ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ, ДІАГНОСТИКИ ТА КОМПЛЕКСНОЇ ТЕРАПІЇ ПРИ ІНФЕКЦІЙНОМУ МОНОНУКЛЕОЗІ В ДІТЕЙ ПІВДНЯ УКРАЇНИ : ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ, ДИАГНОСТИКИ И КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ инфекционного мононуклеоза У ДЕТЕЙ ЮГА УКРАИНЫ

Краткое описание

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

ПРОСКУРІНА ГАННА ОЛЕКСАНДРІВНА

УДК 616.98-053.2(043.3)-(477.7)

ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ, ДІАГНОСТИКИ ТА КОМПЛЕКСНОЇ ТЕРАПІЇ ПРИ ІНФЕКЦІЙНОМУ МОНОНУКЛЕОЗІ В ДІТЕЙ ПІВДНЯ УКРАЇНИ

14.01.10 педіатрія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник
Харченко Юрій Петрович,
д. мед. н., професор

Одеса 2006 ЗМІСТ

Стор.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ ..

4

ВСТУП.

5

РОЗДІЛ 1 Огляд літератури.

12

1.1. Клініко-епідеміологічні особливості Епштейна-Барр вірусної інфекції

12

1.1.1. Окремі клінічні форми Епштейна-Барр вірусної інфекції..

14

1.1.2. Інфекційний мононуклеоз.

17

1.2. Сучасні методи діагностики інфекційного мононуклеозу в дітей.

26

1.3. Комплексні схеми лікування дітей, хворих на інфекційний мононуклеоз

34

РОЗДІЛ 2 Загальні дані про хворих на інфекційний мононуклеоз. Методики дослідження та лікування..

39

2.1. Загальні дані про досліджуваних дітей, хворих на інфекційний мононуклеоз

39

2.2. Клінічні та лабораторні методи досліджень

42

2.2.1. Визначення імунного статусу хворого.

47

2.2.2. Вірусологічні дослідження

52

2.3. Методи лікування дітей, хворих на інфекційний мононуклеоз..

58

РОЗДІЛ 3 Клініко-епідеміологічні особливості інфекційного мононуклеозу в дітей Півдня України..

64

РОЗДІЛ 4 Клініко-імунологічні особливості перебігу інфекційного мононуклеозу в дітей Півдня України

83

4.1. Особливості перебігу інфекційного мононуклеозу за ступенем тяжкості та розробка математичного алгоритму його оцінки .

83

4.2. Особливості імунного статусу дітей, хворих на інфекційний мононуклеоз

93

РОЗДІЛ 5 Обґрунтування та оцінка ефективності включення в комплексну терапію хворих на інфекційний мононуклеоз препаратів циклоферон та лімфоміозот

103

5.1. Оцінка терапевтичної ефективності використання циклоферону в комплексній терапії хворих на інфекційний мононуклеоз

106

5.2. Оцінка терапевтичної ефективності використання лімфоміозоту в комплексній терапії хворих на інфекційний мононуклеоз

108

5.3. Оцінка терапевтичної ефективності використання схем комплексної терапії хворих на інфекційний мононуклеоз

113

РОЗДІЛ 6 Вплив перенесеного інфекційного мононуклеозу та тривалої персистенції ЕБВ на стан органів та систем людини

119

6.1. Стан лімфатичної системи після перенесеного інфекційного мононуклеозу..

119

6.2. Стан печінки та селезінки після перенесеного інфекційного мононуклеозу..

123

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕНЬ.

