ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ПЕРВИННИХ ДЕФІЦИТІВ АНТИТІЛОУТВОРЕННЯ У ДІТЕЙ, ВИЗНАЧЕННЯ РАННІХ КРИТЕРІЇВ ДІАГНОСТИКИ ТА ОБҐРУНТУВАННЯ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНИХ ПІДХОДІВ ДО ЛІКУВАННЯ : ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ первичный дефицит Антителообразование У ДЕТЕЙ ОПРЕДЕЛЕНИЕ РАННИХ критерии диагностики и ОБОСНОВАНИЕ дифференцированного Подходы к лечению

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ імені П. Л. Шупика

На правах рукопису

ВОЛОХА Алла Петрівна

УДК: 612.017.107097:615.37+61.002.5

ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ПЕРВИННИХ ДЕФІЦИТІВ АНТИТІЛОУТВОРЕННЯ У ДІТЕЙ, ВИЗНАЧЕННЯ РАННІХ КРИТЕРІЇВ ДІАГНОСТИКИ ТА ОБҐРУНТУВАННЯ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНИХ ПІДХОДІВ ДО ЛІКУВАННЯ

14.01.10 педіатрія

ДИСЕРТАЦІЯ
на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Науковий консультант Чернишова Людмила Іванівна доктор медичних наук, професор

Київ - 2009

ЗМІСТ

Перелік умовних скорочень..................................................................... 6
Вступ......................................................................................................... 8
РОЗДІЛ 1. Огляд літератури.................................................................. 16
1.1.Загальна характеристика структури первинних дефіцитів антитілоутворення у дітей та їх частота .................................. 16
1.2.Клінічні прояви імунодефіцитів, що супроводжуються порушенням продукції антитіл................................................. 19
1.3.Характеристика окремих форм первинних дефіцитів антитілоутворення..................................................................... 23
1.3.1.Спадкова гіпогамаглобулінемія...................................... 23
1.3.2.Загальний варіабельний імунодефіцит........................... 26
1.3.3.Імунодефіцит з підвищеним рівнем імуноглобуліну М 30
1.3.4.Вибірковий дефіцит імуноглобуліну А.......................... 32
1.3.5.Вибірковий дефіцит субкласів імуноглобуліну G......... 34
1.3.6.Транзиторна гіпогамаглобулінемія у дітей.................... 37
1.4.Сучасні уявлення про патогенетичні механізми вроджених порушень продукції антитіл.................................. 38
1.4.1.Порушення формування В-лімфоцитів пам’яті............. 38
1.4.2.Порушення процесів переключення синтезу класу імуноглобулінів та розвитку соматичних гіпермутацій. 40
1.5.Ранні критерії діагностики первинних дефіцитів антитілоутворення у дітей........................................................ 41
1.6.Сучасні підходи до лікування пацієнтів з первинними дефіцитами антитілоутворення................................................. 45
1.6.1.Комплексний підхід в лікуванні пацієнтів з первинними дефіцитами антитілоутворення................ 45
1.6.2.Застосування препаратів імуноглобуліну в лікуванні первинних дефіцитів антитілоутворення..... 46

1.6.3.Лікування та профілактика інфекційних ускладнень при первинних дефіцитах антитілоутворення................ 51
1.6.4.Профілактика керованих інфекцій у дітей з первинними дефіцитами антитілоутворення................ 53
РОЗДІЛ 2. Матеріали та методи дослідження...................................... 56
2.1.Загальноклінічна характеристика хворих на первинні дефіцити антитілоутворення..................................................... 56
2.2.Методи дослідження................................................................. 62
2.2.1.Імунологічні методи дослідження.................................. 63
2.2.2.Молекулярно-генетичні методи дослідження................ 66
2.3.Статистичний аналіз.................................................................. 66
РОЗДІЛ 3. Особливості перебігу первинних дефіцитів антитілоутворення у дітей............................................................... 69
3.1.Спадкова гіпогамаглобулінемія................................................ 69
3.2.Загальний варіабельний імунодефіцит..................................... 88
3.3.Імунодефіцит з підвищеним рівнем імуноглобуліну М.......... 95
3.4.Вибірковий дефіцит імуноглобуліну А.................................. 101
3.5.Транзиторна гіпогамаглобулінемія у дітей............................ 105
3.6.Вибірковий дефіцит субкласів імуноглобуліну G................. 108
3.7.Порівняльна клінічна характеристика первинних дефіцитів антитілоутворення у дітей...................................... 112
РОЗДІЛ 4. Критерії ранньої діагностики первинних дефіцитів антитілоутворення у дітей............................................................. 117
4.1.Визначення клінічних індикаторів ранньої діагностики первинних дефіцитів антитілоутворення................................ 118
4.2.Комплексна оцінка клінічних критеріїв діагностики первинних дефіцитів антитілоутворення................................ 122
Розділ 5. Імунологічна та молекулярно-генетична характеристика пацієнтів з первинними дефіцитами антитілоутворення.............. 125

