостей мазі Естан” in vitro...................................................................................... 74
4.5. Вивчення місцевоанестезуючих властивостей мазі Естан”................................................................................ 75
РОЗДІЛ 5. ВИВЧЕННЯ впливу мазі Естан” на перебіг експериментальних проктитів та тромбофлебіту............................................................. 79
5.1. Вивчення впливу мазі Естан” на плин експериментальних проктитів у щурів............................................................... 79
5.1.1. Дослідження впливу мазі Естан” та препаратів порівняння на плин проктиту у щурів, викликаного ректальним уведенням фенолу................................... 79
5.1.2. Дослідження впливу мазі Естан” та препаратів порівняння на плин проктиту у щурів, викликаного ректальним уведенням формаліну............................. 90
5.2. Вплив мазі ”Естан” на перебіг гострого експериментального тромбофлебіту вени вуха у кролів 113
РОЗДІЛ 6. ДЕЯКІ ТОКСИЧНІ ВЛАСТИВОСТІ МАЗІ ЕСТАН”.... 125
6.1. Гостра токсичність мазі Естан”...................................... 125
6.2. Вивчення алергізуючих властивостей мазі Естан” методом нашкірних аплікацій........................................ 127
6.3. Дослідження місцевоподразнюючої дії мазі Естан”...... 128
6.3.1. Дослідження місцевоподразнюючої дії мазі Естан” на слизову оболонку ока кролів............................... 128
6.3.2. Дослідження місцевоподразнюючої дії мазі ”Естан” при ректальному введенні........................................ 130
РОЗДІЛ 7. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ.................................................................. 133
Висновки.......................................................................................... 152
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ЛІТЕРАТУРИ..................... 154

ПEPEЛIK УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ, TEPMІHIB
АА анальгетична активність;
АлАТ аланінамінотрансфераза;
АОС антиоксидантна система;
АсАТ аспартатамінотрансфераза;
АСК аміносаліцилова кислота;
АУК антитілоутворювальні клітини;
БАР біологічно активні речовини;
ВГ відновлений глутатіон;
ВРО вільнорадикальне окиснення;
ГА гемаглютиніни;
ГКС глюкокортикостероїди;
ГМ геморой;
ДР дубильні речовини;
КМ коефіцієнт маси;
ЛД летальна доза;
ЛО ліпооксигеназа;
ЛТ лейкотрієни;
МА місцевоанестезуюча активність;
Ме медіана;
ОФ окиснювальне фосфорилювання;
ПА протизапальна активність;
ПГ простагландини;
ПОЛ перекисне окиснення ліпідів;
РА репаративна активність;
СОПК слизова оболонка прямої кишки;
ТБК тіобарбітурова кислота;
ФАС фізіологічна антиоксидантна система;
ФАТ фактор, що активує тромбоцити;
ЦОГ циклооксигеназа;
ШКТ шлунково-кишковий тракт;
ШОЕ швидкість осідання еритроцитів.

ВСТУП

Актуальність теми. За даними ВООЗ геморой (ГМ) виявляють у 10-25% дорослого населення, а його питома вага в структурі захворювань прямої кишки складає понад 40% [18,19,33,155,238]. Серед мешканців великих міст у індустріально розвинених країнах розповсюдження цього захворювання набуває характеру епідемії, вражаючи близько 60% людей працездатного віку [9]. В найбільш працездатному віці від 30-и до 50-и років ГМ у чотири рази частіше реєструють у чоловіків, ніж у жінок [89,193,202]. ГМ зустрічається майже у 20% вагітних жінок і досить часто ускладнює перебіг пологів та післяпологового періоду [72,123,128,240]. Значна частина дорослого населення хоч раз у житті зустрічається з проявами ГМ. Велика частка хворих потребує довготривалого амбулаторного лікування, достатня кількість стаціонарної допомоги, а в деяких випадках повторної госпіталізації. Тривала фармакотерапія, тимчасова втрата працездатності призводять до додаткових витрат як сімейного, так і державного бюджету, а зниження звичної якості життя перешкоджає соціальній адаптації пацієнтів [20,34,53,90,202]. Все вищезазначене на фоні високої поширеності робить це мало привабливе захворювання однією з актуальних медичних та соціально-економічних проблем.