129

ВИСНОВКИ

150

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

152

ВСТУП
Актуальність теми
Проблема інфекційного мононуклеозу в дітей, як найбільш частого та типового для європейців прояву Епштейна-Барр вірусної інфекції, стає у наш час все більш актуальною в педіатрії та інфектології. В першу чергу це пов’язано з практично абсолютною розповсюдженістю циркуляції вірусу Епштейна-Барр серед населення земної кулі, яка сягає 80-100 % [1, 2, 3], значним зростом захворюваності навіть за останні 10 років [4, 5], здатністю вірусу довгостроково персистувати в організмі людини, зростанням частоти виникнення тяжких форм захворювання, схильністю до затяжного рецидивуючого та хронічного перебігу хвороби [5-8].
ЕБВ-інфекція знаходиться в полі зору дослідників всього світу, оскільки є причиною цілого ряду тяжких захворювань, як гострих, так і хронічних. Розповсюдженість ЕБВ-інфекції на різних територіях коливається в дуже широкому діапазоні, особливості клінічного перебігу та вікові рамки захворюваності знаходяться в прямій залежності від соціально-економічних, імуногенетичних, кліматичних, екологічних та інших чинників [1-15].
При ЕБВ-інфекції співвідношення між інфікованістю та захворюваністю оцінити складно. При практично 100 % інфікованості вірусом Епштейна-Барр частка клінічно маніфестних форм хвороби дуже мала. Субклінічні та інапарантні форми залишаються нерозпізнаними. І лише у дітей раннього віку гостра ЕБВ-інфекція проявляється відносно великою кількістю захворювань [16]. За серологічними даними коефіцієнт співвідношення клінічних форм до інапарантної інфекції складає 1:2 1:3 [17]. Крім того, при аналізі захворюваності практично враховуються лише гострі форми хвороби, хоч більшу частину хворих на ЕБВ-інфекцію складають хворі з хронічним перебігом захворювання [16]. Клінічне одужання від інфекційного мононуклеозу не означає елімінації вірусу, тому 70-90% осіб, що перенесли інфекційний мононуклеоз, періодично виділяють вірус Епштейна-Барр в орофарингеальному секреті [12, 13]. Вважають, що довгострокове, часто довічне, персистування вірусу Епштейна-Барр в організмі людини є екологічною формою його існування [1-3, 18].
В патогенезі ІМ важливою ланкою є формування імунодефіцитного статусу під специфічною дією вірусу Епштейна-Барр, який пригнічує інтерфероногенез, блокує переключення синтезу Ig M на Ig G, чим сприяє підвищенню рівня Ig M в периферичній крові, провокує підвищення утворення гетерофільних антитіл проти різних антигенів.
Вірусові Епштейна-Барр притаманна специфічна тропність до імунокомпетентних клітин В-лімфоцитів, які мають поверхневі рецептори до цього вірусу, але він здатен розмножуватись і в епітелії ротоглотки та протоків слинних залоз [2, 19].
На відміну від інших герпеcвірусів, вірус Епштейна-Барр не вбиває клітини, в яких розмножується, а здатен до тривалої персистенції в організмі людини з потенційною можливістю реактивації або хронізації інфекції [2, 8, 20]. Завдяки здатності ЕБВ до захисту клітин, в яких він персистує, від апоптозу з одночасним посиленням загибелі неінфікованих клітин, реалізується специфічний механізм «вислизання» вірусу з-під нагляду імунної системи людини [4].
Привертає увагу той факт, що ЕБВ-інфекцію признають етіологічним кофактором великої кількості грізних захворювань, таких як синдром хронічної втоми, СНІД та СНІД-асоційований комплекс [5, 18, 23-25], хронічні ділятаційні кардіоміопатії [26, 27], атеросклероз [28-31], лімфогранулематоз [32], Х-зв’язаний лімфопроліферативний синдром [32, 33], різноманітні нервові та психічні розлади, у тому числі розсіяний склероз, трансмісивні спонгіоформні енцефалопатії, хвороба Альцгеймера [34-37]. Висуваються припущення щодо тератогенного впливу ЕБВ-інфекції на плід, поряд з інфекціями групи TORCH [2, 38, 39].
Важливим аспектом діагностики ІМ є встановлення ступеня тяжкості перебігу хвороби, від чого залежить своєчасний початок лікування, вибір адекватного протоколу терапії, попередження небажаних наслідків та ускладнень, зменшення терміну лікування. При відсутності адекватних критеріїв встановлення ступеня тяжкості перебігу проводиться за клінічними ознаками. До вирішення цього питання російські дослідники [5] підійшли з ідеєю використання інформаційних технологій, однак запропонована ними модель потребує подальшого вдосконалення та адаптації в умовах України.
Відомо, що клінічні прояви інфекційного мононуклеозу дуже різноманітні, перебіг хвороби залежить від соціально-економічних, екологічних, кліматичних чинників та має територіальні риси [1, 3, 4, 13, 40-42]. Втім, вивчення особливостей клінічного перебігу ІМ в дітей Півдня України досі не проводилося.
Таким чином, вищезазначене демонструє актуальність проблеми інфекційного мононуклеозу в дітей та обумовлює мету й завдання роботи.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Обраний напрямок досліджень є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи, що виконується кафедрою дитячих інфекційних хвороб Одеського державного медичного університету, присвяченої вивченню особливостей клінічного перебігу, діагностики, лікування, профілактики та віддалених наслідків перенесеної Епштейна-Барр вірусної інфекції (№ держреєстрації 0104U010504).
Дисертантом безпосередньо виконано фрагмент щодо вивчення особливостей клініки, діагностики та лікування дітей, хворих на інфекційний мононуклеоз, спричинений Епштейна-Барр вірусом.
Мета і завдання дослідження
Метою даних досліджень є підвищення ефективності лікування дітей з інфекційним мононуклеозом шляхом урахування клініко-лабораторних особливостей захворювання та диференційного застосування комплексів із циклофероном та лімфоміозотом.
Для вирішення визначеної мети були сформульовані наступні завдання:
1. Вивчити сучасні особливості клініко-епідеміологічного перебігу інфекційного мононуклеозу в дітей Півдня України.
2. Розробити математичний алгоритм оцінки ступеня тяжкості клінічного перебігу інфекційного мононуклеозу.
3. Вивчити вплив тривалої персистенції вірусу Епштейна-Барр в організмі хворого на стан скомпрометованих органів та систем (печінки, селезінки, лімфатичної системи, імунітету) в динаміці та в катамнестичному дослідженні.
4. Розробити диференційні підходи до лікування дітей, хворих на інфекційний мононуклеоз, із урахуванням виявлених клінічних особливостей хвороби, ступеня тяжкості її перебігу.
5. Оцінити ефективність комплексної терапії при інфекційному мононуклеозі в дітей з використанням індуктору ендогенного інтерферону циклоферону та антигомотоксичного препарату лімфоміозот на підставі динаміки клініко-лабораторних показників.
Об’єкт дослідження
Об’єктом дослідження було обрано клініко-лабораторні прояви інфекційного мононуклеозу в дітей Півдня України на сучасному етапі.
Предмет дослідження
В рамках об’єкту був виділений предмет дослідження особливості клінічного перебігу, діагностики та лікування дітей, хворих на інфекційний мононуклеоз.
Методи дослідження
В роботі були застосовані клінічні, біохімічні, імунологічні, інструментальні та статистичні методи дослідження.
Наукова новизна одержаних результатів
При вивченні клініко-епідеміологічних характеристик інфекційного мононуклеозу в дітей Півдня України показана наявність особливостей перебігу захворювання, на підставі яких був розроблений диференційний підхід до ведення хворих на інфекційний мононуклеоз в гострому періоді та в періоді реконвалесценції.
Набула подальшого розвитку концепція впливу тривалої персистенції вірусу Епштейна-Барр в організмі хворого на стан скомпрометованих органів та систем в катамнестичному дослідженні глибиною 2 роки, підтверджена залежність між станом імунної системи організму хворого та особливостями клінічного перебігу хвороби.
Вперше показані особливості змін місцевого імунітету при інфекційному мононуклеозі у дітей в динаміці захворювання.
Запропоновано новий методологічний підхід до прогнозування перебігу періоду реконвалесценції на підставі математичної оцінки ступеня тяжкості гострого інфекційного мононуклеозу та особливостей його динаміки, який дозволив обґрунтувати доцільність застосування індуктору ендогенного інтерферону циклоферону та антигомотоксичного препарату лімфоміозоту в комплексній терапії дітей, хворих на інфекційний мононуклеоз, в періоді реконвалесценції. Вперше вивчено вплив на динаміку захворювання зазначених препаратів, що застосовувалися в комплексній терапії дітей, хворих на інфекційний мононуклеоз.
Практичне значення одержаних результатів
Розроблено математичний алгоритм діагностики ступеня тяжкості інфекційного мононуклеозу. Створена на його основі програма, призначена для використання на персональній електронно-обчислювальній машині, що є легкою у застосуванні, враховує найбільш вагомі клінічні та лабораторні симптоми інфекційного мононуклеозу, не потребує складних, коштовних і довгострокових попередніх досліджень. Отримано патент на корисну модель „Спосіб діагностики ступеня тяжкості перебігу інфекційного мононуклеозу” №10442 від 15.11.2005, бюл.№11. Запропонований алгоритм впроваджено в практичну роботу клінічних установ у містах Київ, Одеса та Донецьк.
Науково-практичні результати дисертаційної роботи щодо діагностики інфекційного мононуклеозу впроваджено в навчальний процес на кафедрі дитячих інфекційних хвороб Одеського державного медичного університету.
Для практичної педіатрії запропоновано схеми комплексної терапії зі застосуванням етіопатогенетичних препаратів, з урахуванням ступеня тяжкості, динаміки захворювання та віку хворого. Отримано патент на корисну модель „Спосіб лікування інфекційного мононуклеозу” №10443 від 15.11.2005, бюл.№11. Запропоновані терапевтичні схеми з використанням препаратів циклоферон та лімфоміозот впроваджено в практичну роботу клінічних установ у містах Київ, Одеса та Донецьк.
Науково-практичні результати дисертаційної роботи щодо лікування дітей, хворих на інфекційний мононуклеоз, впроваджено в навчальний процес на кафедрі дитячих інфекційних хвороб Одеського державного медичного університету.
Особистий внесок здобувача
Автором особисто був проведений інформаційний пошук за темою, проаналізовано вітчизняну та зарубіжну наукову літературу з даної проблеми. Проведено аналіз архівних матеріалів і статистичну обробку результатів дослідження.
Самостійно виконано клінічне обстеження хворих, проаналізовані дані лабораторних досліджень, вивчена ефективність застосування циклоферону та лімфоміозоту.
Розроблено математичний алгоритм діагностики ступеня тяжкості клінічного перебігу даного захворювання. Самостійно написані всі розділи роботи, сформульовані висновки та практичні рекомендації, підготовлено статті, доповіді, тези наукових конференцій.
Апробація результатів дисертації
Матеріали дисертаційної роботи доповідалися на науково-практичній конференції молодих вчених з міжнародною участю Молодь медицині майбутнього”, м. Одеса, 2005 р.; міжнародній науково-практичній конференції Внутриклеточные инфекции и состояние здоровья детей в XXI веке”, м. Донецьк, 2005 р.; засіданні Обласної Асоціації оторіноларінгологів, м. Одеса, 2005 р.; засіданні Одеського обласного наукового товариства дитячих лікарів, м. Одеса, 2005 р. та обласної Асоціації інфекціоністів, м. Одеса, 2006 р., науково-практичній конференції з міжнародною участю Хронічні інфекції: особливості патогенезу, перебігу, терапії”, м. Одеса, 2006 р.; клінічних конференціях кафедри дитячих інфекційних хвороб Одеського державного медичного університету, м. Одеса, 2003 2006 рр.
Публікації