5.1.Оцінка імунного статусу у пацієнтів з різними формами первинних дефіцитів антитілоутворення................................ 125
5.1.1.Дослідження В-лімфоцитів пам’яті у пацієнтів, хворих на загальний варіабельний імунодефіцит......... 127
5.1.2.Загальний варіабельний імунодефіцит......................... 129
5.1.3.Імунодефіцит з підвищенням рівнем IgM.................... 131
5.1.4.Вибірковий дефіцит IgА................................................ 131
5.1.5.Транзиторна гіпогамаглобулінемія у дітей.................. 132
5.1.6.Вибірковий дефіцит субкласів ІgG............................... 134
5.2.Вивчення стану захищеності дітей з первинними дефіцитами антитілоутворення проти збудників керованих інфекцій.................................................................. 136
5.3.Вивчення фенотипу В-лімфоцитів у пацієнтів з первинними дефіцитами антитілоутворення............................................... 139
5.3.1.Дослідження В-лімфоцитів пам’яті у пацієнтів, хворих на загальний варіабельний імунодефіцит..................... 139
5.3.2.Дослідження В-лімфоцитів пам’яті у пацієнтів, хворих на імунодефіцит з підвищеним рівнем IgM..... 146
5.4.Молекулярно-генетичні особливості первинних дефіцитів антитілоутворення................................................................... 148
РОЗДІЛ 6. Удосконалення диференційованих підходів до лікування первинних дефіцитів антитілоутворення у дітей.......................... 159
6.1.Комплексний підхід в лікуванні хворих на первинні дефіцити антитілоутворення................................................... 159
6.1.1.Ізоляція хворих............................................................. 159
6.1.2.Антибактеріальна терапія та профілактика інфекцій... 160
6.2.Замісна терапія препаратами імуноглобулінів...................... 164
6.2.1.Оцінка ефективності замісної терапії препаратами імуноглобулінів........................................ 166

6.2.2.Клінічна толерантність препаратів внутрішньовенного імуноглобуліну.............................................................. 177
6.3.Особливості проведення профілактичних щеплень у дітей з первинними дефіцитами антитілоутворення........... 179
6.4.Диспансерне спостереження за хворими на первинні дефіцити антитілоутворення................................................... 182
Аналіз і узагальнення результатів........................................................ 185
Висновки............................................................................................... 212
Практичні рекомендації........................................................................ 215
Список використаних джерел.............................................................. 218
Додатки................................................................................................. 253

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

AID — активаційно-індукована цитидиндеаміназа
APRIL — а proliferation-inducing ligand
BLNK — сигнальний цитоплазматичний білок
CD — claster of differentiation
CD40L — ліганд до молекули CD40
ESID — European Society of Immunodeficiency
HbsAg — Hbs антиген вірусу гепатиту В
IDF — Immune Deficiency Fundation
IgA — імуноглобулін класу А
IgD — імуноглобулін класу D
IgE — імуноглобулін класу E
IgG — імуноглобулін класу G
IgM — імуноглобулін класу М
NFkB — nuclear factor kB
NК — натуральні кілери
UNG — урацил-ДНК-глікозилаза
VDJ — гени варіабельної частини імуноглобуліну
АКДП — вакцина проти дифтерії, кашлюку, правця
АР — аутосомно-рецесивний
ВAFF-R — рецептор фактор активації B-клітин
Вtk — тирозинкіназа Бутона
ВВІГ — внутрішньовенний імуноглобулін
ВГС — вірус гепатиту С
ВД ІgА — вибірковий дефіцит імуноглобуліну А
ВД СІgG — вибірковий дефіцит субкласів імуноглобуліну G
ВМІГ — внутрішньом’язевий імуноглобулін
ВООЗ — Всесвітня організація охорони здоров’я
ГСТЛБ — гострий ларинготрахеобронхіт
ДРІ — діти з рецидивуючими інфекціями
ЗВІД — загальний варіабельний імунодефіцит
ІП ІgМ — імунодефіцит з підвищеним рівнем імуноглобуліну М
ІСОS — inducible costimulator
КТ — комп’ютерна томографія
МКХ-10 — Міжнародна класифікація хвороб 10-го перегляду
НLА-DR — антигени комплексу гістосумісності
ПДА — первинні дефіцити антитілоутворення
ПЗ — група практично здорових дітей
ПІ — первинні імунодефіцити
ПЛР — полімеразна ланцюгова реакція
РНК — рибонуклеїнова кислота
СГ — спадкова гіпогамаглобулінемія
ТАСІ — трансмембранного активатору ТАСІ
ТГД — транзиторна гіпогамаглобулінемія у дітей
ТМП/СМК — триметоприм/сульфаметоксазол
ФНП — фактор некрозу пухлин
ШКТ — шлунково-кишковий тракт
ЮРА — ювенільний ревматоїдний артрит

