СТАН ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ У ХВОРИХ НА МУКОВІСЦИДОЗ ЗАЛЕЖНО ВІД АСОЦІАЦІЇ ФЕНОТИП-ГЕНОТИП : СОСТОЯНИЕ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У больных муковисцидозом В ЗАВИСИМОСТИ ОТ АССОЦИАЦИИ ФЕНОТИП-ГЕНОТИП

Краткое описание

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ДЕРЖАВНА УСТАНОВА
«ІНСТИТУТ СПАДКОВОЇ ПАТОЛОГІЇ»

На правах рукопису

Бобер Людмила Йосипівна

УДК 616.37-004-053.2 - 08

СТАН ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ
У ХВОРИХ НА МУКОВІСЦИДОЗ
ЗАЛЕЖНО ВІД АСОЦІАЦІЇ ФЕНОТИП-ГЕНОТИП
14.01.10 - педіатрія

Дисертація на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
Гнатейко Олег Зіновійович,
доктор медичних наук, професор

Львів 2008

зміст

ВСТУП

6

РОЗДІЛ 1. СУЧАСНІ КОНЦЕПЦІЇ ПАТОГЕНЕЗУ МУКОВІСЦИ­ДОЗУ, ЙОГО ДІАГНОСТИКА І ЛІКУВАННЯ (огляд літератури)

11

1.1. Муковісцидоз як проблема сучасної медицини

11

1.2. Характеристика складових патогенезу зовнішньосекреторної недо­статності підшлункової залози у хворих на муковісцидоз і методів її визначення

14

1.3. Клінічна гетерогенність варіантів перебігу муковісцидозу

17

1.3.1. Зовнішньосекреторна недостатність підшлункової залози

18

1.3.2. Морфологічна картина змін з боку бронхолегеневої системи у хворих на муковісцидоз

19

1.3.3. Патогенез ураження печінки і жовчних шляхів

21

1.3.4. Інші гастроентерологічні проблеми, які погіршують якість жит­тя хворих на муковісцидоз

22

1.4. Значення генетичних і епігенетичних чинників для клінічних проявів захворювання

25

1.4.1. Генетичний поліморфізм муковісцидозу та його вплив на реа­лізацію клінічного фенотипу зовнішньосекреторної недостатності під­шлункової залози, стану бронхолегеневої системи

25

1.4.2. Зв’язок інших генетичних і епігенетичних чинників із клініч­ними проявами захворювання

28

1.5. Сучасні етіопатологічні підходи до профілактики, раннього виявлення і терапії муковісцидозу

29

РОЗДІЛ 2. Матеріали та методи дослідження

37

2.1. Загальна характеристика обстежених груп пацієнтів

37

2.2. Методи обстежень, які підтверджують діагноз муковісцидоз

41

2.2.1. Молекулярно-генетичні дослідження

41

2.2.2. Визначення рівня хлоридів в потовій рідині

42

2.3. Лабораторні і загально-клінічні методи обстежень

43

2.4. Спеціальні методи дослідження

44

2.4.1.Визначення екзокринної функції підшлункової залози

44

2.4.2. Визначення ендокринної функції підшлункової залози

45

2.4.3. Виявлення структурних змін підшлункової залози

46

2.5. Методики бактеріологічних досліджень харкотиння

46

2.6. Інші інструментальні методи обстежень

47

2.7. Методи оцінки нутрітивного статусу хворих на муковісцидоз

48

2.8. Оцінка важкості перебігу захворювання у хворого на муковісцидоз

49

2.9. Статистична обробка результатів дослідження

49

Розділ 3. Аналіз результатів молекулярно-гене­тич­них досліджень проведених у хворих на Муковіс­цидоз

50

3.1. Диференціально-діагностичні критерії формування груп пацієнтів на проведення молекулярно-генетичного дослідження мутацій гена трансмембранозного регуляторного білка муковісцидозу

50

3.2. Аналіз результатів молекулярно-генетичних дослідження

56

3.3. Встановлення діагнозу муковісцидоз за умови відсутності ідентифі­ка­ції мутацій гена трансмембранозного регуляторного білка муковісцидозу

59

Розділ 4. Дослідження функціонального стану Під­шлункової Залози та залежність його від ге­нетичних та епігенетичних факторів

64

4.1. Результати ультразвукового дослідження підшлункової залози при муковісцидозі у дітей

64

4.2. Оцінка стану екзокринної функції підшлункової залози за допомогою визначення рівня фекальної еластази-1

65

4.3. Оцінка стану ендокринної функції підшлункової залози у хворих на муковісцидоз на основі глюкозо-толерантного тесту

69

4.4. Зв’язок нутрітивного статусу із станом підшлункової залози і ступенем ураження бронхолегеневої системи у хворих на муковісцидоз

72

РОЗДІЛ 5. СПІВВІДНОШЕННЯ МІЖ ГЕНОТИПОМ та клінічними фенотипом у хворих на МукоВісцидоз

