ПОРУШЕННЯ МІКРОБІОЦЕНОЗІВ У ДІТЕЙ ПЕРШОГО РОКУ ЖИТТЯ (ПРОГНОЗУВАННЯ, ПРОФІЛАКТИКА ТА ЛІКУВАННЯ) : Нарушение микробиоценоза У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ (Прогнозирование, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ)

Краткое описание

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА «ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ»

На правах рукопису

Муквіч Олена Миколаївна

УДК 616 093/- 098:616 053.36 036 084 - 08

ПОРУШЕННЯ МІКРОБІОЦЕНОЗІВ У ДІТЕЙ ПЕРШОГО РОКУ ЖИТТЯ (ПРОГНОЗУВАННЯ, ПРОФІЛАКТИКА ТА ЛІКУВАННЯ)

14.01.10 Педіатрія
Дисертація на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук

Науковий консультант:
Шадрін Олег Геннадійович
доктор медичних наук

Київ - 2008

ЗМIСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ..

4

ВСТУП

5

РОЗДІЛ 1

СУЧАСНІ ПРОБЛЕМИ МІКРОЕКОЛОГІЇ ТА ХАРЧУВАННЯ (огляд літератури) .

18

1.1

Значення фізіологічних біоценозів у підтримці здоров'я дітей раннього віку ....

19

1.2

Актуальні питання патогенезу кишкових дисбактеріозів

31

1.3

Функціональне харчування як перспективний напрямок поліпшення стану здоров’я дітей раннього віку .

51

РОЗДІЛ 2

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ....

80

РОЗДІЛ 3

СТАН ЗДОРОВ’Я ДІТЕЙ ПЕРШОГО РОКУ ЖИТТЯ З МІКРОБНИМИ ДИСБІОЗАМИ

89

3.1

Клінічна характеристика дітей з порушеннями мікробіоценозів кишечнику ................

90

3.2

Оцінка стану здоров’я і фізичного розвитку дітей першого року життя в залежності від ступеня порушень мікробного пейзажу кишечнику

102

3.3

Ідентифікація бактеріологічного статусу дітей..

109

РОЗДІЛ 4

ФАКТОРИ РИЗИКУ ТА ПРОГНОЗУВАННЯ РОЗВИТКУ МІКРОБНИХ ДИСБІОЗІВ У ДІТЕЙ ПЕРШОГО РОКУ ЖИТТЯ..

115

4.1

Аналіз анте-, пери- та постнатальних факторів ризику розвитку дисбіозів основних біотопів.

115

4.2

Алгоритм прогнозування розвитку патологічних симбіозів

128

РОЗДІЛ 5

ОСОБЛИВОСТІ ЦИТОПРОТЕКТОРНОГО ПОТЕНЦІАЛУ КИШЕЧНИКУ ДІТЕЙ ПРИ ПОРУШЕННЯХ МІКРОБІОЦЕНОЗІВ ..

141

РОЗДІЛ 6

ІМУНОЛОГІЧНИЙ СТАТУС ДІТЕЙ ГРУДНОГО ВІКУ З ДИСБІОЗОМ КИШЕЧНИКУ

155

6.1

Оцінка цитокінового профілю дітей з порушеннями мікробіоти та його патогенетична обумовленість..

156

6.2

Характеристика імунних реакцій при харчовій сенсибілізації .................................

166

6.3

Особливості місцевого імунітету у дітей з дисбактеріозом кишечнику ....

174

РОЗДІЛ 7

ОБГРУНТУВАННЯ ІНДИВІДУАЛІЗОВАНОЇ СИСТЕМИ ЗАХОДІВ ДЛЯ ПРОФІЛАКТИКИ ТА КОРЕКЦІЇ ПОРУШЕНЬ МІКРОЕКОЛОГІЇ У ДІТЕЙ ПЕРШОГО РОКУ ЖИТТЯ .

180

РОЗДІЛ 8

ЕФЕКТИВНІСТЬ ЛІКУВАЛЬНО - ПРОФІЛАК-ТИЧНИХ ЗАХОДІВ МІКРОЕКОЛОГІЧНОЇ КОРЕКЦІЇ В КАТАМНЕЗІ

194

8.1

Вплив системи заходів мікроекологічної корекції на стан здоров’я і фізичний розвиток дітей з ризиком розвитку порушень мікробіоти

194

8.2

Особливості біотопів кишечнику та ротоглотки протягом першого року життя ........................

214

8.3

Стан місцевих імуно - біохімічних процесів кишечнику в катамнезі .

224

РОЗДІЛ 9

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

237

ВИСНОВКИ

281

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

284

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ..

286

ПЕРЕЛIК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

абс.ч. абсолютне число
БЛ-флора біфідо-лактобактерії
БЗГ білковозв’язана гексоза
В-л В-лімфоцити
ГАГ глікозаміноглікани
ГОС галактоолігосахара
ГРІ гостра респіраторна інфекція
Ig A, IgG, IgM, SІgA, IgE імуноглобуліни
ІL 6, ІL-8, ІL -8R, ІL-4, ІL-10, TNF інтерлейкіни
КЛЖК коротколанцюжкові жирні кислоти
КУО колонієутворюючі одиниці
LPS ліпополісахариди
М середньоарифметична величина
m середньоарифметична похибка
n кількість дітей у групі
НПО неперетравлені олігосахариди
ППБ потенційно-патогенні бактерії
Р вірогідність
рН кислотність
SD стандартні відхилення
ст. ступінь
Th1, Th2 популяції Т-лімфоцитів
УЗО ультразвукове обстеження
ФПН фетоплацентарна недостатність
ФОС фруктоолігосахара
ЦНС центральна нервова система
ШКТ шлунково-кишковий тракт