ВСТУП

Проблема діагностики та лікування первинних імунодефіцитів (ПІ) у дітей є надзвичайно актуальною в Україні. Актуальність проблеми ПІ зумовлена високими показниками смертності дітей з такою патологією, недостатнім рівнем їх діагностики та відсутністю адекватного лікування у більшості хворих [290].
Первинні імунодефіцити — група вроджених захворювань імунної сис­теми. За останні десятиліття у світі досягнуті значні успіхи у вивченні природи імунологічних порушень при ПІ, удосконаленні діагностики та розробці ефек­тивних методів лікування [101, 121, 290]. Проте в клінічній діагностиці та лікуванні ПІ у дітей все ж існують певні труднощі у зв’язку із запізнілою їх діагностикою, різною толерантністю організму дитини до препаратів замісної терапії, остаточно не вирішеними питаннями щодо застосування різних анти­бактеріальних препаратів з профілактичною та лікувальною метою.
На даний час ідентифіковано більше 200 нозологічних форм ПІ [155]. Згідно даних Європейського товариства ПІ, частота цих захворювань в країнах Європи сягає понад 1:500 [99]. В багатьох країнах світу створені реєстри первин­них імунодефіцитів [32, 123, 147, 242, 260]. Зважаючи на ці дані, в Україні слід передбачувати наявність не менше 100000 хворих на ПІ. На даний час в нашій країні під спостереженням дитячих імунологів перебуває близько 1200 дітей з ПІ, що складає лише декілька відсотків від очікуваної кількості [21]. Отже, своєчасне виявлення ПІ та іденти­фікація їх нозологічних форм, визначення соматичного та імунного статусу цих хворих, в першу чергу, з точки зору забезпечення адекватної терапії, стають надзвичайно актуальними проблемами клінічної педіатрії.
В останні роки діагностика вроджених імунодефіцитів, в тому числі і ПДА в Україні значно покращилась, але більшість захворювань виявляється пізно, після формування незворотних змін в організмі. Середній вік встановлення діагнозу ПДА в Україні — 89 років, згідно даних розвинутих країн дефіцити антитіл виявляються у віці 23 років [20, 268]. Частина дітей з тяжкими гіпогама­глобулінеміями помирає без встановленого діагнозу.
Найчастішими варіантами вродженої патології імунітету з високим рівнем інвалідизації є первинні дефіцити антитілоутворення (ПДА), які супроводжують хворого впродовж всього життя [50, 218, 329]. Тому питання їх ранньої діагнос­тики, вчасного адекватного лікування і попередження розвитку ускладнень, поліпшення прогнозу хвороби і життя дитини є вкрай актуальними. Як відомо, принципові підходи діагностики та лікування хворих на ПДА дітей мають в кожній країні свої певні особливості, зумовлені специфікою охорони здоров’я, дотриманням різних стандартів якості та економічними можливостями. При по­дібності основних засад надання медичної допомоги хворим на ПІ, жодна країна не може взяти готову модель і перенести її незмінною у повсякденну практику без відповідної адаптації до своїх умов (Меморандум Совещания ВОЗ/МАК(М), 1990).
Відомо, що найбільш характерним проявом ПДА є формування рецидив­ного інфекційного синдрому, який призводить до розвитку тяжкої хронічної соматичної патології. В цьому аспекті надзвичайно актуальним є пошук значу­щих ранніх клінічних критеріїв діагностики ПДА і розробки вчасних адекватних, але водночас індивідуалізованих лікувальних заходів ПДА із застосуванням замісної терапії препаратами імуноглобулінів і коректного лікування та профі­лактики інфекційних процесів в організмі дитини.
Вивчення клінічного перебігу ПДА, розробка комплексної системи до­помоги хворим дітям, в першу чергу технології діагностики та лікування з урахуванням характеристики вітчизняної системи охорони здоров’я та сучасного соціально-економічного стану в Україні буде сприяти ранньому виявленню хво­рих на ПІ та підвищенню ефективності лікування, дозволить подовжити життя таким хворим при поліпшенні його якості.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисерта­ційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідної роботи кафедри дитячих інфекційних хвороб та дитячої імунології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика на тему «Розробка Націо­нальної програми клініко-імунологічного моніторингу дітей з вродженими пер­винними імунодефіцитами» (20062008 рр., № держреєстрації 0197U006118). Здобувач є відповідальним виконавцем наведеного дослідження.
Мета дослідження — підвищення ефективності медичної допомоги дітям з первинними дефіцитами антитілоутворення шляхом на основі розробки і застосування науково обґрунтованих технологій діагностики і диференційованих підходів до їх лікування.
У відповідності з метою визначені наступні завдання:
1.Вивчити особливості клінічної маніфестації та перебігу різних форм ПДА у дітей з оцінкою діагностичної значущості окремих синдромів.
2.Визначити критерії ранньої діагностики ПДА у дітей з урахуванням клінічних ознак маніфестації та перебігу імунодефіциту.
3.Оцінити зміни імунного статусу при різних формах вроджених дефіци­тів продукції антитіл.
4.Дослідити молекулярно-генетичні маркери імунних дефектів у дітей з ПДА.
5.Обґрунтувати індивідуальні підходи до проведення замісної терапії при ПДА та оцінити їх ефективність
6.Удосконалити методи антибактеріальної профілактики у дітей з різними формами ПДА.