82

5.1. Порівняльний аналіз стану підшлункової залози у групах залежно від генотипу

82

5.2. Порівняльний аналіз стану підшлункової залози у групах залежно від фенотипу

91

РОЗДІЛ 6. ОБҐРУНТУВАННЯ ПРОГРАМ ЛІКУВАННЯ ТА МОНІТОРИНГУ ХВОРИХ НА МУКОВІСЦИДОЗ ТА ЇХ ВПЛИВ НА ЯКІСТЬ ЖИТТЯ

105

6.1. Влив епігенетичних чинників на якість життя хворих на муковісцидоз

105

6.2. Особливості терапевтичного супроводу досліджуваної групи хворих на муковісцидоз

106

6.2.1. Оцінка адекватності дієтотерапії хворого на муковісцидоз

106

6.2.2. Замісна терапія панкреатичними ферментами

107

6.2.3. Інші складові протокольної терапії хворих на муковісцидоз Особливості терапії бронхолегеневих проблем

115

6.3. Дослідження впливу часу встановлення діагнозу, ретельності виконання лікарських призначень та адекватності моніторингового спостереження на якість життя хворого на муковісцидоз

118

6.4. Аналіз чинників, що призвели до летальності у досліджуваній групі хворих на муковісцидоз

123

6.5. Важливість індивідуалізованого підходу до складання протоколів терапії

127

6.5.1 Протокол обстеження хворого з верифікованим діагнозом муковісцидоз

128

АНАЛІЗ І УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ

137

ВИСНОВКИ

148

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

150

ДОДАТКИ

152

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

164

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

АЛТ аланінамінотрансфераза
АСТ аспартатамінотрансфераза
БОС бронхообструктивний синдром
Гамма-ГТ гама-глутамінтранспептидаза
ГТТ глюкозо-толерантний тест
ГП глюкоза плазми
ЗСНПЗ зовнішньосекреторна недостатність підшлункової залози
ІдМТ ідеальна маса тіла
ІМТ індекс маси тіла
ЛОДСКЛ Львівська обласна дитяча спеціалізована клінічна лікарня
ЛФ лужна фосфатаза
МВ муковісцидоз
МІ меконіальний ілеус
мкг мікрограм
мл мілілітр
ммоль/л мілімоль на літр
НС нутрітивний статус
ПЗ підшлункова залоза
ПФ панкреатичні ферменти
ПЛР полімеразна ланцюгова реакція
ТРБМ трансмембранний регуляторний білок муковісцидозу
ФЕ-1 фекальна еластаза-1
ШКТ шлунково-кишковий тракт
%ІМТ % індексу маси тіла від норми
Ig імуноглобулін
SatO2 насиченість киснем периферичної крові
δ стандартне квадратичне відхилення

ВСТУП

Актуальність теми. Клінічний і генетичний поліморфізм муковісцидозу (МВ) як найпоширенішого моногенного захворювання осіб європейсько-азі­атської популяції, привертає підвищену увагу медиків і науковців усього світу. МВ зумовлений спадковими мутаціями у гені трансмембранного регу­ля­торного білка муко­вісцидозу (ТРБМ, Сystic Fibrosis Conductance Regu­lator — CFTR) і характе­ри­зується ураженням екзокринних залоз життєво важ­ли­вих органів, має здебільшого важкий перебіг і серйозний прогноз [1].
Незважаючи на значний поступ у всіх аспектах проблеми цього захво­рювання, МВ залишається важливою медико-соціальною проблемою у цілому світі через високу вартість лікування і відсутність на даному етапі ра­ди­кальних методів терапії. На жаль, це захворювання досі залишається причи­ною швидкої інва­лідизації та важких психологічних проблем як хворого, так і його сім’ї загалом. [1, 2, 4].
З часу картування гена ТРБМ виявлено понад 1300 його мутацій [http://genet.sickkids.on/ca]. Діагностика МВ в розвинених країнах світу на рівні антенатального, пренатального, пост­натального скринінгів дає змогу діагносту­вати його субклінічні форми або класичний МВ ще на досимптомному етапі [3]. За таких умов лікування захворювання розпочинається в період виникнення пер­­­ших клінічних проявів. Нині відкриваються нові перспективи медика­мен­тозної корекції проблем, пов’язаних з МВ. Завдяки ранній діагностиці, вчасно роз­­початому патогенетично обґрунтованому терапевтичному супроводу захво­рю­вання з безумовно летального в ранньому дитячому віці перейшло в пробле­му терапії, а вже у 2010 році, на думку фахівців з питань МВ в США, стане проб­лемою геронтології [4]. Так, нині тривалість життя хворих на МВ у роз­ви­нених країнах світу в середньому становить 40 років [5, 6]. В Україні цей по­казник із 23 років (19701980 рр.) досягнув лише 1214 років (19951998 рр.) [7, 8].
Значно коротша тривалість життя хворих на МВ в Україні, запізніла діаг­ностика даного захворювання спонукає до ширшого застосування методів пре­натального та постнатального скринінгів та до поглибленого дослідження чин­ників, які можуть мати вплив на якість і тривалість життя хворого на МВ [11].
Наявність клінічного поліморфізму, який варіює від міні­мальних змін з боку органів і систем до інкурабельного перебігу захворювання на перших мі­сяцях життя, свідчить про актуальність дослідження впливу гене­тичних та епігенетичних чинників на перебіг МВ. Надзвичайно важ­ливим є вивчення ста­­ну підшлункової залози (ПЗ), оскільки це єдиний орган у хворого на МВ, який уражається ще внутрішньоутробно [8, 9, 10, 12]. Дослідження стану ПЗ у взаємо­зв’язку з генотипом, порушеннями в діяльності інших систем і органів, тера­певтичним супроводом у хворих на МВ в Україні не проводилося. Тому аналіз панкреатичного статусу даного контингенту хворих дасть можливість визначи­ти важелі впливу на всіх етапах життя пацієнта і запровадити профі­лактичні заходи для попередження прогресування захворювання.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дана ро­бота є фрагментом комплексних тем, що виконувалися в Інституті спадкової патології АМН України: Геногеографічні дослідження поширеної моногенної патології (фенілкетонурія, муковісцидоз, спінальна м’язова атрофія, м’язова дистрофія Дюшена) у Західному регіоні України” (шифр теми за Зведеним пла­ном НДР 05, номер держреєстрації 0102U001773, 20022004 рр.); Дослідження частоти та клініко-генетичного поліморфізму спадкової патології Західного ре­гіону України” (шифр теми за Зведеним планом НДР 05, номер держреєстрації 0105U002528, 20052007 рр.).
Мета дослідження: встановити вплив генетичних і епігенетичних фак­торів на стан підшлункової залози хворого на муковісцидоз та перебіг захво­рювання в цілому для розробки індивідуалізованих протоколів лікування і персоніфікованих планів моніторингового спостереження.