ВСТУП

Актуальність проблеми. Підтримання здоров’я дитини та зниження ризику розвитку як гострих, так і хронічних захворювань є одним з джерел соціального і економічного добробуту суспільства та має особливе значення в періоді раннього дитинства, коли закладаються основи здоров’я, активного довголіття та інтелектуального потенціалу людини [78, 141,153].
Право на «найвищий рівень здоров’я» закріплено в Конвенції про права дитини і є моральною і юридичною основою для діяльності, спрямованої на складання умов для формування здоров’я, яка визначає найважливішу стратегічну задачу для всіх країн.
У прийнятій на 55 сесії Європейським реґіональним комітетом ВООЗ стратегії «Здоров’я і розвиток дітей та підлітків» зазначено, що стан здоров’я, починаючи з періоду внутрішньочеревного розвитку, є одним з джерел соціального і економічного добробуту майбутнього суспільства. В рамках Декларації Тисячоліття загальною стратегічною метою визначено також створення умов, які дозволять дітям і підліткам в Європейському регіоні в повній мірі реалізувати свій потенціал в сфері здоров’я, знизить захворюваність і смертність не тільки в дитячому віці, а й у дорослих в майбутньому. Показники їх фізичного та психоемоціонального стану мають значне соціальне та медичне значення та виступають важливими індикаторами добробуту та здоров’я нації в цілому [49].
В умовах складної екологічної ситуації зростання захворюваності, алергізації та ранньої хронізації патологічних станів формування та підтримка фізіологічних мікробних екосистем організму є одним із найважливіших механізмів адаптації дитини до умов навколишнього середовища [2, 172, 311, 370]. Пильна увага до проблеми нормальної мікрофлори кишечнику, яка спостерігається в останні роки на новому науковому рівні підтверджує значиму роль мікробних екосистем в формуванні здоров’я як дітей, так і дорослих [13, 238, 239].
Сьогодні не викликає сумнівів, що здоров’я новонароджених, які народились від фізіологічних вагітності та пологів, цілком залежить від початкової колонізації їх організму здоровою материнською флорою, яку дитина отримує зі слизових пологових шляхів та при грудному вигодовуванні [1, 150, 287, 300].
Фізіологічна бактеріальна колонізація основних біотопів дітей перших місяців життя є одним із найважливіших механізмів їх адаптації до умов навколишнього середовища, необхідним етапом формування нормального мікробіоценозу, що визначає стан здоров’я дитини у майбутньому. На думку Dubau, «аутофлора, яку дитина набула на початку життя, настільки суттєво впливає на її морфологічний та фізіологічний статус, що численні характеристики дорослого організму, які вважаються спадковими, насправді визначаються станом його мікрофлори» [311].
Не зважаючи на постійно зростаючу кількість дітей з мікроекологічними порушеннями основних біотопів, питання ендомікроекології людини і сьогодні залишаються дискусійними: серед педіатрів немає консенсусу відносно поняття тригерних факторів розвитку порушень мікробіот організму, їх основних предикторів, не вивчені механізми, за якими відбуваються порушення колонізаційної резистентності слизового бар’єру кишечнику, не визначено вплив порушень в біосистемі «мати дитина» на стан здоров’я дітей [11, 144, 215, 245].
Дисбіози не входять до переліку нозологічних форм і тому не можуть верифікуватися як клінічний діагноз, однак в останні роки все частіше мікроекологічні порушення відносять до ендогенних інфекційно-алергічних станів, що розвиваються в результаті тривалого патогенного впливу мікроорганізмів і, як правило, супроводжується сенсибілізацією організму з розвитком алергічних реакцій, які є наслідком пригнічення імунобіологічної реактивності організму дитини [5, 12, 51, 323, 333].
По визначенню Захарченко М.М. «дисбіоз кишечнику це клініко-мікробіологічний синдром, який характеризується кількісними, якісними та топографічними змінами нормальної мікрофлори кишечнику, що є відображенням адаптаційних реакцій системи «організм людини -нормальна мікрофлора», і проявляється прогредієнтним зростанням клінічних проявів основного захворювання» [141].
Спектр клінічних симптомів і патологічних станів, які сьогодні пов’язують з порушенням кишечного мікробіоценозу, досить широкий: функціональні порушення процесів травлення, затяжні, рецидивуючі і хронічні діареї, бронхолегеневі захворювання, харчова алергія, аліментарнозалежні стани (анемія, рахіт, гіпотрофія та ін.). Доведено, що практично у всіх дітей з вищевказаною патологією спостерігаються порушення якісного та кількісного складу мікрофлори основних біотопів (шкіра, ротоглотка, кишечник) [ 92, 186, 196, 209, 214, 261, 282].
Але механізми, за якими чисельні несприятливі фактори (інфекційні, медикаментозні, антибактеріальні, екологічні та аліментарні) порушують фізіологічну колонізацію та знижують колонізаційну резистентність кишечнику дитини, залишаються невизначеними [181].
Пошкодження мікробно тканинного комплексу («біоплівки») кишечнику бактеріальними, токсичними, харчовими алергенами призводить до зриву системних імунних реакцій та маніфестації клінічно значущих форм шлунково-кишкових захворювань, харчової алергії [212, 222]. В зв’язку з цим, визначення на сучасному науковому рівні клініко-патогенетичних механізмів, які розвиваються при альтерації ентероцитів та інших специфічних приепітеліальних структур в умовах тривалої персистенції потенційно-патогенних бактерій (ППБ), становить не тільки науковий, але й практичний інтерес.
Уявлення про харчування, як один з ключових факторів гармонійного росту, розвитку та підтримки здоров’я дітей першого року життя в умовах несприятливого зовнішнього середовища, міцно ввійшло в дитячу нутріциологію. Раціональне та збалансоване вигодовування дітей першого року життя визначає їх гармонійний розвиток, своєчасне морфо-функціональне «дозрівання» внутрішніх органів та тканин, безпосередньо впливає на формування інтелектуального, психомоторного розвитку, відіграє ессенціальну роль в опірності організму до захворювань та гарантує досягнення генетично детермінованого кінцевого росту [232, 308].