В сучасній проктологічній практиці широке застосування знайшли засоби для місцевого застосування [18,51,150,202,243,261]. При лікуванні ГМ певні переваги перед іншими лікарськими формами мають мазі, а саме: відносну простоту застосування; можливість поєднання місцевої і резорбтивної дії; меншу кількість системних побічних ефектів; забезпечення на тривалий час високої концентрації діючих речовин безпосередньо в місці нанесення препарату та можливість поєднання в одному препараті декількох лікарських субстанцій різноспрямованої дії [106]. Враховуючи основні патогенетичні механізми ГМ, головними вимогами до фармакологічних властивостей мазі для його лікування є наявність протизапальної, анальгетичної, спазмолітичної, репаративної, антигеморагічної дії; позитивний вплив на проникність капілярів та антимікробна (антисептична) активність [221]. Для досягнення вищезазначених ефектів базові терапевтичні засоби в мазях комбінують.
На даний час на українському фармацевтичному ринку для лікування ГМ представлено 14 комбінованих мазей [51], але більшість з них (79% асортименту) закордонного виробництва. Мазі, що існують, як вітчизняні, так і імпортні не повною мірою відповідають вимогам проктологів, бо в більшості випадків усувають лише окремі симптоми ГМ, а не впливають одночасно на весь спектр клінічних ознак та на основні патогенетичні механізми цього захворювання. До складу більшості комбінованих мазей як протизапальний компонент входять глюкокортикостероїди (ГКС) та нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ). Це значно підвищує вірогідність побічних ефектів терапії, оскільки відомо, що ГКС та НПЗЗ пригнічують репаративні процеси слизової оболонки прямої кишки (СОПК) [18,19,68]. ГКС виявляють імуносупресивну дію, тому протипоказані при вірусних, грибкових та інших специфічних поразках прямої кишки і аноректальної області, які досить часто супроводжують ГМ [18,68]. За ціною 50% препаратів відносяться до середньо- та висококоштовних. Отже, жоден з існуючих на ринку препаратів повністю не задовольняє усім сучасним вимогам, які висуваються до мазей, призначених для лікування ГМ.
Враховуючи розповсюдженість захворювання та недостатній асортимент високоефективних лікарських засобів для місцевого лікування ГМ актуальним є пошук, створення та впровадження в медичну практику нових вітчизняних препаратів на основі природної сировини, які поєднують високу ефективність з безпечністю застосування та економічною доступністю для широких верств населення.
Зв'язок роботи з на

Список литературы

Висновки

У дисертації теоретично та експериментально обґрунтовано доцільність використання нової комбінованої мазі Естан”, створеної на основі рослинних компонентів, для лікування ГМ. У результаті вивчення фармакологічної ефективності нового комплексного препарату мазі Естан” встановлено виражені протизапальні, анальгетичні, венопротективні, репаративні, місцевоанестезуючі та антимікробні властивості та позитивний вплив на реологічні властивості крові. Аналіз результатів проведених досліджень дозволяє зробити висновок, що виражена ефективність мазі обумовлена широким спектром фармакологічної дії її компонентів.
1. У скринінгових дослідженнях за протизапальною дією встановлено оптимальний кількісний склад нової мазі Естан”, що містить екстракту насіння каштана кінського 10%, екстракту кори дуба 3%, лідокаїну гідрохлориду 2% та комбіновану поліетиленоксидну основу (ПЕО-1500 та ПЕО-400).
2. Встановлені виражені протизапальні властивості мазі Естан” на моделях запалення, викликаного різними флоготропними агентами. На моделі термічного запалення 56,9%; на моделі карагенінового запалення 57,6%; на моделі зимозанового набряку 43%. Встановлена виражена анальгетична дія мазі Естан” (75,7%), яка перевершує активність ПП Геморон” та „Венозний гель Др. Тайсс” у 1,4 та 1,3 разу, відповідно, та не поступається ефективності мазі „Ауробін” (77,8%). За результатами проведених досліджень мазь Естан” пригнічує такі медіатори запалення та болю, як ЛТ, серотонін, кініни і гістамін та менш виражено ПГ.