Завдання дослідження:
1. Встановити спектр мутацій гена ТРБМ у досліджуваній групі хворих на МВ у взаємозв’язку з верифікацією діагнозу.
2. Дослідити ступінь зовнішньосекреторної недостатності ПЗ на основі визначення рівня еластази-1 у калі.
3. Визначити чинники, які впливають на зміни ендокринного статусу ПЗ у хворих на МВ.
4. Дослідити залежність функціонального стану ПЗ від генетичних і епігене-тичних факторів.
5. Вивчити особливості асоціацій між різними ТРБМ-генотипами та проявами фенотипу у хворих на МВ.
6. Розробити індивідуалізовані програми терапевтичного супроводу і персоні­фіковані плани моніторингового спостереження у досліджуваної групи хворих на МВ та вивчити їх ефективність на основі оцінки якості життя.
Об’єкт дослідження: клініко-генетичний поліморфізм випадків МВ.
Предмет дослідження: стан підшлункової залози у хворих на МВ та його вплив на перебіг захворювання у взаємозв’язку із генетичними та епігенетичними факторами.
Методи дослідження: моніторинг клініко-анамнестичних і параклініч­них даних, спеціальні методи: молекулярно-генетичні, біохімічні (рівень хло­ридів у потовій рідині, глюкозо-то­ле­рантний тест (ГГТ)), імуноферментний (рі­вень фекальної еластази-1 (ФЕ-1)), бактеріологічні дослідження харкотиння, інструментальні (ультразвукове дослідження ПЗ, спірометрія, пульсоксимет­рія), оцінка нутрітивного статусу (НС).
Наукова новизна одержаних результатів. На основі комплексного різнопланового дослідження встановлені нові дані про вплив генетичних і епігенетичних факторів на функціональний стан ПЗ у хворих на МВ. Уперше в Україні у хворих на МВ ідентифіковано м’які мутації, які асоціювалися з достатньою ЗСНПЗ. На основі проведеного аналізу асоціацій генотипу та фенотипових проявів МВ встановлено як негативні (щодо мутації F508del) так і позитивні (щодо мутацій 3849+10kbC→T, R334W, 3272-11А>G) кореляції між генотипом та ознаками, що характеризують функціональний стан ПЗ у хворих на МВ. Уперше в пацієнтів із Центральної та Східної Європи іден­тифікована мутація гена ТРБМ 2721del11. Доведена висока чутливість і специ­фічність визначення ФЕ-1 для характеристики функціонального стану ПЗ.
Встановлено, що старіння” ПЗ у хворих на МВ асоціюється з появою ендокринних порушень і прогресуванням її фіброзно-атрофічних змін.
Практичне значення одержаних результатів. На основі отриманих результатів розроблені індивідуалізовані програми лікування і персоніфіковані плани моніторингового спостереження хворих на МВ, що сприяє поліпшенню якості їх життя і продовженню тривалості життя.
Показана доцільність комплексного дослідження стану ПЗ при МВ із застосуванням сонографії, визначенням рівня ФЕ-1, ГТТ. Визначення рівня ФЕ-1 дає змогу обґрунтувати диференційоване застосування панкреатичних фер­ментів, швидко визначити відповідну ефективну дозу препарату Креон. Даний метод слугує критерієм для проведення диференціальної діагностики між іншими синдромами мальабсорбції з панкреатичною недостатністю і без неї.
Показано, що оцінка антропометричних даних, визначення насичення киснем периферичної крові, посів харкотиння є інформативними та неінвазив­ними критеріями для встановлення ступеня компенсації МВ в цілому.
Найраціональніші і найадекватніші обстеження, лікування і моніторинг хворих на МВ можуть бути здійснені лише у спеціалізованих центрах, які мають досвід спостереження такого контингенту пацієнтів.
Впровадження результатів роботи у практику. Результати досліджен­ня використано у роботі Львівського обласного центру надання медичної до­помоги хворим на муковісцидоз, КЗ Львівської обласної клінічної лікарні ОХМАТДИТ”, СТМО ”Дитинство” (м. Запоріжжя), а також у навчальному про­цесі на кафедрах педіатричного профілю Львівського національного ме­дич­ного університету ім. Данила Галицького при підготовці студентів, клі­нічних ординаторів, лікарів-педіатрів, сімейних лікарів.