За темою дисертаційної роботи опубліковано 9 наукових праць, з них 2 статті в журналах, рекомендованих ВАК України для публікації матеріалів кандидатських та докторських дисертацій, 2 державних патенти України на корисну модель, 5 тез наукових конференцій.

Список литературы

ВИСНОВКИ
Таким чином, у роботі вирішено актуальне науково-медичне завдання підвищення ефективності лікування дітей з ІМ шляхом урахування клініко-лабораторних особливостей захворювання та диференційного застосування комплексів із циклофероном та лімфоміозотом.
1. Для сучасного перебігу інфекційного мононуклеозу в дітей Півдня України притаманні: ранній вік захворювання (31,28 % дітей переносять інфекційний мононуклеоз у віці від 1 до 3 років); нетипова сезонність (захворювання на інфекційний мононуклеоз в третині випадків спостерігається влітку); зростання кількості госпіталізованих хворих в 70 разів за останні 20 років; більш тяжкий перебіг (25 % випадків); значна лімфаденопатія майже у 50 % хворих; в 1,5 рази частіший розвиток екзантем; менш виразний гепатолієнальний синдром (частота гепато- та спленомегалії в гострому періоді складає (79,17 ± 2,63) % та (47,50 ± 2,76) % відповідно, що нижче на 15 і 25 %, p<0,05) та супроводжується розвитком специфічного гепатиту в (25,83 ± 2,13) % хворих.
2. Розроблено математичний алгоритм оцінки ступеня тяжкості та прогнозу клінічного перебігу інфекційного мононуклеозу на підставі бальної оцінки виділених найбільш інформативних ознак захворювання, що дозволило оптимізувати вибір лікувальної тактики щодо хворих на інфекційний мононуклеоз та зменшити недооцінку ступеня тяжкості захворювання при використанні клінічної оцінки тяжких форм ІМ при застосуванні математичного алгоритму виявилося (25,0 ± 2,3) % проти (17,5 ± 1,8) % за клінічними ознаками, p<0,05.
3. Тривала персистенція ЕБВ супроводжується довгостроковим збереженням лімфопроліферативного синдрому та схильністю до рецидивуючого перебігу інфекційного мононуклеозу. Ураження лімфатичної системи в катамнезі зберігається тим довше, чим виразніше воно було в гострому періоді захворювання. Специфічний гепатит, що виникає в ¼ випадків гострого інфекційного мононуклеозу, спостерігається у (3,33 ± 0,17) % дітей протягом 2 років. Характерно, що у (71,8 ± 2,6) % хворих зберігається нейтропенія та лімфоцитоз, у ⅓ хворих дисбаланс клітинної та гуморальної ланок імунітету.
4. Диференційний підхід до лікування дітей, хворих на інфекційний мононуклеоз, передбачає додавання до комплексу терапії етіопатогенетичних препаратів циклоферон та лімфоміозот окремо або сумісно, залежно від ступеня тяжкості захворювання та прогнозу його перебігу, визначених за математичним алгоритмом. Так, ІМ легкого перебігу передбачає застосування симптоматичної терапії, середньої тяжкості та тяжкий додавання циклоферону та лімфоміозоту. Наявність лімфопроліферативного синдрому обумовлює застосування лімфоміозоту або сумісного використання обох препаратів, залежно від його виразності. У випадках частих ГРЗ пропонується повторне використання циклоферону окремо та об’єднано з лімфоміозотом, з урахуванням клінічних особливостей перебігу хвороби.
5. Комплексна терапія при інфекційному мононуклеозі в дітей з використанням циклоферону та лімфоміозоту дозволяє скоротити термін перебування в стаціонарі з (15 ± 2,1) до (10 ± 1,6) днів; в півтора рази скоротити температурний період; на третину зменшити частоту спостереження проявів інтоксикації на 3 день терапії; в півтора рази скоротити тривалість гепатоспленомегалії та вдвічі лімфаденопатії в періоді реконвалесценції; поліпшити стан місцевого імунітету. Це, в свою чергу, дає змогу зменшити ймовірність розвитку затяжних та хронічних форм інфекційного мононуклеозу, попередити виникнення рецидивів хвороби.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Вибір лікувальної тактики щодо дітей, хворих на інфекційний мононуклеоз, повинен враховувати в кожному окремому випадку тяжкість клінічного перебігу захворювання, визначену за математичною оцінкою. Застосування математичного алгоритму оцінки тяжкості перебігу інфекційного мононуклеозу з використанням методу бальної оцінки симптомів захворювання, що є найбільш значущими у формуванні патологічного стану хворого, дозволяє стандартизувати визначення ступеня тяжкості захворювання та зробити прогноз щодо перебігу періоду реконвалесценції.
2. Визначення ступеня тяжкості інфекційного мононуклеозу за даними математичного алгоритму, що базується на методі бальної оцінки наявних симптомів та синдромів захворювання, дозволяє здійснювати диференційний підхід до етіопатогенетичної терапії інфекційного мононуклеозу в гострому періоді. Прогноз перебігу періоду реконвалесценції, зроблений на основі даних математичної оцінки, допомагає визначитися з вибором препаратів для корекції стану хворого, попередити розвиток рецидивів хвороби, уникнути ймовірної реактивації інфекції.