Разом з тим, ряд аспектів цієї проблеми, залишається предметом дискусій, які пов’язані з появою нових наукових даних, погіршенням соціально-економічних умов та зміною структури харчування [64].
Відомо, що для новонароджених та немовлят оптимальним продуктом харчування є молоко здорової матері, яке містить велику кількість біологічно активних сполук та захисних факторів [7, 249].
Незважаючи на істотні переваги грудного молока, значна кількість дітей вже з перших місяців життя потребує штучного вигодовування. В останні роки істотне зниження частоти та тривалості грудного вигодовування викликає стурбованість як вітчизняних, так і іноземних педіатрів. Так, на Україні три місяці вигодовували груддю 62,2% матерів, 6міс. 26,6%, до року 5,4% [91]. За даними російських вчених до 3 місяців вигодовувались грудним молоком тільки 41,9%, у Республіці Татарстан 48,7% дітей [88].
Зниження тривалості грудного вигодовування, обумовлене численними медико-біологічними та соціально-економічними проблемами, часто поєднується з порушеннями фізичного та нутрітивного статусу жінок-годувальниць, низькою медичною активністю населення, недостатнім культурним рівнем населення. Викликає занепокоєність висока частота обтяженого перинатального анамнезу у дітей, що частіше за все пов’язано з порушенням стану здоров’я жінок. Так, за даними [88] на момент закінчення навчання в середній школі тільки 3 6% учнів можуть вважатися здоровими; кожний третій має не тільки дефіцит маси тіла, а й повний синдром трофологічної недостатності, який характеризується як розбалансований та дефіцитний по багатьом харчовим нутрієнтам. При вивченні складу грудного молока у жінок, які перенесли гестоз, у 28 % виявлено дефіцит вітамінів А, С, В, β-каротину, кальцію, неорганічного фосфору та зниження вмісту білка, яке мало прямо пропорційну залежність від тяжкості гестозу [62,148].
Таким чином, на жаль, складається така ситуація, що рівні реального споживання багатьох харчових інгредієнтів у дітей на грудному вигодовуванні виявляються нижчими за рекомендовані нормативи. В той же час, з молоком інфікованих матерів дитина отримує масивну вірусно-мікробну агресію, що є додатковим навантаженням на функціонально та імунологічно «незрілий» ШКТ і може привести до зриву адаптаційних механізмів в неонатальному періоді [ 21,22, 90, 218,252].
В останні роки серед заходів профілактики та лікування інфекційних захворювань все більша увага приділяється «функціональному» харчуванню, яке не тільки збалансоване за всіма нутрієнтами, а й має оздоровлюючі та імуннорегуляторні властивості, перш за все, завдяки оптимізації мікроекологічного статусу кишечнику [120, 160, 174, 235, 330].
Доведена клінічна ефективність проведення спрямованої мікробної колонізації кишечнику за допомогою продуктів або препаратів, які містять живі мікроорганізми (пробіотики) та/або спеціальні харчові волокна (пребіотики). Вони широко використовуються в педіатрії та неонатології при лікуванні окремих клінічних симптомів і патологічних станів, які супроводжуються порушеннями мікробіоценозів: гастроентерологічні, бронхолегеневі, урогінекологічні захворювання, аліментарнозалежні, алергічні, аутоімунні стани [39, 69, 173,205,229].
Однак, дані щодо дозування існуючих засобів біотерапії, тривалості курсів та чіткі показання до застосування у дітей раннього віку суперечливі. Невизначеним є їх вплив на стан здоров’я та фізичний розвиток дітей, тривалість профілактично лікувальних курсів, не з’ясовані результати віддаленої дії на аутофлору, гастроінтестінальні та імунні реакції [190, 226].
Комітет ООН з продовольчих питань і сільського виробництва та ВООЗ у 2004р. опублікували спільний висновок «Експертного комітету з оцінки здоров’я і харчових якостей пробіотиків у їжі, включаючи сухе молоко з живими лактобактеріями», де було зазначено, що залишаються невизначеними можливі наслідки для здоров’я дитини як штучного вигодовування, так і застосування продуктів з про- та пребіотичними властивостями. Суперечливими є дані відносно їх дозування, тривалості курсів застосування та клінічної ефективності [367].
У 2004р. Комітетом з харчування ESPGHAN зроблений огляд клінічних досліджень по споживанню продуктів з пробіотиками дітьми раннього віку. Зазначено, що існує досить обмежена кількість даних щодо їх клінічної ефективності, впливу на стан здоров’я, фізичний розвиток, захворюваність [189]. Неоднозначні підходи існують щодо доцільності додавання в молочні суміші та каші компонентів з про- та пребіотичною активністю, оскільки їх дозування та тривалість використання складно контролювати лікарям-практикам.
Це визначає необхідність розробки і вивчення ефективної системи лікувально-профілактичних заходів з використанням продуктів функціонального харчування з про- та пребіотичною дією для покращення стану здоров'я дітей грудного віку.
Дослідження, спрямовані на встановлення взаємозв’язку між порушеннями мікробіоценозу кишечнику, імунного, цитокінового статусу та слизового бар’єру, дозволять розробити патогенетичнообгрунтовану систему лікувально-профілактичних заходів по упередженню або зниженню бактеріальної та харчової сенсибілізації, нормалізації імунних адаптаційних механізмів.
Необхідність з’ясування ролі мікроекологічних порушень кишечнику в патогенезі іммунобіохімічних реакцій слизових оболонок організму при формуванні запальних та алергічних реакцій, їх вплив на стан здоров’я і фізичний розвиток дітей першого року життя визначило вибір напрямку, мету і завдання дослідження.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно плану НДР ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України» і є фрагментом НДР: Розробка диференційованого функціонального харчування дітей раннього віку при захворюваннях органів травлення та харчовій алергії” (№ держреєстрацiї 01.05U000313), «Розробка системи лікувально - профілактичних заходів для покращення лактаційної функції у матерів та підвищення рівня здоров'я новонароджених і дітей першого року життя» реєстрацiї (№ держреєстрацiї 01.02U001062).