7.Науково обґрунтувати і розробити організаційні засади та технології діагностики та лікування хворих на ПДА та уніфіковану схему клінічного та лабораторного обстеження дітей для створення реєстру ПІ.
Об’єкт дослідження — перебіг первинних дефіцитів антитілоутворення у дітей.
Предмет дослідження — клінічні ознаки ПДА, імунологічні та молеку­лярно-генетичні характеристики, методи лікування.
Методи дослідження — клініко-анамнестичні, імунологічні, серологічні, біохімічні, молекулярно-генетичні, математично-статистичні.
Наукова новизна. Науково обґрунтувано новий напрям медичної пробле­ми підвищення ефективності допомоги хворим на ПДА, який ґрунтується на покращенні технології ранньої діагностики і диференційованих підходів до їх лікування.
Вперше окреслені і узагальнені клінічні та імунологічні особливості маніфестації та перебігу різних форм ПДА у дітей в Україні. Визначено спектр інфекційних захворювань та соматичних порушень у дітей з різними формами гіпогамаглобулінемій.
На підставі вивчення перебігу ПДА у дітей в Україні вперше визначені ранні клінічні ознаки, найбільш притаманні хворим з цими імунодефіцитами. Шляхом розрахунку діагностичної цінності окремих клінічних ознак розроблена бальна шкала оцінки клінічних індикаторів та критерій їх комплексного оціню­вання (А ≥ 4), що дає змогу рано запідозрити наявність ПДА у дітей.
Вперше визначено спектр нозологічних форм ПДА, які найбільш часто зустрічаються у дітей в Україні. Цей спектр включає тяжкі форми гіпогама­глобулінемій: спадкову гіпогамаглобулінемію (СГ), загальний варіабельний імунодефіцит (ЗВІД), імунодефіцит з підвищеним рівнем IgM (ІП IgM), транзиторну гіпогамаглобулінемію у дітей (ТГД) та парціальну недостатність продукції антитіл: вибірковий дефіцит ІgА (ВД ІgА) і вибірковий дефіцит ІgG (ВД СІgG).
Проведено дослідження продукції специфічних антитіл до вакцинальних антигенів у пацієнтів з різними формами ПДА та оцінено їх стан захищеності від збудників керованих інфекцій. Встановлено, що при окремих формах ПДА (ВД ІgА, ТГД) зберігається можливість продукції специфічних антитіл після вакци­нації.
Вперше в Україні ідентифіковані молекулярні дефекти, які лежать в основі таких форм ПДА, як СГ та ІП ІgМ. Показано, що ІП ІgМ відрізняється від інших форм ПДА за дефектом та механізмом розвитку імунологічних порушень. Встановлено, що більшість випадків СГ зумовлена дефектом гену тирозинкінази Брутона. На підставі дослідження фенотипу В-лімфоцитів уточнено патогенез двох нозологічних форм ПДА: ЗВІД та ІП ІgМ. Показано, що при цих формах збережена загальна кількість В-лімфоцитів в межах фізіологічної норми, але суттєво порушена продукція В-клітин пам’яті.
Вперше на підставі проведеного довготривалого моніторингу ефективності замісної терапії у дітей з ПДА дана порівняльна характеристика лікувальної дії різних імуноглобулінів вітчизняного та закордонного виробництва. Доведена до­статня клініко-імунологічна ефективність вітчизняних препаратів імуноглобулі­нів для лікування вроджених дефіцитів продукції антитіл. Одержано нові дані стосовно клінічної толерантності організму дітей до лікування різними препара­тами імуноглобулінів. Обґрунтована схема профілактичного застосування анти­бактеріальних препаратів дітей з ПДА.
Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано клінічні критерії ранньої діагностики вроджених дефіцитів продукції антитіл та до­ступну методику комплексного оцінювання клінічних проявів, характерних для ПДА, що дає змогу для раннього встановлення діагнозу і своєчасного початку адекватного лікування.
Розроблений алгоритм діагностики ПДА був взятий за основу для роз­робки вітчизняних протоколів діагностики та лікування вроджених імунодефі­цитів у дітей.
Впровадження критеріїв ранньої діагностики дозволило встановити діагноз і описати особливості перебігу таких нозологічних форм ПДА, як ІП ІgМ та ВД СІgG.
Для кінцевого підтвердження діагнозу первинних дефіцитів синтезу анти­тіл запропоновано застосування молекулярно-генетичних технологій. Показано, що молекулярно-генетичне обстеження дає можливість виявлення носіїв мутацій генів, які лежать в основі дефекту продукції антитіл, а також проведення пре­натальної діагностики вродженої патології імунної системи.
Розроблено диференційовані підходи до лікування дітей в залежності від нозологічної форми ПДА. Впроваджено в практику проведення антибактері­альної профілактики інфекцій у дітей з ПДА та визначені показання до її призначення.
Удосконалено та впроваджено в практику методику проведення замісної терапії вітчизняними препаратами внутрішньовенного імуноглобуліну у хворих з ПДА та визначено критерії оцінки її ефективності.
Розроблено та впроваджено схему моніторингу дітей з вродженими гіпо­гамаглобулінеміями, що отримують замісну терапію препаратами імуноглобу­лінів.
Обґрунтовано диференційований підхід в проведенні календарної та додаткової імунізації проти керованих інфекцій у дітей з різними формами ПДА.
Розроблено реєстраційну карту хворого на вроджений імунодефіцит для створення реєстру ПІ та моніторингу за дітьми з вродженими імунодефіцитами.
Створено клінічний реєстр ПДА у дітей на базі Київського дитячого центру клінічної імунології.
Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження по проведенню замісної терапії препаратами внутрішньовенного імуноглобуліну впроваджені в роботу Київського дитячого центру клінічної імунології КМДКЛ №1, імунологічних відділень дитячих обласних лікарень Київської, Львівської, Донецької, Вінницької, Запорізької, Сумської, Івано-Франківської, Миколаїв­ської областей, що підтверджено актами впровадження.
