ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ КОРЕКЦІЇ МЕТАБОЛІЧНИХ ПОРУШЕНЬ ПРИ ГІПОКСИЧНО-ІШЕМІЧНІЙ ЕНЦЕФАЛОПАТІЇ У РАННЬОМУ НЕОНАТАЛЬНОМУ ПЕРІОДІ : ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ коррекции метаболических нарушений ПРИ ГИПОКСИЧЕСКИ-ишемической энцефалопатии В раннем неонатальном периоде

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ
ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

ТОРБИНСЬКА ЛАРИСА ІВАНІВНА

УДК 616.831-001.8/-005.4-053.31-085.272

ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ КОРЕКЦІЇ МЕТАБОЛІЧНИХ ПОРУШЕНЬ ПРИ ГІПОКСИЧНО-ІШЕМІЧНІЙ ЕНЦЕФАЛОПАТІЇ У РАННЬОМУ НЕОНАТАЛЬНОМУ ПЕРІОДІ

14.01.10 педіатрія

Науковий керівник:
член-кореспондент АМН України,
доктор медичних наук, професор
М. Л. Аряєв

Одеса - 2009

ЗМІСТ

Стор.

УМОВНІ СКОРОЧЕННЯ

4

ВСТУП

5

РОЗДІЛ

1.

Основні причини і механізми формування гіпоксично-ішемічної енцефалопатії у новонароджених (огляд літератури)

10

1.1

Епідеміологія, структурні та біохімічні порушення головного мозку при гіпоксично-ішемічній енцефалопатії у новонароджених

10

1.2

Клінічна характеристика гіпоксично-ішемічної енцефалопатії новонароджених

17

1.3

Сучасні методи лікування гіпоксично-ішемічної енцефалопатії у новонароджених

22

РОЗДІЛ

2

Матеріали та методи дослідження

32

2.1

Загальна характеристика обстежених дітей

32

2.2

Методики проведених досліджень

34

2.3

Методи статистичної обробки

40

РОЗДІЛ

3

Клінічна оцінка обстежених новонароджених з гіпоксично-ішемічною енцефалопатією та температурний контроль

42

РОЗДІЛ

4

Клінічна оцінка показників анаеробного гліколізу та перекисного окиснення ліпідів у новонароджених із гіпоксично-ішемічною енцефалопатією

53

4.1

Вміст молочної та піровиноградної кислоти у крові новонароджених із гіпоксично-ішемічною енцефалопатією

53

4.2

Показники перекисного окиснення ліпідів крові в новонароджених із гіпоксично-ішемічною енцефалопатією

63

4.3

Кореляційні відношення параклінічних показників із клінічними проявами гіпоксично-ішемічної енцефалопатії

74

РОЗДІЛ

5

Комплексне лікування гіпоксично-ішемічної енцефалопатії у новонароджених із використанням індометацину