Мета дослідження. Покращення стану здоров’я дітей першого року життя шляхом прогнозування розвитку порушень мікробіоценозів кишечнику та розробки системи профілактично - лікувальних заходів мікроекологічної корекції на підставі вивчення змін функціонального стану кишечнику, особливостей мікроекологічних порушень, стану слизового бар’єру кишечнику та імунологічної реактивності організму.
Завдання дослідження.
1. Провести комплексну оцінку показників фізичного розвитку і захворюваності дітей першого року життя з урахуванням ступеня порушень мікробного пейзажу кишечнику.
2. Проаналізувати основні медико - біологічні та соціально - економічні фактори ризику, що впливають на формування патологічних мікробних симбіозів кишечнику дітей першого року життя.
3. Розробити математичну модель прогнозування ризику розвитку мікроекологічних порушень у дітей грудного віку.
4. Визначити стан слизового бар’єру кишечнику за біохімічними показниками копрофільтратів (рН, глікозаміноглікани, фукоза, гексоза) та оцінити їх значення в патогенезі порушень якісного та кількісного складу фекальної мікрофлори.
5. Дослідити цитокіновий профіль сироватки крові у дітей першого року життя з урахуванням інтенсивності бактеріальної контамінації кишечнику ППБ.
6. Визначити показники місцевого гуморального імунітету (IgA, SIgA, IgG, IgM) у дітей з різним ступенем дисбіозу кишечнику.
7. Дослідити взаємозв’язки між концентрацією опортуністичної мікрофлори, показниками специфічного і неспецифічного імунітету, глікопротеідів та гліколіпідів в копрофільтратах дітей з порушенням мікробіоти кишечнику.
8. Розробити комплексну систему лікувально-профілактичних заходів мікроекологічної корекції протягом першого року життя на основі використання нових біопрепаратів та продуктів функціонального харчування.
9. Вивчити ефективність розробленої системи та її вплив на стан здоров’я, захворюваність, фізичний розвиток, бактеріологічний та імунно-біохімічний статус дитини в катамнезі (12 місяців).
Об’єкт дослідження мікробіоценоз у дітей першого року життя.
Предмет дослідження клінічні прояви, фізичний розвиток, захворюваність, перинатальні фактори ризику, особливості становлення та порушення мікробіоценозів, цитокіновий статус, біохімічні маркери слизової оболонки (СО) кишечнику, показники локального імунітету кишечнику, слини.
Методи дослідження клінічні, анкетно - опитувальні, біохімічні, імунологічні, імуноферментні, дискримінантного аналізу, математично -статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на основі комплексної оцінки стану здоров’я, захворюваності та фізичного розвитку дітей першого року життя доведена достовірна залежність частоти та тяжкості гастроентерологічних, бронхолегеневих, інфекційно - алергічних захворювань, дисгармонійного фізичного розвитку від ступеня порушеннь мікробіоценозу кишечнику.
Визначені основні соціально - економічні та медико - біологічні предиктори, які можуть мати кардинальне значення при формуванні мікроекологічних порушень у дітей першого року життя, та методом дискримінантного математично - статистичного аналізу розроблена модель прогнозування можливості розвитку мікроекологічних порушень кишечнику.
Шляхом оцінки біохімічних маркерів окремих складових кишечного слизу (глікозаміноглікани, фукоза, гексоза), цитокінового профілю, місцевого імунітету отримано нові дані щодо особливостей патогенезу при порушенні колонізаційної резистентності слизових оболонок організму та методом кореляційного аналізу доведені динамічні взаємозв’язки слизу, секреторних імуноглобулінів, мікроколоній індигенних та потенційно - патогенних бактерій.
Встановлено, що порушення процесів травлення при високій ступені бактеріальної агресії кишечнику супроводжуються закисленням або залуженням кишечного вмісту та якісними і кількісними змінами співвідношень глікозаміноглікани (ГАГ), фукози, гексози в копрофільтратах. В цих умовах мають місце молекулярно - структурні зміни окремих складових вуглеводвмісних комплексів слизового бар’єру, що обумовлено виходом значної кількості глікопротеінів неутилізованих в процесах бродіння, відображаючи ступінь альтеративного процесу слизової оболонки кишечнику, глибину пошкодження процесів цитопротекції і особливості обміну глікопротеінів. Направленість змін в обміні фуковмісних глікопротеінів та гліколіпідів необхідно розцінювати, як показник збільшення альтеративних процесів сполучної тканини при ініціації запальної реакції в кишечнику або як один з компонентів захисту ентероцитів від адгезії та руйнації ППБ.
Розширені погляди на патогенетичні механізми взаємодії про- та протизапальних цитокинів, показники загального та місцевого гуморального імунітету (IgA, SIgA, IgG, IgM) у дітей грудного віку з різним ступенем кишкового дисбактеріозу. Доведено, що імунологічні процеси у дітей зі зниженою колонізаційною резистентністю характеризуються порушенням балансу Th1- і Th2- лімфоцитів з формуванням відповідного цитокінового профілю та зниженням місцевосинтезуючих імуноглобулінів (SIgA) пропорційно агресивності та проліферативній активності ППБ, що призводить до порушень захисних механізмів кишечного бар’єру при інвазії бактеріями та/або харчовими алергенами. Збільшення бактеріального навантаження кишечнику ППБ має прямопропорційну кореляційну залежність з концентрацією ГАГ, фукози та зворотню з SIgA.
З урахуванням результатів отриманих клініко - лабораторних досліджень вперше з позицій єдності системи «мати новонароджений дитина першого року життя» надане теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі підвищення стану здоров’я дітей першого року життя при впровадженні патогенетично обгрунтованої системи профілактично - лікувальних заходів мікроекологічної корекції за допомогою застосування продуктів функціонального харчування з пре - і пробіотичною дією.
Практичне значення одержаних результатів. Створено модель математичного прогнозування розвитку мікробних дисбіозів кишечнику, що дає можливість своєчасно формувати групи ризику зазначених станів, проводити їх ранню діагностику та відповідні організаційні та профілактично - лікувальні заходи.
З урахуванням виявлених патогенетичних механізмів при дисбіотичних порушен