Особистий внесок здобувача. Автором особисто сформульовано мету і завдання дисертаційної роботи, проведено патентно-інформаційний пошук, дібрано і сформовано групи хворих, які підлягали дослідженню. Самостійно проведено динамічне клінічне спостереження, обстеження та лікування хворих тривалістю від 6 місяців до 12 років. Автор узагальнила і проаналізувала ре­зультати клінічного та молекулярно-генетичного дослідження, отримані результати було оброблено мето­дами варіаційної статистики. Сформульовано й обґрунтовано всі положення роботи, висновки і практичні рекомендації.
Робота виконана на базі Львівської обласної дитячої спеціалізованої клі­нічної лікарні та обласного центру надання медичної допомоги хворим на муковісцидоз. Молекулярно-генетичні дослідження та визначення хлоридів у потовій рідині виконано на базі ІСП АМН України. Частину молекулярно-генетичних досліджень проведено в генетичній лабораторії м. Чикаго (США). Визначення ФЕ-1 проводилося на базі Українсько-німецького гастроентероло­гічного центру (м. Київ).
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації допо­відалися на ІІ з’їзді фтизіатрів і пульмонологів України (Київ, 1998), III з’їзді ме­дичних генетиків України (Львів, 2002), науково-практичній конференції з міжнародною участю Фармація і медицина для пацієнтів” (Львів, 2004), IV Все­українській науково-практичній конференції Питання імунології в педіатр­рії”, у рамках якої проводився симпозіум із муковісцидозу (Львів, 2004), нау­ково-практичній конференції з міжнародною участю Сучасна педіатрія: досягнення і перспективи” (Львів, 2004), Всеукраїнській науково-практичній конференції Актуальні питання практичної терапії та інфектології” (Івано-Франківськ, 2004), Всеукраїнській науково-практичній конференції дитячих пульмонологів Алергологічні захворювання. Від дитини до дорослого (Євпа­торія, 2006), IV республіканській науково-практичній конференції з міжна­родною участю Cу­часні проблеми педіатрії” (Євпаторія, 2007).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 12 наукових праць, з яких 4 статті в наукових журналах, тези 7 доповідей.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації проведене теоретичне узагальнення і нове вирішення нау­кової задачі підвищення ефективності лікування муковісцидозу в дітей шляхом з’ясування поширеності мутацій гена ТРБМ у досліджуваній групі хворих та впливу генетичних та епігенетичних факторів на стан підшлункової залози хворих, оцінки ступеня панкреатичної недостатності та її адекватної замісної терапії, обґрунтування індивідуалізованих програм лікування і персоні­фікованих планів моніторингового спостереження хворих.
1. У досліджуваній групі пацієнтів серед мутацій гена ТРБМ найчастішою була F508del (51,04%), поширеними також були: N1303K (4,17%), G542X (3,13%), CFTRdele2.3(21kb) (2,6%), W1282X (2,6%), 621+1G>A (1,04%). R334W (1,04%), 1898-1G>A (1,04%), 3272-11A>G (1,04%); траплялися також мутації 3849+10kbC→T (0,52%), 2183AA>G (0,52%), R347H (0,52%), R553X (0,52%).
2. Генотип хворого на муковісцидоз має вплив лише у відношенні проявів зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози. Мажорна” мутація гена ТРБМ в гомозиготному стані завжди визначає фенотип із важкою зовнішньосекреторною недостатністю підшлункової залози, тоді як ”мінорні” зміни алелей мають домінантний вплив щодо важких”, і при них можлива задовільна зовнішньосекреторна функція підшлункової залози.
3. Генотип хворого на муковісцидоз і ступінь зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози не визначають його ендокринний статус і швидкість прогресування структурних змін підшлункової залози. Предикторами розвитку ендокринних відхилень підшлункової залози є збільшення віку хворих на муковісцидоз (у групі з порушеною толерантністю до глюкози медіана віку становила 141 міс. проти 61 міс. при нормальному глюкозо-толерантному тесті і 38 міс. при порушенні всмоктування глюкози на рівні тонкої кишки), прогресування фіброзно-атрофічних змін підшлункової залози (95,65% проти 41,86% при нормальному глюкозо-толерантному тесті), важка легенева недостатність на фоні хронічної гіпоксії (47,63% проти 23,81%).