3. За результатами тензіометрії та гістологічних досліджень доведена виражена репаративна активність мазі Естан”, яка перевершує ефективність ПП „Геморон” та „Венозний гель Др. Тайсс” відповідно у 2,1 та у 1,3 разу.
4. В умовах in vitro показано, що високу чутливість до мазі Естан” виявляють культури Staphylococcus aureus, P.аeruginosa, B.subtilis та C.аlbicans. В умовах in vivo встановлена місцевоанестезуюча дія мазі „Естан”, яка не поступається ефективності мазі „Ауробін” та настає швидше після нанесення у порівнянні з ПП.
5. На моделях фенолового та формалінового проктитів у щурів доведено виражений позитивний вплив мазі Естан”, що за інтенсивністю та стабільністю лікувального ефекту, а також за впливом на гематологічні та біохімічні показники вона перевищує ПП мазь Геморон”, супозиторії Гемороль” та не поступається ефективності мазі „Ауробін”. Фармакотерапевтична дія мазі Естан” підтверджується даними гістоморфо­ло­гі­ч­них досліджень СОПК.
6. На моделі експериментального тромбофлебіту у кролів встановлена позитивна динаміка клінічних та лабораторних показників на тлі застосування мазі Естан”. На морфоструктурному рівні доведено, що мазь Естан” за рахунок комплексного складу чинить виражену лікувальну дію: стінка вени не зруйнована, вена прохідна для току крові, в оточуючих тканинах відсутні явища крововиливу та плазмодіапедезу. Дослідна мазь за клінічними, лабораторними та морфологічними показниками перевершує ефективність ПП Венозний гель Др. Тайсс”.
7. Мазь Естан” при нашкірному, ректальному та внутрішньошлунковому застосуванні є відносно нешкідливим препаратом, не проявляє місцевоподразнюючої та алергізуючої дії, що у комплексі з вираженою ефективністю робить її перспективною для клінічного використання.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ЛІТЕРАТУРИ

1. Альтан новое отечественное эффективное средство ранозаживляющего, противовоспалительного, антимикробного действия / А.Г. Сербин, Л.В. Яковлева, О.П. Хворост и др. // Провизор.− 1998.− № 18.− С.40-41.
2. Ананко А.А. Геморрой старая проблема и новые пути ее решения (обзор современных подходов к лечению геморроя) / А.А. Ананко // Укр. мед. часопис. 2007. №2. С. 117-121.
3. Антимикробная профилактика у больных, оперированных на дистальном отделе прямой кишки, анальном канале и промежности / Г.И. Воробьев, Ю.А. Шелыгин, А.М. Светухин и др. // РМЖ. 2000. Т.9, №2. С. 19-22.
4. Арутюнян А.В. Методы оценки свободнорадикального оксиления и антиоксидантной системы организма: метод. рек. / А.В. Арутюнян, Е.Е. Дубинина, Н.Н. Зыбина. СПб.: Фолиант, 2000. 104 с.
5. Ассортимент мазей на фармацевтическом рынке Украины / И.М. Перцев, С.А. Гуторов, Е.Л. Халеева и др. // Провизор. 2002. № 2. С.18-22.
6. Белладонна обыкновенная / Р.В. Куцик, Б.М. Зузук, А.Т. Недоступ, Т.П. Пецко // Провизор. 2003. № 22. С. 32-38.
7. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия: рук. для врачей / Ю.Б.Белоусов, В.С.Моисеев, В.К. Лепахин М.: Универсум Паблишинг, 2000. 540 с.
8. Белоусова Т.А. Рациональное применение наружных глюкокортикостероидов в общей клинической практике / Т.А. Белоусова // РМЖ. 2006. Т.14, №29 (281). С.20902094.
9. Благодарный Л.А. Роль консервативной терапии в лечении геморроя / Л.А. Благодарный // Consilium Medicum. 2006. Т.8, №7. С. 93-96.