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне обґрунтування і нове вирішення актуальної проблеми педіатрії покращення стану здоров’я дітей першого року життя шляхом прогнозування розвитку порушень мікробіоценозів кишечнику та розробки системи профілактично-лікувальних заходів мікроекологічної корекції на підставі вивчення змін функціонального стану кишечнику, особливостей мікроекологічних порушень, стану слизового бар’єру кишечнику та імунологічної реактивності організму.
1. Порушення мікробіоценозу кишечнику має суттєвий вплив на стан здоров’я та фізичний розвиток дітей першого року життя, що проявляється збільшенням частоти інфекційних захворювань ( у 68,1 % дітей з дисбіозом І-ІІ ст. та 90,0 % дітей з дисбіозом ІІІ-ІV ст.), маніфестацією дермоінтестінальних алергічних реакцій (22,5 % і 51,5%) та супроводжується дисгармонійним фізичним розвитком у 18,1 % та 69,3 % дітей, відповідно.
2. Захворювання ШКТ, дихальних шляхів, ЛОР- органів, шкіри у дітей першого року життя в 73,9 % випадків супроводжуються порушеннями складу фекальної мікрофлори та в 75,5 % поєднуються з дисбіозом шкіри та/або ротоглотки. Збільшення бактеріальної контамінації кишечнику потенційно-патогенними бактеріями визначає тяжкість клінічного перебігу, розвиток ускладнень, рецидивів основного захворювання, спричиняє зміни функціональної активності ШКТ, порушує нутрітивний статус з розвитком аліментарнозалежних станів та клінічних проявів харчової гіперсенсибілізації.
3. Основними предикторами мікроекологічних порушень є несприятливі фактори анте- пери-, постнатального періодів, які визначають вихідну протиінфекційну та імунологічну компетентність організму дитини першого року життя. Найбільш поширеними серед них є обтяжений акушерський анамнез (у 84,4 % дітей з дисбіозом ІІІ-ІV ст., 55,6 % І-ІІ ст. та 4,1 % без дисбіозу); екстрагенітальна патологія у матерів (на одну дитину відповідно 2,12, 1,23 та 0,24); високий інфекційний індекс під час вагітності (1,8, 1,5 та 0,84); внутрішньоутробне інфікування та гнійно-септичні процеси неонатального періоду (92,2 %, 18,7 %); сімейний алергологічний анамнез (у 36,1 % дітей при дисбіозах І-ІV ст. та 10,0 % дітей без дисбіозу).
4. На підставі проведеного покрокового дискримінантного аналізу соціально-економічних та медико-біологічних факторів ризику створена математична модель прогнозування розвитку мікроекологічних порушень основних біотопів, яка дозволяє з імовірністю 90,5 % розраховувати їх розвиток у конкретної дитини і відповідно проводити індивідуалізовані лікувально - профілактичні заходи.
5. Збільшення мікробної агресії кишечнику супроводжується закисленням або залуженням кишечного вмісту, що впливає на метаболізм слизу та його структурну дезорганізацію. Процеси зв’язування вуглеводів з білками зазнають виразного пригнічення в умовах лужного середовища та активації при синтезі глікопротеінів в умовах закислення кишкового вмісту.
6. При високій контамінації кишечнику ППБ [Lg(14,8±3,6)КУО/г] розвиваються кількісні та молекулярно структурні зміни окремих складових вуглеводвмісних комплексів: збільшується концентрація ГАГ [(0,75±0,06)мкмоль/мг], загальної [(5,67±0,80)мкмоль/мг] та вільної фукози [(4,49±0,27)мкмоль/мг], знижується вміст БЗГ [(1,88±0,17)мкмоль/мг]. Наявність прямого корелятивного зв’язку між абсолютною кількістю ППБ та концентрацією ГАГ (τ=+0,721), рівнем вільної (τ=+0,802) та загальної фукози (τ=+0,728) при зворотнопропорційній залежності між концентраціями SIgA та ППБ в кишечнику (τ=-0,631), глікозаміногліканами (τ=-0,513), вільною фукозою (τ=-0,514), свідчить про пригнічення одного з локальних захисних механізмів кишечного бар’єру (SIgA) в умовах проліферації бактеріальних алергенів та інтенсивної секреції фукоглікопротеідів з ентероцитів.
7. Направленість змін в обміні фукозовмісних глікопротеінів, гліколіпідів (ГАГ, фукоз, гексоз) та секреторних імуноглобулінів, яка визначається ступенем бактеріальної агресії кишечнику ППБ, доводить порушення захисних функцій слизової оболонки кишечнику та зниження її колонізаційної резистентності з ризиком розвитку запально деструктивних змін, алергічних реакцій на локальному та системному рівнях.
8. У дітей з порушеннями мікробіоти кишечнику в періоді ремісії основного захворювання імунологічні процеси характеризуються дисбалансом Th1- і Th2- лімфоцитів, про що свідчить відповідний цитокіновий профіль:
- у 86,6 % дітей з мікробними дисбіозами І-ІІ ст. розвивається імунна відповідь по Тh-1 типу (підвищується концентрація прозапальних IL-1β, IL-6 та IL-8 та знижується протизапальних IL-4);
- у 73,5 % дітей з дисбіозом ІІІ-ІV ст. домінує імунна відповідь з підвищенням прозапальних (IL-8, IL-6, TNF) та протизапальних (IL-4 і IL-10) цитокінів.
9. Дисбаланс T-клонів (Th1 і Th2) та синтез відповідних цитокінів визначається кількістю індигенної мікрофлори: при концентрації біфідо- [lg(8,5±0,4)КУО/г] і лактобактерій [lg(7,2±0,7)КУО/г] збільшується синтез прозапальних IL-8 та TNF, а при зменшенні біфідо- [lg(5,2±0,1)КУО/г] і лактобактерій [lg(5,8±0,6)КУО/г] IL-4, IL-6, IL-10.
10. Розроблений алгоритм лікувально-профілактичних заходів з застосуванням біопрепаратів та продуктів функціонального харчування для дітей першого року життя з високим ризиком розвитку порушень мікроекології, який передбачає підтримання мікробіологічної константи організму дитини в залежності від визначеного ступеня ризику розвитку дисбіотичних станів та характеру вигодовування, має виражений нормалізуючий вплив на організм, що проявляється в підтриманні задовільного нутрітивного статусу у 74,3 % дітей, функціонального стану ШКТ 83,9 %, гармонізації фізичного розвитку 84,3 %, відсутності інфекційних захворювань 52,3 % та проявів гіперсенсибілізації у 83,9 % дітей протягом першого року життя.
11. Запровадження комплексу мікроекологічної корекції дозволяє у 84,3 % дітей на грудному та у 79,1 % дітей на штучному вигодовуванні сформувати фізіологічну неонатальну екосистему з селективним пригніченням контамінтальних бактерій та протягом року стримати розвиток тяжких форм дисбіозу кишечнику, оптимізувати процеси цитопротекції з фізіологічним мукоцелюлярним покривом, регенераційні і функціональні здібності ентероциту, утримувати високі концентрації специфічних (SIgA) і неспецифічних (лізоциму) факторів місцевого імунітету.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