3. Використання програми, призначеної для використання на персональній електронно-обчислювальній машині, що створена на основі математичного алгоритму, дозволяє значно спростити застосування його в практичній діяльності закладів охорони здоров’я.
4. Оцінка ступеня тяжкості інфекційного мононуклеозу згідно зі шкалою здійснюється за такими ознаками: сума балів, менша за 22, визначається як помилкова та свідчить про відсутність інфекційного мононуклеозу в даного хворого; діапазону 22 45 балів відповідає легкий перебіг, 46 66 балів середньотяжкий, 67 110 тяжкий перебіг інфекційного мононуклеозу; суму від 110 до 113 балів слід розцінювати як помилку.
5. Наявність високих балів за деякими покажчиками, зокрема, показниками ураження лімфатичної системи, мигдаликів, печінки та селезінки, свідчить про присутність у хворого ознак лімфопроліферативного процесу, що указує на вірогідні ускладнення періоду реконвалесценції, ймовірність розвитку затяжної форми хвороби, можливість хронізації інфекції та виникнення рецидивів. Такий стан потребує більш ретельного нагляду за пацієнтом, який переніс інфекційний мононуклеоз, та призначення додаткових курсів етіопатогенетичних препаратів у періоді реконвалесценції. Вибір препаратів, їхні дози та тривалість курсу терапії визначаються в кожному окремому випадку в залежності від об’єктивного стану хворого.
6. В гострому періоді при інфекційному мононуклеозі легкого перебігу доцільним є застосування симптоматичної терапії відповідно до протоколу лікування хворих на ІМ. Захворювання середньої тяжкості та тяжкий інфекційний мононуклеоз потребує додавання до комплексної терапії циклоферону та лімфоміозоту. Циклоферон в комплексній терапії хворих на ІМ доцільно використовувати при середньотяжкому перебігу захворювання з виразною клінічною симптоматикою гострого ІМ, але без ознак значного ураження лімфатичної системи. Наявність лімфопроліферативного синдрому обумовлює застосування лімфоміозоту або сумісного використання обох препаратів, залежно від його виразності.
7. В періоді реконвалесценції після перенесеного інфекційного мононуклеозу у випадках частих ГРЗ хворим пропонується повторне використання циклоферону. Застосування повторних курсів лімфоміозоту в періоді реконвалесценції є доцільним при виявлені тривалої лімфаденопатії та присутності ознак хронічного тонзиліту. Можливе призначення циклоферону об’єднано з лімфоміозотом, з урахуванням клінічних особливостей перебігу хвороби, при наявності у пацієнтів тривалого збереження астеновегетативного синдрому, мікрополіаденії, розвитку частих бактеріальних і вірусних захворювань, формуванні осередків хронічних інфекцій.
Враховуючи результати аналізу даних, отриманих при катамнестичному спостереженні за хворими, які перенесли інфекційний мононуклеоз, впродовж 2 років від клінічного одужання, та наявність ознак збереження порушень стану здоров’я, бажано подовжити термін диспансерного спостереження за хворими з 6 до 24 місяців після перенесеного захворювання.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
1. Крамарев С.О., Литвиненко Н.Г., Палатная Л.О. Эпштейна-Барр вирусная инфекция у детей // Современная педиатрия. 2004. №4(5). С. 105-109.
2. Юлиш Е.И., Волосовец А.П. Врожденные и приобретенные TORCH-инфекции у детей. Д.: Регина, 2005. 216 с.
3. CrawfordD.H. EpsteinBarr Virus // The Lancet Infectious Diseases 2006. Vol.6, №3. P.138-138.
4. Ачкасова Т. А., Богадельников І. В., Горішняк Л. Х. Інфекційний мононуклеоз хвороба чи маркер імунодефіциту // ПАГ. 2001. №4. С. 63-64.
5. Инфекционный мононуклеоз: Клиника, новые подходы к диагностике и лечению / Иванова В. В., Родионова О. В., Букина А. А. и др. // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2001. №1. С. 56-61.
6. Богадельников И.В., Кубышкин А.В. Поражение нервной системы при инфекционных заболеваниях у детей. Симферополь: Крым-Фарм Трейдинг, 2004. 665 с.
7. MacsweenK.F., CrawfordD.H. Epstein-Barr virus recent advances // The Lancet Infectious Diseases 2003. Vol.3, №3. P.131-140.
8. Харченко Ю.П., Михайлова А.М., Юрченко И.В. Инфекционный мононуклеоз у детей. О., 2005. 112 с.
9. Эмонд Р., Роуланд X., Уэлсби Ф. Инфекционные болезни. Цвет­ной атлас. М.: Практика. 1998. С. 448-448.
10. Van den BoschC. Is endemic Burkitt's lymphoma an alliance between three infections and a tumour promoter? // Lancet Oncology 2004. Vol.5, №12. P.738-746.
11. A teenager with rash and fever / P. Disdier, B. Granel, J. Serratrice, P.J. Weiller // The Lancet 2001. Vol.358, №9298. P.2046-2046.
12. Инфекционный мононуклеоз (болезнь Филатова) у детей и подростков / Поляков В. Е., Лялина В. Н., Воробьева М. Л. и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1998. №6. С. 50-55.
13. Руководство по инфекционным болезням / Под ред. Ю. В. Лобзина, А. П. Казанцева. СПб., 2000. С. 293-299.
14. Скули Р. Т. Инфекции, вызванные вирусом Эпштейна-Барра, включая инфекционный мононуклеоз // Внут­ренние болезни. / Под ред. Харриссон Т. Р. и др. М.: Медици­на. 1994. Т.4. С. 101-109.