10. Богачев В.Ю. Консервативное лечение хронической венозной недостаточности нижних конечностей с точки зрения доказательной медицины / В.Ю. Богачев // Consilium Medicum 2005. Т.7, №5. С. 48-54.
11. Бурбелло А.Т. Современные лекарственные средства. Клинико-фармакологический справочник практического врача / А.Т. Бурбелло, А.В. Шабров. М.: ОЛМА-Медиа Групп, 2007. 800 с.
12. Вайс Р. Фитотерапия: рук. / Р. Вайс, Ф. Финтельманн. М.: Медицина, 2005. 552 с.
13. Варлих В.К. Полный иллюстрированный регистр лекарственных растений России / В.К. Варлих. М.: Рипол Классик, 2008. 672 с.
14. Вивчення антиокислювальної активності екстракту кори дуба в системі in vitro / Л.В.Яковлєва, О.В.Ткачова, Ю.В.Нікітченко, Фаді Алі Саллуб // Клінічна фармація в Україні: матеріали VI Всеукр. наук.-практ. конф., м. Харків, 15 лют. 2007 р. Х.:НФаУ, 2007. С. 162.
15. Вивчення фармакологічної активності нової ранозагоювальної мазі, створеної на основі субстанції рослинного походження / Л.В. Яковлєва, О.В. Ткачова, Л.Ф. Сілаєва, Фаді Алі Салуб // Вісник фармації. 2005. № 4. С. 65-69.
16. Викторов А.П. Безопасность современных нестероидных противовоспалительных средств: между Сциллой и Харибдой / А.П. Викторов // Український ревматологічний журнал. 2002. №4. С. 11-22.
17. Вовк Е.И. Новое в лечении острого геморроя / Е.И.Вовк // Рус. мед. журн. 2002. №10 (26). С. 1206-1210.
18. Вовк Е. И. Рациональная фармакотерапия фактор успешного лечения геморроя / Е.И.Вовк // РМЖ. 2002. Т.10, № 2. С. 73-77.
19. Воробьев Г.И. Консервативная терапия острого геморроя / Г.И. Воробьев, Ю.А. Шелыгин, Л.А.Благодарный //Consilium medicum. 2001. № 7. С. 32-34.
20. Воробьев Г.И. Геморрой / Г.И. Воробьев, Ю.А. Шелыгин, Л.А. Благодарный. М.: МитраПресс, 2002. 198 с.
21. Воспаление: рук. для врачей / Д.С.Саркисов, В.В.Серов, В.С.Пауков и др.; под ред. В.В.Серова и В.С.Паукова. М.: Медицина, 1995. 639 с.
22. Гапонов В.В. Оптимальный подход к купированию болевого синдрома при геморрое / В.В. Гапонов // Здоров'я України. 2007. №10. С. 47.
23. Гепатромбин Г быстрое решение наболевших проблем в лечении геморроя: материалы представительства концерна «Hemofarm» в Украине // Провизор. 2002. №.20. С.26-27.
24. Гистология, цитология и эмбриология / Ю.И. Афанасьев, С.Л. Кузнецов, Н.А. Юрина и др. М.: Медицина, 2006. 768 с.
25. Гуськова Т.А. Токсикология лекарственных средств / Т.А.Гуськова. М.: Русский врач, 2003. 154 с.
26. Доклінічне вивчення сенсибілізуючої дії лікарських засобів: метод. рек. / за ред. Г.М. Бутенко. К., 2002. 42 с.
27. Доклінічні дослідження лікарських засобів: метод. рек. / за ред. О.В.Стефанова. К.: Авіцена, 2001. 528 с.
28. Дуб звичайний (Quercus robur L.) / Т.Г.Ярных, Н.В.Хохленкова, В.Н.Чушенко, М.В. Буряк // Провизор. 2008. № 7. С. 35-42.
29. Експериментальне вивчення токсичної дії потенційних лікарських засобів / В.М. Коваленко, О.В. Стефанов, Ю.М.Максимов, І.М. Трахтенберг // Доклінічні дослідження лікарських засобів: метод. рек. К.: Авіцена, 2001. С.74-97.