85

РОЗДІЛ

6

Аналіз та узагальнення результатів проведених досліджень

107

ВИСНОВКИ

131

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

133

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

134

УМОВНІ СКОРОЧЕННЯ

АДФ

аденозиндифосфат

АМФ

аденозинмонофосфат

АТФ

аденозинтрифосфат

ВШК

внутрішньошлуночковий крововилив

ВШ

відношення шансів

ГІЕ

гіпоксично-ішемічна енцефалопатія

ГРВІ

гостра респіраторна вірусна інфекція

ДІ

довірчі інтервали

ДК

дієнові кон’югати

ЗВУР

затримка внутрішньоутробного розвитку

ІМФ

інозинмонофосфат

ЛДГ

лактатдегідрогеназа

МДА

малоновий діальдегід

МК

молочна кислота

МРТ

магніторезонансна томографія

НАД

нікотинамідаденінденуклеотид

НАДН

нікотинамідаденінденуклеотид відновлений

ПВК

піровиноградна кислота

ПОЛ

перекисне окиснення ліпідів

ПРЕ

перекисна резистентність еритроцитів

СОД

суперосиддисмутаза

ЦНС

центральна нервова система

ШВЛ

штучна вентиляція легень

ВСТУП

АКТУАЛЬНІСТЬ ПРОБЛЕМИ. Гіпоксично-ішемічна енцефалопатія одна з найважливіших проблем сучасної неонатології та педіатрії. Частота гіпоксично-ішемічної енцефалопатії коливається від 1,66,0 до 144,3 на 1000 дітей народжених живими (Гойда Н.Г., Мартинюк В.Ю., 1999) [1,2,3,4]. До 1520% новонароджених гинуть протягом періоду новонародженості та 25% мають стійкий неврологічний дефіцит [4,5,6,7,8]. Велика розбіжність між показниками у різних авторів щодо поширеності гіпоксично-ішемічної енцефалопатії свідчить про недостатність критеріїв для діагностики цієї патології. В Україні у структурі причин захворюваності новонароджених дітей гіпоксично-ішемічне ураження центральної нервової системи посідає перше місце, третє місце в їх смертності та призводить до різного ступеня інвалідності у 35,040,0 % дітей [9].
Сьогодні увага вчених спрямована на ретельне вивчення патогенезу гіпоксично-ішемічного ураження мозку новонародженого, ранню діагностику та наслідки цього захворювання для подальшого розвитку дитини [5, 7, 9 13].
Основною причиною гіпоксично-ішемічного ушкодження мозку новонародженої дитини є нестача кисню. Значну роль відіграють раннє порушення мозкової гемодинаміки, зниження церебральної перфузії, що призводять до ураження кори головного мозку у доношених новонароджених і білої речовини перивентрикулярної ділянки у недоношених дітей [2, 3, 5, 7]. Поліцитемія, що виникає внаслідок гіпоксії, сприяє погіршенню кровопостачання мозкової тканини та розвитку гіпоксично-ішемічних ушкоджень [9, 11]. Відомий вплив електролітного складу крові на стан авторегуляції мозкових судин. Дослідниками показано, що збільшення іонів К+ і Н+ призводить до розширення судин, а зниження рівня Са++ збільшує скорочувальну здатність судин мозку. Встановлено важливу роль цитокінів, які створюють прямий цитотоксичний вплив і є однією з ланок порушення ланцюга метаболічної регуляції обміну білка, глюкози та медіаторів мозку [11 15]. Іншим механізмом виникнення уражень мозкової речовини є розлади метаболізму нейротрансмітерів, макроергічних сполук, ненасичених жирних кислот та ексцитативних амінокислот. При гіпоксично-ішемічній енцефалопатії включається каскад внутрішньоклітинних біохімічних реакцій, що призводять до загибелі нейронів й олігодендроглії внаслідок продукції вільних радикалів і синтезу оксиду азоту [16 19]. Гіпоксично-ішемічна енцефалопатія впливає на подальший розвиток дитини, може призводити до затримки психічного та статомоторного розвитку, мінімальної мозкової дисфункції або формувати тяжкі стани, такі як дитячий церебральний параліч [20, 21]. Досі не визначено абсолютних критеріїв оцінки ступеня тяжкості гіпоксично-ішемічної енцефалопатії та недостатньо вивчені шляхи запобігання або зменшення ушкоджень у центральній нервовій системі новонародженого, що виникли внаслідок гіпоксії. Перинатологи проводять дослідження щодо пошуків маркерів перинатального ушкодження центральної нервової системи за допомогою яких можна було б запобігати виникненню церебральних ушкоджень у дитини як протягом антенатального, так і протягом неонатального періодів [22 37].
Тривають пошуки терапевтичних засобів впливу на патогенетичні зміни у тканині мозку, що формуються при гіпоксично-ішемічному ураженні. Досягнуто певних успіхів у лікуванні гіпоксично-ішемічної енцефалопатії завдяки створенню оптимальних лікувально-охоронних умов, проведенню адекватної інфузійної терапії, корекції газового складу крові, кислотно-основного балансу, метаболічних порушень [38 44]. Встановлено нейропротекторний ефект інгібіторів вільних радикалів, які спільно з антиоксидантами та помірною гіпотермією, на думку J. J. Volpe, (2001) в першу чергу потребують клінічного дослідження при гіпоксично-ішемічній енцефалопатії [6].
Основними напрямками ведення новонародженої дитини з гіпоксично-ішемічною енцефалопатією є обмеження дії патологічного фактора та запобігання вторинному ураженню мозку. У більшості випадків при енцефалопатії немає специфічної терапії. Застосовуються симптоматичні заходи для підтримки фізіологічних функцій. На жаль, не існує скорегованої тактики лікування. Застосовується терапія спрямована на підтримку адекватного кровопостачання мозку та нормалізацію ліквородинаміки. Досі у рандомізованих дослідженнях не показаний нейропротекторний ефект гіпервентиляції, кортикостероїдів й осмотичних засобів для лікування набряку мозку [6, 14, 35, 38, 39, 41, 42]. Досі немає єдиної думки щодо застосування високих доз барбітуратів при судомах у новонароджених. Відновився інтерес до можливої позитивної дії гіпотермії у дітей з гіпоксично-ішемічною енцефалопатією. Нині жоден фармакологічний препарат не рекомендують для нейропротекції. Дослідження в цій галузі сфокусовані на блокаторах кальцієвих каналів, антагоністах нейроактивних амінокислот й інгібіторах вільних радикалів як потенційних нейропротекторних агентах. До останніх належать алопуринол (інгібітор ксантиноксидази), хелати заліза (інгібітори продукції гідроксильних радикалів), сульфат магнію (інгібітор ліпідної пероксидації), індометацин (інгібітор циклооксигенази) [45 54].
Дослідження нейропротекторної дії індометацину, показаної в експериментальних дослідженнях на тваринах, дозволить використовувати його як метаболічно - активний препарат при перинатальній гіпоксично-ішемічній енцефалопатії [55].
Основні фрагменти роботи виконувалися у межах наукової тематики кафедри «Ведення дітей, народжених ВІЛ-інфікованими жінками та з ВІЛ-інфекцією», № державної реєстрації 01034005841, термін виконання 06.200312.2007рр.
Мета РОБОТИ: покращити результати комплексного лікування гіпоксично-ішемічної енцефалопатії (ГІЕ) у новонароджених дітей на підставі корекції анаеробного гліколізу та ліпідної пероксидації з використанням метаболічних нейропротекторів.
ЗАДАЧІ ДОСЛІДЖЕННЯ:
1. Визначити вплив перинатальних факторів ризику у формуванні ГІЕ в новонароджених.
2. Вивчити сучасні особливості клінічного перебігу ГІЕ у новонароджених.
3. Дослідити стан анаеробного гліколізу та перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) у новонароджених із ГІЕ.
4. Оцінити ефективність використання індометацину в комплексній терапії ГІЕ у новонароджених.
НАУКОВА НОВИЗНА. Вперше дана кількісна оцінка факторів перинатального ризику формування ГІЕ в новонароджених, виявлене клінічне значення метаболічних розладів у системі анаеробного гліколізу та ПОЛ. Вперше доведена ефективність індометацину в комплексній терапії ГІЕ у новонароджених як нейропротектора метаболічної спрямованості дії.
ПРАКТИЧНА ЦІННІСТЬ дослідження полягає в удосконаленні критеріїв діагностики ГІЕ, уточнення факторів ризику, які сприяють її розвитку. Включення індометацину до комплексної терапії ГІЕ скорочує терміни та обсяг терапії, зменшує клінічні прояви ушкодження мозку запобігає формуванню необоротних змін у центральній нервовій системі (ЦНС) і знижує летальність новонароджених.
ВПРОВАДЖЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ РОБОТИ. Практичні результати, викладені у дисертації, використовуються в пологовому будинку №5 (головний лікар Гордєєв В. С.), пологовому відділенні ЦРЛ Комінтернівського району, Ізмаїльському міському пологовому будинку Одеської області, у відділенні реанімації новонароджених Обласної дитячої клінічної лікарні м. Миколаєва.
ПУБЛІКАЦІЇ. За темою дисертації опубліковано 7 наукових робіт, з них 3 статті у наукових журналах, тези 4 доповідей.
АПРОБАЦІЯ РОБОТИ. Результати дисертації викладені й обговорені на засіданнях Одеської асоціації лікарів педіатрів та неонатологів (2003 2007); науково-практичній конференції «Актуальні проблеми організації медичної допомоги новонародженим» (Київ, 2003), науково-практичній конференції присвяченій 25-річчю створення кафедри дитячих і підліткових захворювань КМАПО ім. П. Л. Шупика «Метаболічні розлади у дітей та підлітків: діагностика, профілактика, лікування» (Київ, 2005); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Дихальна підтримка новонароджених та інші актуальні питання неонатаології» (Львів, 2006); науково-практичній конференції «Фізіологія і патологія новонароджених», присвяченій пам’яті професора С. К. Катоніної та 30-річчю кафедри неонатології НМАПО імені П. Л. Шупика (Київ, 2007), I з’їзді неонатологів України (Одеса, 2007).