У дітей з перших днів життя в умовах пологових будинків, дитячих амбулаторій та стаціонарів рекомендовано визначати ризик розвитку порушень мікроекології кишечнику та застосовувати метод математичного прогнозування, що дає можливість з вірогідністю 90,5 % прогнозувати виникнення порушень колонізаційної резистентності та своєчасно формувати групи ризику зазначених станів.
Дітям першого року життя з ризиком розвитку порушень мікробіот в практику охорони здоров’я рекомендується включення алгоритму лікувально - профілактичних заходів з застосуванням біопрепаратів та продуктів функціонального харчування, який передбачає підтримання мікробіологічної константи організму дитини залежно від визначеного ступеня ризику розвитку дисбіотичних станів та характеру вигодовування.
При високому ризику розвитку КД у дітей на грудному вигодовуванні призначати курси мультикомпонентних пробіотиків кожні 3 місяці тривалістю 20-30 днів матері та дитині; при штучному вигодовуванні поряд з курсами пробіотикотерапії продукти функціонального харчування (високоадаптовані молочні суміші з пребіотичними компонентами), які здійснюють позитивний вплив на підтримку фізіологічної константи мікробіот.
У дітей з низьким прогнозованим ризиком розвитку порушень мікробіоти на грудному вигодовуванні мультипробіотики доцільно призначати тільки жінці - годувальниці, а при штучному використовувати високоадаптовані суміші.
При позитивному результаті (відсутність клінічної симптоматики, фізіологічних показниках мікробіот) продовження біотерапевтичної корекції за визначеною схемою протягом першого року життя. При отриманні негативного результату (клінічні прояви «кишкового синдрому», часті інфекційні захворювання та рецидиви основного захворювання, бактеріальна та харчова гіперсенсибілізація, дисбіози ІІІ-ІV ст.) подальшу біотерапевтичну корекцію проводити по схемі, запропонованій для дітей з високим ризиком дисбіозу. Додатково таким дітям доцільно проводити адекватний курс високоактивних антимікробних препаратів, репарантів, ферментів, вітамінів, гепатопротекторів.
Для диференційної діагностики функціональних та органічних захворювань кишечнику рекомендовано визначення концентрації ГАГ та ЗФ. Розвиток запального процесу супроводжується зростанням концентрації ГАГ понад 0,75 мкмоль/мг, ЗФ 2,98 мкмоль/мг. Своєчасна діагностика зазначеної патології сприятиме підвищенню ефективності патогенетичного лікування та стане об’єктивним критерієм його оцінки. Спосіб діагностики може бути застосований у амбулаторних та стаціонарних дитячих медичних закладах районного та обласного рівнів.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абольян Л. В. Техническое совещание ВОЗ/ ЮНИСЕФ по питанию младенцев и детей раннего возраста /Л.В. Абольян // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. Москва, 2000. №5. С.4748.
2. Антипкін Ю. Г. Состояние биоценоза кишечника у детей с неспецифическими заболеваниями органов дыхания и использование новейшего пробиотика «Апибакт» для его коррекции / Ю.Г. Антипкін, Н.А. Радченко // Роль пробіотиків в охороні здоров’я матері та дитини: [зб. наук. праць / наук. ред. акад. НАН та АМН України, проф. О.М. Лук’янова]. Київ, 2006. С.2533.
3. Ардаткая М. Д. Метаболические аспекты пищевых волокон / М.Д. Ардаткая // Рос. Журн. гастроент., гепатологии, копрологии. 2001. т.1, №4. С.91102.
4. Ардатская М.Д. Дисбактериоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики и лечения./ М. Д. Ардатская, А. В. Дубинин, О.Н. Минушкин //Терапевт. архив. 2001. №2. С.6772.
5. Аряев М.Л. Тактика та стратегія використання продуктів для лікувального харчування при харчовій алергії / М. Л. Аряев, Л. Є. Капліна: матер.наук.-практ. конф. [«Харчова алергія у дітей: профілактика та лікувальне харчування], (Київ, 16-17 березня 2005р.). Київ, 2005. С.1.
6. Балаболкин И.И. Современная концепция патогенеза и принципы терапии аллергических заболеваний у детей. / И. И. Балаболкин // Педиатрия. 2004. №4. С. 5257.
7. Банадига Н.В. Грудне вигодовування та становлення імунітету у дитини./ Н. В. Банадига // Клінічна імунологія, алергологія, інфектологія. 2006. №3(4). С.58.