15. Acute encephalopathy and status epilepticus assosiated with human herpes virus 6 infection / Jones С., Dun H. C., Thomas E. E. et al. // Dev. Med. Child. Neurol. 1994. Vol. 36. P. 646-650.
16. Straus S. E., Fleisher G. R. Infectious mononucleosis epide­miology and pathogunesis // Infectious mononucleosis / Eds. Schlossberg D. et al. Springer-Verlag, New York. 1989. Chapt. 2. P. 8-25.
17. YoungL.S. Epstein-Barr-virus infection and persistence: a B-cell marriage in sickness and in health // The Lancet 1999. Vol.354, №9185. P.1141-1142.
18. Epstein-Barr virus infects B and non-B lymphocytes in HIV-1infected children and adolescents / V. Bekker, H. Scherpbier, M. Beld et al. // J. Infect. Disease. 2006. Vol. 194. P. 1323-1330.
19. Frangou P., Buettner M., Niedobitek G. Epstein-Barr virus (EBV) infection in epithelial cells in vivo: rare detection of EBV replication in tongue mucosa but not in salivary glands // J. Infect. Disease. 2005. Vol. 191. P. 238-242.
20. Treatment of Epstein-Barr-virus-associated primary CNS B cell lymphoma with allogeneic T-cell immunotherapy and stem-cell transplantation / WynnR.F., ArkwrightP.D., HaqueT. et al. // Lancet Oncology. 2005. Vol.6, №5. P.344-346.
21. Чхетіані Р. Б. Вплив поєднаного застосування глутаргіну і циклоферону на деякі імунологічні показники у хворих з хронічною персистентною вірусною інфекцією змішаного генезу, спричиненою вірусами простого герпесу та Епштейна-Барр на тлі синдрому хронічної втоми // Матер. наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України «Вірусні хвороби. Токсоплазмоз. Хламідіоз.». Тернопіль, 2004. С. 246-247.
22. PrinsJ.B., van der MeerJ.W., BleijenbergG. Chronic fatigue syndrome / The Lancet. 2006. Vol.367, №9507. P.346-355.
23. Splenic tuberculosis and HIV-1 infection / C. Pramesh, A. Tamhankar, S. Rege, S. Shah// The Lancet. 2002. Vol.359, №9303. P.353-353.
24. LevyJ.A. Is HIV superinfection worrisome? // The Lancet. 2003. Vol.361, №9352. P.98-99.
25. Smith D.M., Richman D.D., Little S.J.HIV Superinfection // The Journal of Infectious Diseases. 2005. №192. P.438-444.
26. Филиппов П. Г. Поражение сердечно-сосудистой системы при некоторых инфекционных болезнях: Дис. д-ра мед. наук. М., 2001. 485 с.
27. Функціональний стан міокарда у хворих на діфтерію, ангіни, кір, інфекційний мононуклеоз та епідемічний паротит за даними ехокардіографії / В. Д. Москалюк, А. М. Сокол, І. М. Хілько, Я. В. Венгловська // Інфекційні хвороби. 2002. №2. С. 19-23.
28. GildenD.H. Infectious causes of multiple sclerosis // Lancet Neurology. 2005. Vol.4, №3. P.195-202.
29. MarrieR.A. Environmental risk factors in multiple sclerosis aetiology // Lancet Neurolog. 2004. Vol.3, №12. P.709-718.
30. Infectious causes of multiple sclerosis / GiovannoniG., CutterG.R., LunemannJ. et al. // Lancet Neurology. 2006. Vol.5, №10. P.887-894.
31. Купчинский Р. А. Доказательство причинно-следственных отноше­ний между вирусом Эпштейна-Барр и атеросклерозом // Кардиология. 1993. №4. С. 66-70.
32. Immunobiology of haematological malignant disorders: the basis for novel immunotherapy protocols / CostelloR.T., FauriatC., ReyJ. et al. // Lancet Oncology. 2004. Vol.5, №1. P. 47-55.
33. Кетлинский С. А., Калинина Н. М. Иммунология для врачей. СПб.: Гиппократ. 1998. 156 с.
34. Ураження нервової системи у дітей вірусом Епштейна-Барр / Ходак Л.А., Навет Т.І., Скрипченко Н.І. та ін. // Матер. наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України «Вірусні хвороби. Токсоплазмоз. Хламідіоз.». Тернопіль, 2004. С. 225-226.
35. FreemanR. Autonomic peripheral neuropathy // The Lancet. 2005. Vol.365, №9466. P.1259-1270.
36. Recurrent myelitis and optic neuritis in a 29-year-old woman / CoxA., ColesA., AntounN. et al. // Lancet Neurology. 2005. Vol.4, №8. P.510-516.
37. MosesH., NagelM.A., GildenD.H. Acute cerebellar ataxia in a 41 year old woman // Lancet Neurology. 2006. Vol.5, №11. P.984-988.
38. Epidemiology and aetiology of gestational trophoblastic diseases / AltieriA., FranceschiS., FerlayJ., et. al. // Lancet Oncology. 2003. Vol.4, №11. P.670-678.
39. Марков И. С. Диагностика и лечение герпетических инфекций и токсоплазмоза. К.: АртЭк 2002. С. 108-155.
40. Особливості перебігу сучасного інфекційного мононулеозу у дітей / А. І. Мостюк, О. В. Прокопів, Є. І. Бичківський, Г. О. Литвин // Матер. наук.-практ. конф. і пленуму Асоціації інфекціоністів України «Вірусні хвороби. Токсоплазмоз. Хламідіоз.». Тернопіль, 2004. С. 148-150.
41. Predictions and associations of fatigue syndromes and mood disorders that occur after infectious mononucleosis / WhiteP.D., ThomasJ.M., KangroH.O. et al. // The Lancet. 2001. Vol.358, №9297. P.1946-1954.
42. Just another simple case of infectious mononucleosis? / ChenJ., KonstantinopoulosP.A., SatyalS. et al. // The Lancet 2003. Vol.361, №9364. P. 1182-1182.
43. Long-term shedding of infectious Epstein-Barr virus after infectious mononucleosis / Fafi-Kremer S., Morand P., Brion J.-P.et al. // The Journal of Infectious Diseases. 2005. №191. 985-989.