Матеріали дисертації включені до учбових програм профільних кафедр Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика, Національного медичного університету імені О.О.Богомольця, Львівського медичного університету, Дніпропетровської та Івано-Франківської державних медичних академій, що підтверджено відповідними довідками.
Особистий внесок здобувача. Внесок автора в одержанні наукових ре­зультатів полягає в узагальненні спеціальної літератури, визначенні основних завдань і дизайну досліджень.
Впродовж 20022007 років автором проведене клінічне і лабораторне обстеження 173 дітей, з них — 120 хворих на різні форми ПДА та 53 дитини групи порівняння: 20 дітей групи з рецидивуючими респіраторними інфекціями, 23 дітей з підозрою на дефіцит субкласів IgG та 10 практично здорових дітей.
Дисертантом самостійно проводились забір і підготовка матеріалу для лабораторних, клінічних, імунологічних та молекулярно-генетичних досліджень, значна кількість яких виконана з безпосередньою участю автора роботи.
Дисертант особисто провела систематизацію і статистичну обробку та наукову інтерпретацію одержаних даних, аналіз та узагальнення результатів, ро­зробку діагностичних та лікувальних алгоритмів, сформулювала усі положення та висновки. Науково обґрунтовано практичні рекомендації та підготовлено до друку наукові праці і оформлено дисертаційну роботу.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації заслухані та обговорені на міжнародних та Всеукраїнських конференціях, симпозіумах, наукових та науково-методичних товариствах: Всеукраїнській конференції «Питання імунології в педіатрії» (Київ, 2003; Львів, 2004; Форос, 2005; Київ, 2006; Дніпропетровськ, 2007; Донецьк, 2008), Міжнародних школах-семінарах в рамках Центрально-Східно-Європейського проекту з первинних імунодефіцитів у дітей «J-Project» (Бєлград, Сербія, 2003; Київ, 2004; Закопане, Польща, 2004; Софія, Болгарія, 2005; Дебрецен, Угорщина, 2005; Мінськ, Білорусія, 2006; Дебрецен, Угорщина, 2006; Запоріжжя, 2007; Одеса, 2008).
Результати дослідження оприлюднені на міжнародних конференціях: Литва (Вільнюс, 2002), Франція (Версаль, 2004), Угорщина (Будапешт, 2006), Польща (Закопане, 2007), Португалія (Порто, 2007), Нідерланди (Хертогенбосх, 2008).
Публікації. Основні результати дослідження та положення дисертації опубліковані в 45 наукових працях: 23 наукових статтях у провідних фахових виданнях, що входять до переліку, затвердженого ВАК України (з них 6 одно­осібних), решта робіт — у інших журналах, матеріалах науково-практичних конференцій, симпозіумів, з’їздів. Оформлено 2 інформаційні листи: «Ранні кри­терії діагностики первинних дефіцитів антитілоутворення у дітей» та «Замісна терапія препаратами внутрішньовенного імуноглобуліну при первинних дефіци­тах антитілоутворення у дітей».
Структура та об’єм дисертації. Текст дисертації викладений на 263 сто­рінках машинописного тексту, ілюстрований 32 таблицями, 11 рисунками, 6 ви­тягами із історій хвороби. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 4 розділів результатів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків і практичних рекомендацій, 5 додатків. Перелік використаних літературних джерел містить 333 праці, з них 12 робіт вітчизняних авторів і 321 робота зарубіжних авторів.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нові напрями вирішення наукової проблеми педіатрії стосовно підвищення ефективності медичної допо­моги дітям з первинними дефіцитами антитілоутворення, на основі розробки технологій ранньої діагностики, адекватного лікування і ефективної профілак­тики ускладнень шляхом дослідження особливостей перебігу імунодефіцитів та визначення діагностичних критеріїв і диференційованих підходів до терапії.
1. Спектр нозологічних форм ПДА у дітей в Україні включає тяжкі форми гіпогамаглобулінемій (спадкова гіпогамаглобулінемія, загальний варіабельний імунодефіцит, імунодефіцит з підвищеним рівнем IgM), транзиторну гіпогама­глобулінемію та парціальну недостатність продукції антитіл (вибірковий дефіцит ІgА та вибірковий дефіцит субкласів ІgG).
2. Найбільш вагомими клінічними індикаторами ПДА за рівнем діагнос­тичної значущості є бактеріальні інфекції: пневмонія, емпієма плеври, гострий та хронічний гнійний отит, гострий та хронічний гнійний синусит, піогенні інфекції шкіри та підшкірної клітковини, хронічна діарея, а також неінфекційні прояви: затримка фізичного розвитку та артрит. Розроблена бальна шкала та критерій комплексного оцінювання клінічних індикаторів ПДА (А ≥ 4) дозволяють раніше запідозрити наявність у пацієнта вищевказаних імунодефіцитів.
3. У більшості дітей з тяжкими формами ПДА (спадкова гіпогамаглобулінемія, загальний варіабельний імунодефіцит, імунодефіцит з підвищеним рівнем IgM) спостерігаються прояви інфекційного синдрому у ранньому віці — у 65,9% хворих на першому році життя. Основними проявами маніфестації дефіциту антитілоутворення є піогенні інфекції, переважно респіраторної системи (гнійний отит, затяжний бронхіт, пневмонія). Більшість дітей (74,3%) переносять на першому році життя декілька (≥2) епізодів бактеріальних інфекцій, нерідко спостерігається поєднання декількох інфекційних локусів.