8. Белоусова Е. А. Возможности лактулозы в коррекции нару­шений кишечной микрофлоры. / Е. А. Белоусова, Н. А. Морозова // Фарматека. 2005. № 1 (97). С. 4447.
9. Бельмер С.В. Значение цитокинов в патогенезе воспалительных заболеваний толстой кишки у детей./ С. В. Бельмер, А. С. Симбирцев, Л. М. Карпина // Русский медицинский журнал. 2003. т.11, №3. С.116119.
10. Берегова Т. В. Загальна характеристика та метаболізм харчових волокон” мікрофлорою товстої кишки. / Берегова Т. В. К.: Ун-т ім. Т.Г. Шевченка, 2005.- Розд.1 С.730. ( Праці / Ун-т ім. Т. Г. Шевченка).
11. Бережной В. В. Микроэкологические нарушения у детей и современные возможности повышения эффективности их коррекции / В.В. Бережной, С. А. Крамарев, В. Ю. Мартынюк [та ін.] // Здоровье женщины. 2002. №4 (12). С. 7992.
12. Бережной В. В. О целесообразности использования условно-патогенных микроорганизмов в составе пробиотиков / В.В Бережной, С.А. Крамарев, Д.С. Янковский, Г. С. Дымент // Здоровье женщины. 2004. -№3 (19). С.191202.
13. Бережной В. В. Діагностика, сучасна фармакотерапія і профілактика кишкового дисбактеріозу у дітей / В. В. Бережной - К., 2000. 36с.
14. Богадельников И. В. Человек и микроорганизмы за кем будущее?/ И. В. Богадельников // Здоровье ребенка. №3 (6). 2007. С.5961.
15. Болотовский Г. В. Три главных года / Г. В. Болотовский, Ж. В. Цареградцева М.: Медицина, 2006. 198 с.
16. Боклер X. М. Использование смесей с пребиотиками-олигосахаридами — новая концепция в питании детей раннего возраста / X. М. Боклер, Е. С. Киселева // Вопросы детской диетологии. 2003. №1(2). С. 2832.
17. Бондаренко В. М. Дисбиозы и препараты с пробиотической функцией / В. М. Бондаренко, А. Л. Воробьев // Микробиология. 2004. № 1. С.8492.
18. Бондаренко В.М. Микроэкологические изменения кишечника и их коррекция с помощью лечебно-профилактических препаратов / В. М. Бондаренко, Н. М. Грачева, Т. В. Мацулевич // Гастроэнтерология, гепатология и колопроктология. 2003. № 4 (прилож. № 20). С. 6676.
19. Бондаренко В. М. Дисбактериозы кишечника у взрослых / В.М. Бондаренко, Н. М. Грачева, Т. В. Мацулевич М.: КМК, 2003. 224с.
20. Блудова Н. Г. Лактобактерии, пробиотики и иммунная система кишечника / Н. Г. Блудова // Сучасна гастроентерологія. 2005. № 4. С. 115120.
21. Боровкова Е. И. Взаимодействие возбудителей инфекции с организмом беременной как фактор риска в/у инфицирования плода / Е. И. Боровкова, И. С. Сидорова // Аку­шерство и гинекология. 2005. № 2. С. 2024.
22. Булатова Е. М. Становление кишечной микрофлоры в постнатальном периоде и ее значение в формировании адаптивного иммунного ответа и иммунологической толерантности / Е. М. Булатова, Н. М. Богданова // Вопросы современной педиатрии. 2007. т. 6, № 3. С. 5361.
23. Булатова Е. М. Возможности селективной диетической коррекции нарушений микробного биоценоза у детей раннего возраста, находящихся на искусственном вскармливании / Булатова Е. М. [и др.] // Вопросы детской диетологии. 2004. Т. 2, № 4. С. 16-21.
24. Булатова Е. М. Диетическая коррекция запоров у детей первого года жизни / Булатова Е. М. [и др.] // Вопросы детской диетологии. 2004. Т.2, № 5. С. 5157.
25. Булатова Е. М. Опыт использования смеси с пребиотиками-олигосахаридами у детей первых месяцев жизни / Булатова Е. М. [и др.] // Педиатрия. - 2005. — № 4. — С. 7075.
26. Булатова Е. М. Эффективность применения молочной смеси, обо­гащенной лактулозой, у детей первого полугодия жизни / Булатова Е. М. [и др.] // Вопросы современ­ной педиатрии. 2004. Т. 3, № 4. С. 4651.
27. Буторова Л. И. Значение лактулозы в регуляции кишечной микрофлоры / Л. И. Буторова, А. В. Калинин // Клинические перспективы гастро-энтерологии и гепатологии. 2002. № 6. С. 27.
28. Бююль А. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей / А. Бююль, П. Цефель: [пер. с нем.] СПб.: ООО «ДиаСофтЮП», 2001. 608с.
29. Васечкина Л. И. Лактулоза в терапии функциональных нарушений органов пищеварения у детей / Л. И. Васечкина, Т. К. Тюрина, Н. А. Печкина, В. В. Кривоусова // Вопросы современной педиатрии. 2008. т.7, №2. С.114118.