4. Метод фекальна еластаза-1 є високочутливим і високоспецифічним для встановлення ступеня зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози (чутливість 89,1% і специфічність 100%). Визначення рівня еластази-1 в калі слугує критерієм для проведення диференційної діагностики між іншими син­дромами мальабсорбції з панкреатичною недостатністю і без неї та дає змогу оптимізувати добір дози замісної терапії панкреатичними ферментами.
5. Нутрітивний статус хворих на муковісцидоз має прямо пропорційний зв’язок із часом встановлення діагнозу, ступенем компенсації бронхо­легеневих проблем і обернено пропорційний до важкості ураження ПЗ (p<0,01). Стан компенсації хворого на муковісцидоз визначають нутрітивний статус, легеневий статус та мікробний пейзаж харкотиння.
6. Епігенетичні чинники — вік встановлення діагнозу (p<0,01), ретельність виконання лікарських призначень (p<0,01) мають прямий зв’язок із важкістю перебігу захворювання і якістю життя хворих на муковісцидоз. Адекватна замісна терапія зовнішньосекреторної недостатності під­шлункової залози на фоні гіперкалорійної дієти поліпшує ефективність лікування бронхолегеневих проблем і перебіг хвороби в цілому.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Горовенко Н.Г. Діагностика і лікування хворих на муковісцидоз в амбу­латорних умовах та реадаптація їх сімей: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня д-ра мед. наук: спец.14.01.10 «Педіатрія» / Н.Г.Горовенко. — К., 2000. — 35,[1]с.
2. Муковисцидоз как проблема ХХІ столетия / Ж.Фейжельсон, И.Пеко, М.По­ке [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2002. — №4. — С.25-29.
3. Лівшиць Л.А.Природа, походження та шляхи розповсюдження мутацій, що спричинюють моногенні спадкові захворювання: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня д-ра біол. наук: спец. 03.00.26 / Л.А.Лівшиць. — К., 2001. —35,[1]с.
4. КапрановН.И. Муковисцидоз — современное состояние проблемы / Н.И.Капра­нов // Пульмонология: Приложение. — 2006. — С.5-12.
5. Горовенко Н.Г. Диспансеризация больных муковисцидозом и членов их семей / Н.Г.Горовенко // Український медичний часопис. —2000. — №1. — С.107-111.
6. РезникБ.Я. Муковисцидоз у детей и подростков / РезникБ.Я. , БабийИ.Л., ЛившицЛ.А. — К.: Здоров’я, 1994. — 144с.
7. Запорожан В.Н. Муковисцидоз / Запорожан В.Н., Аряев Н.Л., Старец Е.А. К.:Здоров’я, 2001. 176 с.
8. Бабій І.Л. Актуальні проблеми мукровісцидозу на сучасному етапі / І.Л.Ба­бій // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 1999. — №2. — С.8-12.
9. КаширскаяН.Ю. Состояние системы пищеварения при муковисцидозе / Наталия Каширская, Николай Капранов // 6-й Национальный конгресс по муковисцидозу: сб. статей и тезисов. — СПб, 2003. — С.15-19.
10.Горовенко Н.Г. Недостатність екзокринної функції підшлункової залози при муковісцидозі та можливості її корекції / Н.Г.Горовенко // Медицина світу. — 1999. — Т.6, №14. — C.191-193.
11.Горовенко Н.Г. Муковісцидоз: вчора, сьогодні, завтра / Н.Г.Горовенко // Ма­те­­ріали ІІ з’їзду фтизіатрів і пульмонологів України. — К., 1998. — С.226-230.
12.БабійІ.Л. Гастроентерологічні проблеми муковісцидозу у дітей на сучас­но­му етапі / І.Л.Бабій // Одеський медичний журнал. — 2003. — №1(75). — С.43-45.
13.Zielinski E. Genomic DNA sequence of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene / E. Zielinski [et al.] // Genomics. — 1991. — Vol.10. — P.214-226.
14.Mennuti M.T. Screening for cystic fibrosis carrier state / M.T. Mennuti, E. Tho­mson, N. Press // Obstet. Gynecol. — 1999. — Vol.93. — P.456-61
15.Горовенко Н.Г. Узгоджені рекомендації щодо діагностики, лікування і про­філа­ктики муковісцидозу / Н.Г.Горовенко // Укр. пульмонологічний журнал. — 1999. — №1. — С.14-17.