4. Найбільш характерною особливістю подальшого перебігу тяжких форм ПДА (СГ, ЗВІД, ІП IgM) є безперервно-рецидивуючий інфекційний синдром у вигляді піогенних інфекцій різної локалізації з переважним ураженням дихальної системи та ЛОР-органів (гнійний отит, гнійний синусит, гнійний ендобронхіт, пневмонії) з високою частотою ускладнень (емпієма плеври, мастоїдит). При запізнілому встановленні діагнозу імунодефіциту прогресуючий перебіг хроніч­ної бронолегеневої патології реалізується в розвиток бронхоектатичної хвороби, яка є основною причиною ранньої інвалідизації та смерті дітей з ПДА. У 40,9% дітей з тяжкими формами ПДА спостерігаються один або декілька епізодів тяжких інвазивних інфекцій (сепсис, остеомієліт, гнійний менінгіт).
5. У дітей, хворих на загальний варіабельний імунодефіцит та імуно­дефіцит з підвищеним рівнем ІgM відмічається істотне зниження В-лімфоцитів пам’яті та їх субпопуляцій в периферичній крові, що асоціюється з схильністю до хронічної бронхолегеневої патології, аутоімунних захворювань, персистую­чої генералізованої лімфаденопатії, гепатоспленомегалії і визначає несприятли­вий прогноз перебігу імунодефіциту.
6. Молекулярно-генетичне обстеження хворих на СГ в Україні виявило у переважної більшості (76,1%) пацієнтів мутацію гену Вtk, що підтверджує діагноз агамаглобулінемії, зчепленої з Х-хромосомою. Мутаційний аналіз гену Вtk дає можливість проведення пренатальної діагностики у носіїв мутацій гену з метою запобігання народження дітей з первинним імунодефіцитом.
7. Вітчизняні препарати внутрішньовенного імуноглобуліну при введенні їх кожні 4 тижні дозволяють підтримувати рівень ІgG в сироватці крові не менше 45 г/л та контролювати інфекційний синдром, про що свідчить знижен­ня захворюваності на пневмонії на 84,6% та частоти госпіталізацій на 76,8%. Для вітчизняних препаратів внутрішньовенного імуноглобуліну характерна низька частота побічних реакцій (5,01% від загальної кількості інфузій), пере­важна більшість яких були легкими (83,3%).
8. Антибактеріальна профілактика інфекцій у хворих на тяжкі форми ПДА, призначена за умови відсутності регулярної замісної терапії препаратами внутрішньовенного імуноглобуліну, дозволяє зменшити в 2 рази частоту бакте­ріальних інфекцій респіраторної системи.
9. Розроблена система підвищення ефективності надання медичної допо­моги дітям з ПДА, включаючи удосконалення технологій їх ранньої діагностики та індивідуалізованих підходів до терапії.
10. Розроблена уніфікована схема клінічного та лабораторного обстеження дітей з вродженим імунодефіцитом для створення реєстру вроджених імуно­дефіцитів. Створений клінічний реєстр ПДА у дітей, до бази даних якого вклю­чені пацієнти з 6 нозологічними формами.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для своєчасного виявлення ПДА у дітей доцільно застосовувати комплексний критерій бальної оцінки клінічних ознак згідно їх діагностичної значущості: пневмонія (3 бали), гострий гнійний отит (3 бали), гострий гнійний синусит (3 бали), хронічний гнійний синусит (2 бали), хронічний гнійний отит (1бал), затримка фізичного розвитку (2 бали), емпієма плеври (1 бал), бактері­альні інфекції шкіри та підшкірної клітковини (1 бал), хронічна діарея (1 бал), артрит (1 бал). Сума клінічних ознак ≥ 4 балів свідчить про високий ризик підозри щодо наявності ПДА.
2. Для виявлення ПДА (як скринінговий метод) показане визначення концентрації циркулюючих імуноглобулінів ІgG, ІgA, ІgМ, ІgЕ в сироватці крові. Для оцінки функції гуморального імунітету рекомендоване визначення специфічних антитіл до вакцинальних антигенів. Визначення концентрації субкласів ІgG не відноситься до рутинних методів дослідження антитіло-опосередкованого імунітету, але є важливою частиною діагностичного пошуку у пацієнтів з рецидивуючими бактеріальними інфекціями, такими як пневмонії, рецидивуючий отит, хронічний синусит.
3. Лікування ПДА проводиться диференційовано в залежності від нозоло­гічної форми імунодефіциту з урахуванням ступеню ураження імунної системи та тяжкості інфекційного синдрому.
4. Проведення замісної терапії препаратами ВВІГ показано хворим на СГ, ЗВІД та ІП IgM на регулярній основі постійно, пожиттєво. Проведення замісної терапії препаратами імуноглобулінів може бути тимчасово рекомендовано дітям з ТГД та дітям з ВД СIgG за наявності частих рецидивуючих бактеріальних інфекцій та відсутності ефекту від антибактеріальної профілактики. У якості замісної терапії ВВІГ призначається у дозі 400600 мг/кг кожні 34 тижні. Вибір дози препарату та частота його введення визначаються індивідуально, з метою повної ліквідації інфекційного синдрому і досягнення передтрансфузійного рівня сироваткового IgG не менше 56 г/л. У хворих з хронічним ураженням бронхолегеневої системи доза може бути збільшена до 800 мг/кг кожні 4 тижні, для досягнення передтрансфузійного рівня сироваткового IgG 89 г/л. При збільшенні маси тіла дитини необхідно проводити перерахунок дози ВВІГ.
5. Замісна терапія препаратами внутрішньом’язового імуноглобуліну може бути рекомендована пацієнтам з ПДА як альтернативний варіант терапії препаратами внутрішньовенного імуноглобуліну за наявності відповідних показань та відсутності препаратів ВВІГ.