30. Експериментальне (доклінічне) вивчення фармакологічних речовин, які пропонуються як нестероїдні протизапальні засоби ⁄ С.М. Дроговоз, І.А. Зупанець, М.А. Мохорт та ін. // Доклінічні дослідження лікарських засобів: метод. рек. К.: Авіцена, 2001. С. 292-307.
31. Експериментальне (доклінічне) вивчення нових місцевоанестезуючих засобів: метод. рек. / В.І. Мамчур, Е.Ю. Коваленко, Г.І. Степанюк, А.А. Столярчук. К.: Авіцена, 2003. 48 с.
32. Загальні етичні принципи експериментів на тваринах. Перший національний конгрес з біоетики, Київ, 2001 р. // Ендокринологія. 2003. Т. 8, №1. С. 142-145.
33. Загрядский Е.А. Современная тактика лечения острого геморроя / Е.А. Загрядский // Consilium provisorum. 2005. Т. 3, №2. С. 25-29.
34. Зайдиева З.С. Основные принципы лечения геморроя у беременных и родильниц / З.С.Зайдиева, В.Л. Тютюнник // РМЖ. 2002. Т.10, №7. С. 19-22.
35. Зарезаев О.А. Комбинированное применение Троксевазина при лечении острого геморроя / О.А. Зарезаев // Consilium Medicum. 2006. Т.4, №2. С. 91-94.
36. Захараш М.П. Тенденції і перспективи розвитку хірургічних втручань у колопроктології / М.П. Захараш // Мистецтво лікування . 2003. №6. С.46-47.
37. Захараш М.П. Комбинированное лечение геморроя / М.П.Захараш // Здоров’я України. 2003. № 83. С. 54-59.
38. Захараш М.П. Сучасна діагностика та лікування хронічного геморою Досвід Колопроктологічного центру України / М.П. Захараш, О.І. Пойда // Здоров’я України. 2005. № 110. С. 23-28.
39. Захаревский А.С. Влияние некоторых производных индола на нервную систему: дис. на соискание наук. степ. канд. мед. наук. Минск, 1969. С. 78-80.
40. Казимирко В.К. Антиоксидантная система и ее функционирование в организме человека / В.К. Казимирко, В.И. Мальцев // Здоров’я України. 2004. № 13-16 (98-101). С.34-36.
41. Календула лекарственная (Calendula officinalis L.). Аналитический обзор / Б.М. Зузук, Р.В. Куцик, С.М. Калугина и др. // Провизор. 2001. № 4. С. 29-36.
42. Камышников В.С. Справочник по клиникобиохимической лабораторной диагностике: в 2 т. Мн.: Беларусь, 2002. Т.1. 495 с., Т.2. 463 с.
43. Карбушева І.В. Експериментальне вивчення фармакологічної ефективності нового поліфенольного препарату альтану при виразкових колітах: дис. на здоб. наук. ступ. канд. біол. наук: спец. 14.03.05 фармакологія / І.В. Карбушева; Національний фармацевтичний ун-т. Центральна науково-дослідна лабораторія. Х., 2003. 196 с.
44. Кишкун А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики. / А.А.Кишкун. М.: Гэотар-Медиа, 2007. 822 с.
45. Клемашев И. С. Советы гастроэнтеролога и проктолога. / И.С. Клемашев, В.Ф. Смирнов. М.: Советский спорт, 2000. 160 с.
46. Клиническая биохимия / под ред. В.А. Ткачука. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. 512 с.
47. Клинические рекомендации, основанные на доказательной медицине / под ред. Ю.Л. Шевченко, И.Н. Денисова, В.И. Кулакова, Р.М. Хаитова. М.: Гэотар Медицина, 2002. 1248 с.
48. Клинические рекомендации. Стандарты ведения больных. М.:ГЕОТАР-Медиа, 2005. 928 с.
49. Ковальов В.М. Фармакогнозія з основами біохімії рослин / В.М. Ковальов, О.І. Павлій, Т.І. Ісакова. Х.: НФаУ, 2000. 704 с.