16.GrodyW.W. Cystic fibrosis: molecular diagnosis, population screening, and public policy / W.W.Grody // Archives of Pathology & Laboratory Medicine. — 1999. —Vol.123, №11. — Р.41-46.
17.Капранов Н.И. Муковисцидоз: медико-социальное значение, диагностика, возможности терапии / Н.И. Капранов // Врач. — 2006. — №4. — С. 12-16
18.ДНК-діагностика найбільш поширених в Україні спадкових захворювань мо­ногенної природи (10-річний досвід проведення ДНК-діагностики в Україні) / Л.А.Лівшиць, С.А.Кравченко, В.І.Гришко [та ін.] // Перина­тологія та педіатрія. — 2000. — №1. — С.3-7.
19.Геном человека и гены предрасположенности” / [Баранов В.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В.]. — СПб: Интермедика, 2000. — 271с.
20.МакухГ.В. Аналіз мутацій гена CFTR (ТРБМ) у хворих високого ризику муковісцидозу із західного регіону України: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. біол. наук: спец. 03.00.15 «Генетика» / Г.В.Макух. — К., 2001. — 16, [1]с.
21.МихайлецьЛ.П. Генетичне консультування, допологова діагностика та клінічні варіанти перебігу муковісцидозу залежно від генотипу: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 03.00.15 «Генетика» / Л.П.Михайлець. — К., 1999. — 19, [1]с.
22.Cost of care of patients with cystic fibrosis in The Netherlands in 1990-1 / L.P. T. ten Kate, J. Gerritsen, W. Bakker [et al.] // Thorax. — 1996. — Vol.51, №3. — Р.298-301.
23.Корреляция генотипа с фенотипом у больных муковисцидозом / L.Romano, N.Kapranov, N.Kashirskaya [et al.] // Пульмонология. — 2001. — №3. — С.115-120.
24.КапрановН.И. Успехи и проблемы в диагностике и лечении муковис­ци­доза в России (10-летие Российского центра муковисцидоза) / Н.И.Капранов // Пульмонология. — 2001. — №3. — С.9-16.
25.ГоровенкоН.Г. Стандартизація методів діагностики і лікування хворих різ­ного віку на муковісцидоз / Н.Г.Горовенко // Укр. медичний часопис. — 1999. — Т.13, №5. — С.43-49.
26.Thomas J. Chest physical therapy management of patients with cystic fibrosis. A meta-analysis / J.Thomas, D.J.Cook, D.Brooks // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1995. — Vol.151. — P.846-850.
27.Фегельсон Ж. Муковісцидоз на світанку ХХІ століття. Клінічні, біологі­чні, терапевтичні та психологічні аспекти / Ж.Фегельсон, І.Пеко, М.Поке // Аптека Галицька. — 2001. — №21(67). — С.4-8.
28.Kerem E. Standards of care for patients with cystic fibrosis: a European con­sensus / E. Kerem, S. Conway, S. Elborn, H. Heijerman // Journal of сystic fibrosis. — 2005. — Vol.4. — P.7-26.
29.Рання терапия и профилактика поражения легких при муковисцидозе / [пер. с англ. Н.И.Капранов, Н.Ю.Каширская]. —2006. — 38с. — (Евро­пейский консенсус).
30.Питание пациентов с муковисцидозом: Европейский консенсус / М.Sina­asa­ppel, М.Stern, J.Littlewood [et al.] / пер. с англ. д.м.н., проф. Н.И.Капра­нов, д.мед.н. Н.Ю.Каширская // Journal of Cystic Fibrosis. — 2002. — №1. — P.51-75.
31.Recommendations for quality improvement in genetic testing for cystic fibrosis / E. Dequeker, H. Cuppens, J. Dodge [et al.] // European Journal of Human Genetics. — 2000. — Vol.8. — P.2-24.
32.Taylor C. J. The pancreas in cystic fibrosis / C.J.Taylor, N.Aswani // Paediatric Respiratory Reviews. — 2002 Mar. — Vol. 3(1). — P. 77-81.
33.Welsh M. J., Smith A.E. Cystic Fibrosis / M. Welsh, A. Smith // Scientific Ame­rican. — 1995. — №12. — P.36-45.
34.Southern K.W. Establishing a diagnosis of cystic fibrosis / K.W.Southern, D.Peckham // Chron Respir Dis. — 2004. — Vol.1. — P.205-210.
35.Quinton P.M. Physiological Basis of Cystic Fibrosis: a Historical Perspective // Physiol Rev. — 1999 Jan. — Vol.79(1). — P.3-22.
36.Quiton P.M. Chloride impermeability in cystic fibrosis / P.M.Quiton // Nature. 1983. — Vol.301. — P.421-422.
37.Sweat chloride: quantitative patch for collection and measurement. / W.J.Warwick, L.G.Hansen, I.V.Brown [et al.] // Clin Lab Sci. — 2001 Sum. — Vol.14(3). — P.155-159.