30. Вельтищев Ю. И. Развитие иммунной системы. Иммунная недостаточность у детей / Ю.И. Вельтищев, В. В. Длин // Рос. вестник перинаталогии и педиатрии (приложение). 2005. С. 2730.
31. Водяник М.О. Визначення цитокінів у дітей / М. О. Водяник, В. П. Чернишов, Л. І. Омельченко // Укр. Біохімічний журнал. 2001. т.73, №6. С.77 83.
32. Воеводин Д.А. Пробиотические продукты в комплексной терапии детей с хронической инфекционной патологией / Д. А. Воеводин, Г. Н. Розанова, М. А. Стенина [и др.] // Мол. пром. 2001. №3 С. 5254.
33. Володин И. И. Роль про- и противовоспалительных цитокинов в иммунной адаптации новорожденных детей / И. И. Володин, М. В. Дегтярева, Л. В. Ковальчук // Int. J. Immunoreabilit. 2000. №2(1). P.175184.
34. Годованец Ю.Д. Особенности формирования микроэкологии у новорожденных детей в норме и при перинатальной патологии / Ю. Д. Годованец // Здоровье женщины . 2004. №4(20). С.151156.
35. Горелов А. В. Использование пробиотических продуктов в лечении кишечных инфекций у детей / Горелов А. В. [и др.] // Вопросы современной педиатрии.- 2005. Т. 4, № 2. С. 4752.
36. Грибакин С. Г. Лактулоза в детском питании: пребиотик со стажем / С. Г. Грибакин // Вопр. детской диетологии. 2003. Т.1, №4. С. 4652.
37. Грибакин С. Г. Пребиотики против пробиотиков? / С. Г. Грибакин // Вопросы детской дието­логии. 2003. № 1(1). С. 7174.
38. Григорьев Е. С. Олигосахариды пребиотики в детском питании / Е.С. Григорьев, Н. С. Жихарева // Рос. мед. журн. 2003 Т.11, №3. С.7883.
39. Денисова М. Ф. Застосування мультикомпонентного пробіотику «Симбітер» у лікуванні хронічних гепатитів у дітей / М.Ф. Денисова, Н. М. Музика, Т.О. Лісяна // Перинатологія та педіатрія. 2003. №4. С.8081.
40. Деггярев M. И. Особенности продукции цитокинов и функционального состояния нейтрофилов при неонатальных пневмониях и способы иммунокоррекции / Деггярев M. И., Володин И.И.,Солдатов И.Г. [и др.] // Медицинская иммунология. 2000. №2(1). С. 6976.
41. Домбровська Н. В. Метаболічна терапія поліорганних уражень гіпоксично-ішемічного ґенезу у дітей раннього віку: автореф. дис. на здобуття ступеня канд.мед.наук. / Н. В. Домбровська К., 2006. 18 с.
42. Дранник Г. Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г. Н. Дранник К.: Полиграф-Плюс, 2006. 480 с.
43. Дранник Г. Н. Строение и функции иммунной системы / Г. Н. Дранник // Клінічна імунологія, алергологія, інфектологія. 2005. №1(04). С.1315.
44. Дуброва Т. А. Статистические методы прогнозирования: учебн. пособие [для ВУЗов] / Т. А. Дуброва М.: Юнити Дана, 2003. 206с.
45. Дубровская М. И. Современные представления о механизмах формирования иммунного ответа слизистой оболочки кишечника у детей раннего возраста / М. И. Дубровская, Ю. Г. Мухина, Л. И. Кафарская, П. В. Шумилов // Трудный пациент [разд. педиатрия]. 2006. №6. С.3578.
46. Жилка Н. Стан репродуктивного здоров’я в Україні: (медико-демографічний огляд) / Н. Жилка, Т. Іркіна, В. Тешенко К., 2001. 68с.
47. Жураева З. Е. Заболеваемость детей раннего возраста на разных видах вскармливания / З. Е. Жураева, А. Р. Истроилов // Педиатрия. 2004. №1. С. 14.
48. Запруднов А. М. Микробная флора кишечника и пробиотики / А. М. Запруднов, Л. Н. Мазанкова М.: Медицина, 2001. 32 с.
49. Здоровье и развитие детей и подростков // Європейський регионарный комитет (Пятьдесят пятая сессия): EUR/RC55/6+ EUR/RC55/conf.doc./2. Бухарест: Европейское регионарное бюро, 12-15 сентября 2005. 23с. (Европейская стратегия).
50. Екосистема великого промислового міста України та діти першого року життя / [О.М. Лук’янова, Ю.Г. Резниченко, Ю.Г. Антипкін та ін.] Запоріжжя: Дике Поле, 2005. 222с.
51. Єршова І. Б. Роль сенсибілізації в клініці інфекційних захворювань / І. Б. Єршова, С. Ю. Козіна, О. Н. Кунєгіна [та ін.] // Здоровье ребенка. 2008. №2. С. 3843.
52. Ивашкин В. Т. Теория функциональных блоков и проблемы клинической медицины / В. Т. Ивашкин, Г. А. Минасян, А. М. Уголев Л.: Наука, 1999. 303с.
53. Исаков Ю.Ф. Сепсис у детей / Ю. Ф. Исаков, Н. В. Бєлобородова М.: Издатель Мокеев, 2001