6. Проведення замісної терапії препаратами ВВІГ передбачає моніторинг ефективності та безпеки лікування. Для оцінки клінічної ефективності здійсню­ється контроль частоти та тяжкості інфекцій, частоти госпіталізацій, частоти застосування антибактеріальних препаратів. З метою оцінки імунологічної ефективності проводиться контроль передтрансфузійного рівня сироваткового IgG кожен місяць перші 6 місяців лікування, надалі — кожні 3 місяці. Моніто­ринг безпеки лікування передбачає контроль за виникненням побічних ефектів та трансмісією вірусних гепатитів В і С. Моніторинг побічних ефектів прово­дити під час кожної інфузії. У разі виникнення побічних ефектів рекомендовано проведення премедикації антигістамінними препаратами (димедрол 1 мг/кг) та преднізолоном (12 мг/кг) за 3060 хвилин до інфузії імуноглобуліну, більш повільне введення препарату. З метою контролю передачі вірусних гепатитів В і С проводитиься визначення рівня трансаміназ кожні 6 місяців та маркерів вірусних гепатитів (РНК ВГС методом ПЛР та HbsAg) 1 раз на рік.
7. Постійна антибактеріальна профілактика інфекцій призначається хво­рим на СГ, ЗВІД, ІП IgМ, що отримують нерегулярно замісну терапію препара­тами ВВІГ або взагалі не отримують лікування препаратами імуноглобулінів. При проведенні регулярної замісної терапії ВВІГ антибактеріальна профілак­тика показана при частих рецидивах або прогресуванні хронічної бронхолегене­вої патології. Антибактеріальна профілактика інфекцій (постійна або терміном на осінньо-зимовий період) рекомендована дітям з ТГД, ВД IgА та ВД СIgG, у яких спостерігаються часті бактеріальні інфекції (≥ 4 випадків за рік). Основ­ними профілактичними препаратами є бісептол (35 мг ТМП/кг/добу), амокси­клав або амоксицилін (10 мг/кг 1 раз на добу), азитроміцин (10 мг/кг 1 раз в день протягом 3 днів кожні 2 тижні).
8. Активна імунізація не проводиться дітям, хворим на СГ, ЗВІД та ІП IgM. Активна імунізація за календарем, а також додаткова імунізація проти пневмококу, Нів, менінгококу, та щорічна вакцинація проти грипу показана дітям з ВД IgА та ВД СІgG. Дітям з ТГД показана вакцинація згідно календаря щеплень та додаткова вакцинація проти грипу, за виключенням живих вакцин, введення яких рекомендовано після повної нормалізації рівня імуноглобулінів.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абатуров А.Е. Влияние витаминов на состояние иммунной системы у детей / А. Е. Абатуров // Здоровье ребенка. 2007. № 6. С. 4751.
2. Антамонов М. Ю. Математическая обработка и анализ медико-биологичес­ких данных / М. Ю. Антамонов // К.: Фирма «Малого Друку». 2006. 500с.
3. Васильєва Н. А. Імуноглобулін для внутрішньовенного введення: викорис­тання, механізм дії, ускладнення / Н.А. Васильєва // Інфекційні хвороби. 1999. № 1. C. 4247.
4. Дранник Г. Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г. Н. Дранник // Медицинское информационное агенство: Москва, 2003. 603 с.
5. Иммуноглобулин человека нормальный. Препараты для внутримышечного и подкожного введения / [А. Г. Исрафилов, М. М. Алсынбаев, В. А. Тро­фимов и др.]. Уфа: РИО филиала «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ, 2008. 130 с.
6. Кожевникова О. А. Эффективность иммунопрофилактики у больных детей раннего возраста с дисиммуноглобулинемией / О. А. Кожевникова // Педиатрия. 2000. №2. C. 2225.
7. Кондратенко И. В. Общая вариабельная иммунная недостаточность: осо­бенности клинических проявлений в виде развития аплазии кроветворения / И.В. Кондратенко, А. А. Бологов, А. Ю. Усачева [и др.] // Педиатрия. 1997. № 4. С. 4549.
8. Кондратенко И. В. Нарушения Т-клеточного иммунитета у больных с общей вариабельной иммунной недостаточностью / И. В. Кондратенко, М.М.Литвина, И. Б. Резник, А. А. Ярилин // Педиатрия. 2001. № 4. С. 1822.
9. КондратенкоИ.В. Первичные иммунодефициты / И.В.Кондратенко, А.А.Бологов // М. : Медпрактика-М. 2005. 231 С.
10. Кузнецова М. А. Агаммаглобулинемия с повышенным уровнем IgM: кли­ническая и иммунологическая характеристика / М. А. Кузнецова, И. В. Кон­дратенко, Г. Окс [и др.] // Гематология и трансфузиология. 1999. № 5. С.4043.
11. Марушко Ю.В. Мікроелементи та стан імунітету у дітей / Клінічна імуно­логія, алергологія та інфектологія // Ю.В.Марушко, О.О.Лісаченко. 2008. №2(13). С.2831.
12. Никольский И. С. Клинико-иммунологический опыт изучения больной об­щей вариабельной гипогаммаглобулинемией / И. С. Никольский, А. И. Ти­томир, В. В. Никольская // Журнал практичного лікаря. 2001. № 1. С.124125.
13. Омельченко Л.І. Селективний IgA дефіцит та синдром хронічної втомле­ності / Т.В. Починок, Л.І. Омельченко, О.В. Чернишова // Перинатологія та педіатрія. 2004. N 1. С. 3335.
14. Пищальников А.Ю. Клинический полиморфизм селективной недостаточ­ности ІgА у детей / А. Ю. Пищальников // Алергологія. 2000. № 2. С.2326.
15. «Про затвердження Протоколів лікування дітей за спеціальністю «Дитяча імунологія» / Наказ МОЗ України № 354 від 09.07.2004
16. Резник И. Б. Две новые мутации при Х-сцепленной агаммаглобулинемии (болезни Брутона) / И. Б. Резник, И. В. Кондратенко., Г. И. Ковалев [и др.] // Гематология и трансфузиология. 1998. T. 43, № 6. C.3437.
17. Резник И. Б. Молекулярно-генетическое исследование больных с Х-сцеп­ленной агаммаглобулинемией (анализ гена Btk) / И. Б Резник, С. М. Твер­ская, В.О. Бобрынина [и др.] // Иммунология. 1998. № 2. С. 1822.