38.Davis P.B. Low sweat electrolytes in a patient with cystic fibrosis / P.B.Davis, S.Hubbard, P.di Sant’ Agnese // Am. J. Med. — 1980. — Vol.69, №5. — Р.643-646.
39.Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of com­plementary DNA / J.R.Riordan, J.M.Rommens, B.Kerem [et al.] // Science. — 1989. — Vol.245. — Р.1066-1073.
40.Purification and functional reconstitution of the cystic fibrosis conductance re­gulator (CFTR) / C.E.Bear, C.H.Li, N.Kartner [et al.] // Cell. — 1992. — Vol.68. — P.809-818.
41.Кирсанова А.С. Желудочно-кишечные осложнения при муковисцидозе у де­тей и их лечение / А.С. Кирсанова, А.В. Едемский // 6-й Национальный конгресс по муковисцидозу: сб. статей и тезисов. — СПб, 2003. — С.62-63.
42.Бельмер С.В. Проблема пищеварительной недостаточности: определение, выяв­ление и коррекция / С.В. Бельмер, Т.В. Гасилина // Русский Меди­цинский Журнал. — 2003. — Т.11, №3. — С.119.
43.Mickle J.E. Genotype-phenotype relationships in cystic fibrosis // J.E.Mickle, G.R.Cutting // Med Clin North Am. — 2000 May. — №84(3). — Р.597-607.
44.Горовенко Н.Г. Сучасні проблеми діагностики і лікування муковісцидозу / Н.Г.Горовенко // Здоров’я України. — 2002. — №5. — С.22.
45.Капранов Н.И. Актуальные проблемы диагностики и лечения муковис­цидоза / Н.И. Капранов // 6-й Национальный конгресс по муковисцидозу: сб. статей и тезисов. — СПб, 2003. — С.1-15.
46.Бельмер С.В. Опыт применения микросферических препаратов пан­креа­тических ферментов в педиатрической практике / С.В.Бельмер, Т.В.Гаси­лина, И.А.Матина //Вопросы современной педиатрии. — 2002. — Т.1, №3. — С.95-98.
47.Муковисцидоз (современные достижения и проблемы): [метод. реко­мендации] / Н.И. Капранов, Л.А.Шабалова, Н.Ю.Каширская [и др.]. — М.: Медпрактика, 2001. — 76с.
48.Каширская Н.Ю. Коррекция экзокринной недостаточности поджелудочной железы микрогранулированными панкреатическими ферментными препа­ратами у больны муковисцидозом детей / Наталия Каширская, Николай Кап­ранов // Вопросы современной педиатрии. — 2002. — Т.1, №5. — С.74-78.
49.Abdominal manifestations of cystic fibrosis in children // G. Chaudry, O.M.Na­varro, D.S. Levine [et al.] // Pediatr Radiol. — 2006 Mar. — №36(3). — Р.233-40.
50.Imaging changes in the pancreas in cystic fibrosis: a retrospective evaluation of 55 cases seen over a period of 9 years / J. Feigelson, Y. Pecau, M. Poquet [et al.] // Pe­diatr Gastroenterol Nutr. — 2000 Feb. — №30(2). — Р.145-51.
51.Berrocal T. Pancreatic cystosis in children and young adults with cystic fibrosis: sonographic, CT, and MRI findings / T. Berrocal, M.P.Pajares, A.F.Zubillaga // AJR Am J Roentgenol. — 2005 Apr. — №184(4). — Р.1305-1309.
52.Clinical features of cystic fibrosis patients with rare genotypes / G.Castaldo, E.Rippa, V.Raia [et al.] // Journal of Medical Genetics. — 1996. — Vol.33, №1. — Р.73-76.
53.Иващенко Т.Э. Биохимические и молекулярно-генетические основы пато­генеза муковисцидоза / Т.Э.Иващенко, В.С.Баранов. — СПб.: Интерме­ди­ка, 2002. — 256с.
54.McCarty N. Permeation through the CFTR chloride channel / N.McCarty // J. Exp. Biol. — 2000 Jan. — Vol.203. P.1947-1962.
55.Rowntree R.K. The phenotypic consequences of CFTR mutations / R.K.Ro­wntree, A.Harris // Ann Hum Genet. — 2003. — Vol.67. — P.471-485.
56.Normal function of the cystic fibrosis conductance regulator protein can be as­sociated with homozygous (Delta)F508 mutation / I.Sermet-Gaudelus, B.Vallee, I.Urbin [et al.] // Pediatr Res. — 2002 Nov. — №52(5). — Р.628-635.
57.Delta F508 mutation results in impaired gastric acid secretion / S.M.Sidani, P.Kirchhoff, T.Socrates [et al.] // J Biol Chem. — 2007 Mar. — Vol. 282. — P.6068-6074.
58.Digestive complications in adults with cystic fibrosis / X.Dray, D.Hubert, A.Munck [et al.] // Gastroenterol Clin Biol. — 2005 Dec. — № 29(12). — Р.1279-1285.
59.Cystic fibrosis and related diseases of the pancreas / S.Naruse, M.Kitagawa, H.Ishi­guro [et al.] // Best Pract Res Clin Gastroenterol. — 2002 Jun. — №16(3). Р.511-526.