44. Stress-related activation of Epstein-Barr virus / Glaser R., Pearson G. R., Jones J. F. et al. // Brain. Behav. Immunol. 1991. Vol. 5. P. 219-232.
45. Cellular Immune Activation in Children with Acute Dengue Virus Infections Is Modulated by Apoptosis / Myint K.S., Endy T.P., Mongkolsirichaikul D. et al. // J. Infect. Disease. 2006. Vol. 194. P. 600-607.
46. Рычнев В. Е., Усков Г. А., Монастырский А. А. Инфекционный моно­нуклеоз у взрослых // Науч. тр. Воронеж. гос. мед. ин-та им. Н. Н. Бурденко. Воронеж, 1990. 6 с.
47. Hanto D. W. Classification of associated post-transplant lymphoproliferative diseases: Implication for understanding their pathogenesis and developing rational treatment strategies // Ann. Rew. Med. Select. Top. Clin. Sci. Palo Alto (Calif.). 1995. Vol. 46. P. 381-394.
48. Israele V., Shirely P., Sixbey J. W. Excretion of the Epstein-Barr virus from the genital tract of men // J. Infect. Dis. 1991. Vol. 163. P. 1341-1343.
49. Evidence for lytic infection by Epstein-Barr virus in mucosae lymphocytes instead of nasopharyngeal epithelial cells in normal individuals / Tao Qian, Stivastava Gopesh, Alexander C. L. et al. // J. Med. Virol. 1995. Vol. 45. P. 71-77.
50. Telenti A., Marshall W. F., Smith T. F. Detection of Epstein-Barr virus by polymerase chain reaction // J. Clin. Microbiol. 1990. Vol. 28. P. 2187-2190.
51. Ронин B. C. Инфекционный мононуклеоз // Клин. лаб. диаг. 1992. Т. 3, №4. С. 61-65/
52. Вирус герпеса человека типа 6 (HHV-6) и его распространенность в стране / Степина В. Н., Афанасьева Т. А., Евтушенко В. В. и др. // Вопр. вирусологии. 1993. Т. 38, №2. С. 66-69.
53. Elevated levels of soluble FceRII/CD23 and antibodies to Epstein-Barr virus in patients with Sjogren's syndrome / Motohiko S., Souichiro N., Kazuko H. et al. // Ada. Otolaryngol. 1996. Vol. 525. P. 108-112.
54. Detection of Epstein-Barr virus DMA by polymerase chain reaction in blood and tissue biopsies from patients with Syogren's syndrome / Saito I., Serventis В., Compton T. et al. // J. Exp. Med. 1989. Vol. 169. P. 2191-2198.
55. The response to Epstein-Barr virus infection in Svogren's syndrome / Venable R. J. W., Babocnian С., Horsfall A. C. et al. // Syogren's syndrome / Eds. Fatal N. et al. London: Academic. Press. 1989. P. 131-140.
56. Prevalence of EBV in viral squamous cell carcinomas in young patients / Van Heerden W. F. P., Van Rensburg E. J., Engelbrecht S. et al. // Anticancer Res. 1995. Vol. 15. P. 2335-2339.
57. Part I: Hodgkin's lymphoma molecular biology of Hodgkin and Reed-Sternberg cells / R.K. Thomas, D. Re, J. Wolf, V. Diehl// Lancet Oncology. 2044. Vol.5, №1. P.11-18.
58. Hodgkin’s disease in Mexico: Prevalence of Epstein-Barr virus sequences and correlations with histological subtype / Zarato-Osorno Alejandra, Roman Lydia N., Kingma Douglas W. et al. // Cancer. 1995. Vol. 75. P. 1360-1366.
59. Epstein-Barr virus infection in non-carcinomatous gastric epithelium / Yanai H., Takada K., Shimizu N. et al. // J. Pathol. 1997. Vol. 183. P. 293-298.
60. Takano Yasuo, Kato Yo. Epstein-Barr virus association with early cancers found together with gastricmedullary carcinomas demonstrating lymphoid infection // J. Pathol. 1995. Vol. 175. P. 39-44.
61. Вирус Эпштейна-Барр у больных инфекционным эндокардитом / Жибурт Е. Б., Серебряная Н. Б., Дьякова В. В. и др. // Тер. архив. 1997. Т. 69. С. 42-43.
62. Купчинский Р. А., Крылов А. А. Роль вируса Эпштейна-Барр и дру­гих герпесвирусов в этиологии и патогенезе атеросклероза и его осложнений // Клин. мед. 1993. №1. С. 52-55.
63. Купчинский Р. А. Значение вируса Эпштейна-Барр и других виру­сов в эволюции систем гомеостаза человека-хозяина // Жур. эвол. биохим. и физиол. 1994. Т. 30. С. 484-487.
64. Купчинский Р. А. Вирус Эпштейна-Барр содержит ДНК-последова­тельности, высокогомологичные многим важнейшим генам и мРНК человека // Жур. звол. биохим. и физиол. 1994. Т. 30. С. 160-162.
65. Кускова Т. К. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных Эпштейна-Барр-вирусным инфекционным мононуклеозом: Дис. канд. мед. наук. М., 2000. 144 с.
66. Новые подходы к диагностике и прогнозированию течения инфекционного мононуклеоза у детей / Иванова В. В., Родионова О. В., Аксенов О. А. и др. // Эпидемиол. и инфекционные болезни. 2001. №4. С. 22-28.
67. Transmission of donor Epstein-Barr virus (EBV) in transplanted organs causes lymphoproliferative disease in EBV-seronegative recipients / Haque Т., Thomas J. A., Falk K. I. et al. // J. Gen. Virol. 1996. Vol. 77. P. 1169-1172.
68. Singh N. Infections in solid-organ transplantant recipients // Amer. J. Infect. Contr. 1997. Vol. 25. P. 409-417.
69. Epstein-Barr virus DNA in peripherical blood leucocytes of patient with posttransplantant lymphoproliferative disease / Kenagy D.. Schlesinger Y., Week K. et al. // Trans­plantation. 1995. Vol. 60. P. 547 554.
70. Analysis of the T-cell microenvironment in Epstein-Barr virus related post-transplantation B-lvmphoproliferative disease / Sunimali M. P., Alero T. J., Margaret B. et al. // J. Pathol. 1998. Vol. 184. P. 177-184.
71. Гаспарян М. О., Долгирева С. А. // Детские инфекционные болезни / Под. ред. В. В. Фомина и др. Екатеринбург, 1992. Ч. I. С. 355-371.
72. The spectrum of clinical and laboratory findings resulting from human herpesvirus-6 (HHV-6) in patients with mononucleosis-like illnesses not resulting from Epstein-Barr virus or cytomegalovirus / Steeper Т. A., Horwitz C. A., Ablashi D. V. et al. // Amer. J. Clin. Path. 1990. Vol. 93. P. 776-783.