50. Комаров Ф.И. Биохимические исследования в клинике / Ф.И.Комаров, Б.Ф. Коровин, В.В.Меньшиков. М.: Джангар, 2001. 216 с.
51. Компендиум 2007 лекарственные препараты / под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Вікторова. К.: МОРІОН, 2007 2270 с.
52. Кортиков В.Н. Полная энциклопедия лекарственных растений / В.Н. Кортиков, А.В. Кортиков. Ростов н/Д: Феникс, 2008. 797 с.
53. Котешева И.А. Заболевания кишечника. Лечение и профилактика / И.А. Котешева. М.: ЭКСМО-Пресс, 2004. 320 с.
54. Кукушкин М.Л. Общая патология боли / М.Л. Кукушкин, Н.К. Хитров. М: Медицина, 2004. 144 с.
55. Кутасевич Я.Ф. Современные подходы к применению топических глюкокортикостероидов / Я.Ф.Кутасевич // Журнал дерматологии и венерологии. 2000. № 1. С. 9599.
56. Куцик Р.В. Каштан конский (аналитический обзор) / Р.В. Куцик, Б.М. Зузук, В.В. Дьячок // Провизор. 2002. № 4. С. 28-33.
57. Куцик Р.В. Тысячелистник обыкновенный. Achillea millefolium L. (аналитический обзор) / Р.В. Куцик, Б.М. Зузук // Провизор. 2002. № 14. С. 35-42.
58. Кьосев П.А. Полный справочник лекарственных растений / П.А.Кьосев. М.: ЭКСМО-Пресс, 2001. 992 с.
59. Лапач С.Н. Статистические методы в медикобиологических исследованиях с использованием Ехсеl / С.Н.Лапач, А.В.Чубенко, П.Н. Бабич. К: Морион, 2000. 320 с.
60. Литка В.В. Перспективні лікарські засоби для лікування венозної недостатності нижніх кінцівок у населення України / В.В.Литка // Фармац. журн. 2006. №4. С. 85-89.
61. Лозинський Ю.С. Застосування свічок з амонієвою оліею в проктологічній практиці / Ю.С. Лозинський // Клінічна фармація. 2001. Т.5, №1. С.52-55.
62. Маев И.В. Терапевтические аспекты лечения геморроя / И.В. Маев, М.Г. Гаджиева // Лечащий врач. 2002. № 6. С. 10-15.
63. Марченко В.К. Лечение больных с острым тромбозом геморроидальных узлов / В.К. Марченко // Consilium medicum. 2007. Т. 9, №1. С.18-19.
64. Матвієнко А.В. Морфологічні дослідження на етапі доклінічного вивчення лікарських засобів: метод. рек. ДФЦ МОЗ України / А.В. Матвієнко, Л.В.Степанова. К., 2001. 20 с.
65. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. М.: Новая Волна. 2008. 1206 с.
66. Мельник В.М. Етичні та правові аспекти наукових досліджень та випробувань лікарських засобів / В.М. Мельник // Український хіміотерапевтичний журнал. 2002. № 1 (13). С. 11-15.
67. Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам методом диффузии в агар с использованием дисков / под ред.. Н.И. Гивенталя. М., 1983. 15 с.
68. Михайлова Т.Л. Глюкокортикоиды местного действия в терапии воспалительных заболеваний толстой кишки / Т.Л. Михайлова, В.Г. Румянцев // Актуальные проблемы колопроктологии: тез. докл. IV Всероссийской конф. с междунар. участием. Иркутск, 2000. − С.319.
69. Мороз В.А. Местные кортикостероиды: выбор максимального блага / В.А.Мороз // Провизор. 2007. № 9. С. 33-37.
70. Мороз А.С. Медична хімія / А. С. Мороз, Д. Д. Луцевич, Л. П. Яворська. Вінниця: Нова книга, 2006. 776 с.
71. Мохорт М.А. Пошук та експериментальне вивчення фармакологічних речовин, які пропонуються як ненаркотичні анальгетики / М.А. Мохорт, Л.В. Яковлєва, О.М. Шаповал // Доклінічні дослідження лікарських засобів: метод. рек. К.: Авіцена, 2001. С. 307-321.