60.Капранов Н.И. Современные проблемы муковисцидоза / Н.И.Капранов // Гастро­энтерология Санкт-Петербурга. — 2002. — №4. — С.11-15.
61.Bush A. Cystic fibrosis. / A.Bush, M.Gotz // In Eur Resp Mon. — 2006. — Vol.37. — P. 234-289.
62.ПарунянЛ.М. Ефективність визначення фекальної еластази-1 в діагнос­тиці зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.02 «Внутрішні хвороби»/ Л.М. Парунян — К., 2004. — 19 с.
63.Диагностическое значение непрямого метода определения панкреас­ти­ческой недостаточности эластазы-1 в стуле у больных муковисцидозом / Н.Ю.Каширская, Н.И.Капранов, Н.Ф.Кабанова[ и др.] // Пульмонология. — 2001. — №3. — С. 57-60.
64.Stawarski A. Diagnostyka i leczenie przewlekłego zapalenia trzustki u dzieci / A.Stawarski // Nowa pediatria. — 2002. — Zeszyt 30, №3. — S. 168-178.
65.Human faecal elastase in children / H.G.Terbrack, K.N.Gurtler, G.Huls [et al.] // Mschr. Kinderklinik. — 1996. — №144. — P. 901-905.
66.Littlewood J.M. Diagnosis and treatment of intestinal malabsorption in cystic fibrosis / J.M.Littlewood, S.P.Wolfe, S.P.Conway // Pediatr Pulmonol. — 2006 Jan. — №41(1) — Р.35-49.
67.Serum phospholipid fatty acid profile and dietary intake in an adult Mediterranean population with cystic fibrosis / G.Olveira, A.Dorado, C.Olveira [et al.] // Br J Nutr. — 2006 Aug. — №96(2). — Р.343-349.
68.An enteric-coated high-buffered pancrelipase reduces steatorrhea in patients with cystic fibrosis: a prospective, randomized study / M.S.Brady, J.L.Garson, S.K.Krug [et al.] // J Am Diet Assoc. — 2006 Aug. — №106(8). — Р.1181-1186.
69.Unresponsive or non-compliant steatorrhea in cystic fibrosis? / A. Lisowska, B.Kaminska, M.Grzymislawski [et al.] // J Cyst Fibros. — 2006 Dec. — №5(4). — Р.253-155.
70.Clinical effects of early treatment with insulin glargine in patients with cystic fibrosis and impaired glucose tolerance / C.Bizzarri, V.Lucidi, P.Ciampalini [et al.] // J Endocrinol Invest. — 2006 Mar. — №29(3). — P.1-4.
71.Treatment of anorexia and weight loss with megestrol acetate in patients with cystic fibrosis / S.Z.Nasr, M.E.Hurwitz, R.W.Brown [et al.] // Pediatr Pulmonol. — 1999 Nov. — №28(5). — Р.380-382.
72.Prevalence of gastroesophageal reflux in end-stage lung disease candidates for lung transplant / F.D'Ovidio, L.G.Singer, D.Hadjiliadis [et al.] // Ann Thorac Surg. — 2005 Oct. — №80(4). — Р.1254-1260.
73.Nick J.A. Manifestations of cystic fibrosis diagnosed in adulthood / J.A.Nick, D.M.Rodman // Curr Opin Pulm Med. — 2005 Nov. — №11(6). — Р.513-518.
74.Brigman C. Liver Involvement in Cystic Fibrosis / C.Brigman, A.Feran­chak // Curr Treat Options Gastroenterol. — 2006 Dec. — №9(6). — Р.484-496.
75.LiH. The relationship between cell proliferation, Cl-secretion, and renal cyst growth: a study using CFTR inhibitors / H.Li, I.A.Findlay, D.N.Sheppard // Kidney Int. — 2004 Nov. — №66(5). — Р. 1926-1938.
76.Chloride transport in control and cystic fibrosis human skin fibroblast mem­brane vesicles / M.Vasseur, M.Cauzac, I.Garcia, F. Alvarado // Biochim Bio­phys Acta. — 1992 Jun. — Vol.1139. — P.41-48.
77.Long-term cultures of polarized airway epithelial cells from patients with cystic fibrosis / L.Wiszniewski, L.Jornot, T.Dudez [et al.] // Am J Respir Cell Mol Biol. — 2006 Jan. — №34(1). — Р.39-48.
78.Sobczynska-Tomaszewska A. Cystic fibrosis--a disease with many faces. The va­ri­able clinical picture versus the heterogeneity of molecular defect / A.Sobczynska-Tomaszewska, K.Czerska, J. Bal // Med Wieku Rozwoj. — 2004 Oct-Dec. — Vol.8 — Р.884-899.
79.Rosenstein B.J. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. Cystic Fibrosis Foundation Consensus Panel / B.J.Rosenstein, G.R.Cutting // J Pediatr. — 1998 Apr. — №132(4). — Р.589-595.
80.Pogorzelski A. Chory na mukowiscydoze z prawidlowymi wynikami testu potowego / A.Pogorzelski, M.Witt, J.Zebrak // Pediatria Polska. — 1997. — L.22, №6. — S.541-544.