18. Резник И. Б. Иммунодефицитные состояния генетической природы: новый взгляд на проблему./ И. Б. Резник / Российский медицинский журнал. 2003. №. С. Режим доступу до журн.: http://www.rmj.ru/main.htm
19. Румянцев А. Г. ІgА дефицит: вопросы клиники и патогенеза / А. Г. Румян­цев, Н. В. Зиновьева, А. П. Продеус [и др.] // Педиатрия. 2001. № 4. С. 155.
20. Снегова Н. Ф. Вакцинопрофилактика дифтерии и столбняка у детей с пер­вичными иммунодефицитами / Н. Ф. Снегова, Л. А. Гомес, М. Н. Ярцев [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1996. №5. С.9192.
21. Чернишова Л. І. Особливості місцевого імунітету у часто хворіючих дітей та дітей з імунодефіцитом ІgА, можливості корекції його препаратами бактері­альних лізатів / Л. І. Чернишова, С. А. Якимович, Л. В. Галазюк // Современ­ная педиатрия. 2006. № 1(10). С. 4953.
22. Чернишова Л. І. Первинні імунодефіцити у дітей / Л. І. Чернишова // Мис­тецтво лікування. 2006. №2. С. 1621.
23. Чернишова Л. І. Проблеми і досягнення дитячої клінічної імунології в Ук­ра­їні у 2006 році // Перинатология и педиатрия. 2007. №3(31). С.56.
24. Якобисяк М. Імунологія / М. Якобисяк; пер. з польської під ред. Чо­п’якВ.В. Нова книга, 2004. 672 с.
25. Ярцев М. Н. Транзиторная гипогаммаглобулинемия раннего возраста / М.Н.Ярцев, Л. А. Гомес [и др.] // Педиатрия. 1991. № 4. С. 4650.
26. Ярцев М. Н. Клинические проявления аллергии при первичных иммуно­дефицитных состояниях у детей / М. Н. Ярцев, Л. А. Гомес, С. Я. Порхо­ватый [и др.] // Иммунология. 1988. № 6. С. 7072.
27. Agematzu K. Absence of IgD-CD27+ memory B cells population in X-linked hyper-IgM syndrome / K. Agematzu, H. Nagumo, K. Shinozaki // J. Clin. Invest. 1998. Vol. 102, № 4. P. 853860.
28. Agematsu K. Absence of memory B cells in patients with common variable immunodeficiency / K. Agematsu, T. Futatani, S. Hokibara [et al.] // Clin. Immunol. 2002. Vol. 103, № 1. P. 3442.
29. Aghamohammadi A. Clinical and immunological features of 65 Iranian patients with common variable immunodeficiency / A. Aghamohammadi, A. Farhoudi, M. Moein [et al.] // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2005. Vol. 12, № 7. P.825832.
30. Aghammhammadi A. Clinical, immunological and molecular characteristics of 37 Iranian patients with X-linked agammaglobulinemia / A. Aghammhammadi, M.Fiorini, M. Moin [et al.] // Int. Arch. Allergy. Immunol. 2006. Vol. 141. P.408414.
31. Aghammhammadi A. Screening of the Bruton tyrosine kinase (BTK) gene mutations in 13 Iranian patients with presumed X-linked agammaglobulinemia / A. Aghammhammadi, N. Parvaneh, H. Kanegane [et al.] // Iranian J. Allergy Asthma Immunol. 2004. Vol. 3, № 4. P. 175179.
32. Aghamohammadi A. Primary immunodeficiency in Iran: first report of the National Registry of PID in children and adults / A. Aghamohammadi, M.Moein, A. Farhoudi [et al.] // J. Clin. Immunol. 2002. Vol. 22, № 6. P.375380.
33. Aghamohammadi A. Efficacy of intravenous immunoglobulin on the prevention of pneumonia in patents with agammaglobulinemia / A. Aghamohammadi, M.Moein, A. Farhoudi [et al.] // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2004. Vol. 40, N 2. P. 112118.
34. Alachkar H. Memory switched B cell percentage and not serum immuno­globulin concentration is associated with clinical complications in children and adults with specific antibody deficiency and common variable immunodefi­ciency / H. Alachkar, N. Taubenheim, M. R. Haeney [et al.] // Clin. Immunol. 2006. Vol. 120. P. 310318.
35. Aloi F.P. Guidelines for «10 warning signs of primary immunodeficiency» neither sensitive nor specific / F. P. Aloi, S. S. Mishra, MacGinnitie, [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. S14.
36. Amanzadeh A. Frequency analysis of HLA antigens in Iranian patients with common variable immunodeficiency / A. Amanzadeh, S. Mohammad-Ali, Z.Sanadi-Bahrami [et al.] //Arch. Iranian Med. 2003. Vol. 6, № 1. P. 1622.
37. Andersen P. Deficiency of somatic hypermutation of the antibody light chain is associated with increased frequency of severe respiratory tract infection in common variable immunodeficiency / P. Andersen, H. Permin H., V. Andersen [et al.] // Blood. 2008. Vol. 105. P. 511517.
38. Application for the inclusion of polyvalent human immunoglobulins in the WHO Model list of essential medicines. Submitted by IPOPI/IUIS/. 13October, 2006. P. 124.
39. Applying genetics and public health strategies to primary immunodeficiency diseases: a potential approach to genetic disorders / M. L. Lindegren, L. Kob­rinski, S. A. Rasmussen [et al.] // MMWR Recomm. Rep. 2004, Jan. 16. 3(RR-1). P. 129.
40. Arish N. Lymphocytic interstitial pneumonia associated with common variable immunodeficiency resolved with intravenous immunoglobulins / N. Arish, R.Eldor, Y. Felling [et al.] // Thorax. 2006. Vol. 61. P. 10961097.
41. Arkwright P.D. Autoimmunity in human primary immunodeficiency diseases / P. D. Arkwright, M. Abinun, A. J. Cant // Blood. 2002. Vol. 99. P. 26942702.
42. Atkinson A. R. Low serum immunoglobulin G2 levels in infancy can be transient / A. R. Atkinson, C. M. Roifman // Pediatrics. 2007. Vol. 120, № 3. P. 543547.
43. Asano T. Molecular analysis of B-cell differentiation in selective or partial IgA deficiency / T. Asano, H. Kaneko, T. Terada [et al.] // Clin. Exp. Immunol. 2004. Vol. 136. P. 284290.