72. Мун Н.В. Особенности клинического течения острого геморроя у беременных / Н.В. Мун, А.Ж. Мырзабекова, Г.Н. Мун // Проблемы колопроктологии. 2002. №18. С. 158-160.
73. Насонов Е.Л. Глюкокортикоиды в ревматологии / Е.Л. Насонов, Н.В. Чичасов, В.Ю. Ковалев. М.: Анко, 1998. 160 с.
74. Насонов Е.Л. Нестероидные противооспалительные препараты (перспективы применения в медицине) / Е.Л. Насонов. М.: Анко, 2000. 144 с.
75. Науково-практичні рекомендації з утримання лабораторних тварин та роботи з ними / Ю.М. Кожем'якін, О.С. Хромов, М.А. Філоненко, Г.А. Сайфетдінова. К.: Авіцена, 2002. 156 с.
76. Носаль М.А. Лекарственные средства в народе / М.А. Носаль, И.М. Носаль. Минск: Полымя, 1997. 335 с.
77. Носов М.А. Лекарственные растения / М.А. Носов. М.: Эксмо, 2006. 350 с.
78. Оптимізація доклінічного вивчення ефективності та нешкідливості лікарських засобів у формі мазей та гелів: інформ. лист № 101-2008 / Л.В. Яковлєва, І.Г. Бутенко, К.П. Бездітко. К.: Укрмедпатентінформ, 2008. 5 с.
79. Оптимизация консервативного лечения больных геморроем с использованием полусинтетического диосмина / А.Ю. Титов, Л.П. Орлова, О.А. Зарезаев, Л.М. Хмылов // Consilium medicum. 2005. Т.7, №2. С.38-41.
80. Орлова Л.П. Ультразвуковой метод исследования в оценке эффективности лечения больных геморроем / Л.П. Орлова, О.А. Зарезаев // SonoAce­International. 2006. №14. С.73-77.
81. Основные методы статистической обработки результатов фармакологических экспериментов // В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под. ред. В.П. Фисенко. М.: Ремедиум, 2000 С. 349-454.
82. Пілявська О. Фармацевтичний ринок України: тенденції та особливості / О. Пілявська // Маркетинг в Україні. 2005. №6. С. 16-19.
83. Практическая фитотерапия / Т.А. Виноградова, Б.Н. Гажев, В.М. Виноградов, В.К. Мартынов. М: Эксмо-Пресс, Валери СПД, 2008 640 с.
84. Препараты, применяемые для лечения геморроя / В.В. Постольник, И.М. Перцев, Л.В. Деримедведь, Е.Л. Халеева // Провизор. 2001. №15. С.42-44.
85. Проблема нормы в токсикологии (современные представления и методические подходы, основные параметры и константы) / И.М. Трахтенберг, Р.Е. Сова, В.О. Шефтель, Ф.А. Оникиенко; под ред. И.М. Трахтенберга. М.: Медицина, 1991. 208 с.
86. Пронченко Г.Е. Лекарственные растительные средства / Г.Е.Пронченко. М.: Гэотар-Медиа, 2002. 288 с.
87. Путырский И. Универсальная энциклопедия лекарственных растений / И. Путырский, В. Прохоров. Мн.: Книжный Дом; М: Махаон, 2000. − 656 с.
88. Рациональное применение мазей / Л.В. Деримедведь, И.М. Перцев, Г.Ф. Загорий, С.А. Гуторов // Провизор. 2002. №1. С. 20-22.
89. Ривкин В.Л. Геморрой. Запоры. / В.Л. Ривкин, Л.Л. Капуллер. М.: Медпрактика, 2000. 160 с.
90. Руководство по колопроктологии / В.Л.Ривкин, С.Н. Файн, А.С. Бронштейн, В.К. Ан. М.: Медпрактика-М, 2004. 488 с.
91. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ: метод. рек. / под ред. Р.У. Хабриева. М.: Медицина, 2005. 832 с.
92. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под. ред. В.П. Фисенко. М.: Ремедиум, 2000. 400 с.