73. Epstein-Barr virus shedding in breast milk / Junker А. К., Thomas E. E., Radeliffe A. et al. // Am. J. Med. Sci. 1991. Vol. 302. P. 220-223.
74. Epstein-Barr virus infection in heart and heart-lung transplant recipients: Incidence and clinical impact / Gray J., Wreghitt T. G., Pavel P. et al. // J. Heart and Lung Transplant. 1995. Vol. 14. P. 640-646.
75. Учайкин В. Ф., Гаспарян М. О. Эпштейна-Барр вирусная инфекция (инфекционный мононуклеоз) // Рук. по инф. бол. у детей. / Под ред. Учайкина В. Ф. М.: Меди­цина. 1998. С. 262-274.
76. Тихомирова О. В., Иванова В. В., Говорова Л. В. Свободнорадикальные процессы в лимфоцитах при инфекционном мононуклеозе у детей, предопределяющие клиническое течение и терапевтичес­кую тактику // Матер. науч. конф. с междунар. участ. «Вирусные инфекции на пороге XXI века: эпидемио­логия и профилактика» / Под. ред. П. И. Огаркова и др. СПб, 1999. С. 264-265.
77. BurtonA. Epstein-Barr virus further linked to Hodgkin's lymphoma // The Lancet Infectious Diseases. 2003. Vol.3, №12. P.747-747.
78. Epstein-Barr virus and other herpesvirus infection in Kawasaki syndrome / Marchette N. J., Melish M. E., Hicks R. et al. // J. Infect. Dis. 1990. Vol. 161. P. 680-684.
79. Antibodies to Epstein-Barr virus-specific DNase and DNA-polymerase in chronic fatigue syndrome / Jones J. F.. Williams M., Schooley R. T. et al. // Arch. Inter. Med. 1988. Vol. 148. P. 1957-1960.
80. YoungL.S. Epstein-Barr-virus infection and persistence: a B-cell marriage in sickness and in health // The Lancet 1999. Vol.354, №9185. P.1141-1142.
81. Новые взгля­ды на этиопатогенетические механизмы развития инфекционного мононуклеоза у детей / Родионова О. В., Букина А. А., Аксенов О. А. и др. // Матер. науч. конф. с междунар. участ. «Вирусные инфекции на пороге XXI века: эпидемио­логия и профилактика» / Под. ред. П. И. Огаркова и др. СПб, 1999. С. 154-155.
82. Behan P. O. Chronic fatigue syndrome after viral infections // Sports Exercise and Injury. 1997. Vol. 3. P. 31-36.
83. Рахманова А. Г., Мальцева И. В., Чайка Н. А. Вирус Эпштейна-Барр и СПИД. Л., 1990. 40 с.
84. Giller R. H., Grose С. Epstein-Barr virus: the hematologic and oncologic consequences of virus-host interaction // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 1989. Vol. 9. P. 149-195.
85. Cytogenetic of un-differentiated nasopharyngeal carcinoma xenogragts from southern Chinese / Huang D. P., Ho J. H. C., Chan W. K. et al. // Int. J. Cancer. 1989. Vol. 43. P. 936- 939.
86. VokesE.E., LiebowitzD.N., WeichselbaumR.R. Nasopharyngeal carcinoma // The Lancet. 1997. Vol.350, №9084. P.1087-1091.
87. Preserved foods and nasopharyngeal carcinoma: a case-control study in Guangxi, China / Yu M. C., Mo C-C., Chong W. X. et al. // Cancer Res. 1989. Vol. 48. P. 1954-1954.
88. Poorly differen­tiated adenocarcinoma with lymphoid stroma (lympoepithelioma-like carcinomas) of the stomach. Report of three cases with Epstein-Barr virus genome demonstrated by the polymerase chain reaction / Min K. W., Holmquist S., Peiper S. C. et al. // Am. J. Clin. Pathol. 1991. Vol. 96. P. 219-227.
89. Increased frequency of post-transplant lymphomas in patients treated with cyclosporin, azathioprin, and prednizolon / Wilkinson A. H., Smith J. L., Hunsicker L. G. et al. // Transplantation. 1989. Vol. 47. P. 293-296.
90. Живица Л. А., Пономаренко Г. Ф., Предеина В. А. Особенности течения инфекционного мононуклеоза у детей и взрослых // Клинич. медицина. 1987. Т. 65, №10. С. 121-123.
91. Partial Xq 25 deletion in a family with the X-linked lymphoproliferative disease (XLP) / Sanger W. G., Grierson H. L., Skare J. et al. // Cancer Genet. Cvtogenet. 1990. Vol. 47. P. 163-169.
92. Detection of X-linked lymphoproliferative disease using molecular and immunovirologic markers / Purtilo D. T., Grierson H. L., Ochs H. et al. // Am. J. Med. 1989. Vol. 87. P. 421-424.
93. Bartley D. C., Rio C. D., Shulman J. A. Clinical complications // Infectious mononucleosis / Eds. Schlossberg D. et al. Springer-Verlag, New York, 1989. Chapt. 4. P. 34-44.
94. Detection Epstein-Barr virus in lymphocytic interstitial pneumonia by in situ hybridization / Barbera J. A., Hayashi S., Hegele R. G. et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. Vol. 145. P. 940-946.
95. Differential targeting and shifts in the immunodominance of Epstein-Barr virusspecific CD8 and CD4 T cell responses during acute and persistent infection / Woodberry T., Suscovich T.J., Henry L.M.et al. // J. Infect. Disease. 2005. Vol. 192. P. 1513-1524.
96. GreavesM. Aetiology of acute leukaemia // The Lancet. 1997. Vol.349, №9048. P.344-349.
97. Moriuchi H., Yoshida Y., Oshima T. Gut perforation after infection with herpes simplex virus and Epstein-Barr virus // Lancet. 1989. Vol. 2. P. 568-568.
98. Blood stem-cell transplantation for chronic active Epstein-Barr virus with lymphoproliferation / OkamuraT., HatsukawaY., AraiH. et al. // The Lancet. 2000. Vol.356, №9225. P.223-224.
99. Cohen M.S., Pilcher C.D.Amplified HIV Transmission and New Approaches to HIV Prevention // J. Infect. Disease. 2005. Vol. 191. P. 1391-1393.
100. Baroni C. D., Uccini S. The lymphadenopathya of HIV infection // Am. J. Clin. Pathol. 1993. Vol. 99. P. 397-401.
101. Fri