93. Румянцев В.Г. Нехирургическое лечение острого и хронического геморроя / В.Г. Румянцев // РМЖ. 2003. Т.11, №15. С. 10-14.
94. Рыболовлев Ю.Р. Дозирование веществ для млекопитающих по константам биологической активности / Ю.Р. Рыболовлев, Р.С. Рыболовлев // Доклады АН СССР. 1979. № 6. С. 15131516.
95. Сапелкин С.В. Производные полусинтетического диосмина в лечении венозной патологи / С.В. Сапелкин // Consilium medicum. 2005. Т. 7, № 1. С.14-16.
96. Сафранков Н.А. Аэсцин в лечении хронической венозной недостаточности / Н.А. Сафранков, В.Н. Шкуропат, Н.А. Беженар // Здоров'я України. 2002. №11 (60). С. 3.
97. Сахарова Т.С. Изучение механизмов противовоспалительного действия новых растительных полифенольных препаратов / Т.С. Сахарова, О.А. Герасимова // Человек и лекарство: IX Росс. нац. конгр., 8-12 апр. 2002. М., 2002. С 689.
98. Семионкин Е.И. Колопроктология / Е.И. Семионкин. М.:Медпрак­ти­ка-М., 2004. 224 с.
99. Семченко В.В. Гистологическая техника: учеб. пособие / В.В.Сем­чен­ко, С.А.Барашкова, В.Н. Артемьев. Омск: Омская областная типография, 2006. 289 с.
100. Сербін А.Г. Фармацевтична ботаніка / А.Г. Сербін, Л.М. Сіра, Т.О. Слободянюк. Вінниця: Нова книга, 2007. 488 с.
101. Сидоров К.К. Токсикология новых промышленных химических веществ / К.К.Сидоров. М.:Медицина, 1973. Вып. 3. 47 с.
102. Сілаєва Л.Ф. Дослідження антимікробної активності екстракту кори дуба / Л.Ф. Сілаєва, О.В. Ткачова, Фаді Алі Саллуб // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: матеріали наук.-практ. конф., м. Харків, 28-30 верес. 2005 р. Х.:НФаУ, 2005. С. 599.
103. Солтанов Б.Ц. Современные принципы лечения геморроя / Б.Ц.Солтанов // Русский мед.журн. 2003. №1. С.5-8.
104. Спосіб моделювання тромбофлебітів периферичних судин: інформ. лист № 25-2002 / Л.М. Малоштан, О.В.Должикова, І.О.Батура. К.: Укрмедпатентінформ, 2002. 4 с.
105. Ушанова В.М. Исследование влияния комнонентов лекарственного сырья на состав получаемых экстрактов / В.М.Ушанова, В.М. Воронин, С.М. Репях // Химия растительного сырья. 2001. № 3. С. 105-110.
106. Фармацевтические и биологические аспекты мазей / И.М.Перцев, А.М Котенко, О.В. Чуешов, Е.Л. Халеева; под ред. И.М. Перцева. Х.: НФаУ, 2003. 288 с.
107. Фармацевтична хімія / П.О. Безуглий, І.С. Гриценко, І.В. Українець та ін.; за ред. П.О. Безуглого. Вінниця: Нова книга, 2008. 560 с.
108. Цинтрон Ж. Боль в прямой кишке и кровотечение из прямой кишки / Ж. Цинтрон, А. Дель Пино // Consilium medicum. 2002. Т. 1, №1. С. 29-32.
109. Цубанова Н.А. Експеримнтальне вивчення нового, комплексного, венотонічного препарату на основі рослинних волокон: дис. на здобуття наук. ступ. канд. фармац. наук: спец. 14.03.05 фармакологія / Н.А. Цубанова; Національний фармацевтичний ун-т. Центральна науково-дослідна лабораторія. Х., 2004. 217 с.
110. Чайка Л.О. Дослідження антиексудативної дії Ескувіту препарату на основі екстракту плодів гіркокаштану звичайного / Л.О. Чайка, С.В. Лукашов, С.М. Комісаренко // Фармаком. 2001. №2. С. 74-77.
111.&n