Список литературы

ВИСНОВКИ

Дисертація є завершеною науково-дослідною роботою, яка розв’язує актуальні завдання сучасної неонатології підвищення ефективності терапії дітей із гіпокисично-ішемічною енцефалопатією на підставі кількісної оцінки несприятливого впливу перинатальних факторів, показників анаеробного гліколізу, ПОЛ, антиоксидантного захисту організму й оцінки перебігу раннього неонатального періоду на фоні комплексної терапії із застосуванням індометацину.
1. Встановлено відносний ризик розвинення ГІЕ у новонароджених при наявності перинатальних факторів: відсутність обстеження (ВШ = 9,53), паління тютюну (ВШ = 4,32), попередні аборти (ВШ = 5,58), ГРВІ (ВШ = 3,70), прееклампсія (ВШ = 6,17), хронічна внутрішньоутробна гіпоксія (ВШ = 5,04), загроза переривання вагітності (ВШ = 20,43), багатоводдя (ВШ = 4,95), сідничне передлежання (ВШ = 1,87), великій плід (ВШ = 1,69), двійня (ВШ = 4,27), тривалий безводний період (ВШ = 13,89), відшарування плаценти (ВШ = 12,12), кесарів розтин (ВШ = 5,28), гостра асфіксія (ВШ = 62,27).
2. Показано, що клінічний перебіг раннього неонатального періоду залежить від ступеню тяжкості гіпоксично-ішемічної енцефалопатії та терміну гестації і супроводжується виникненням ускладнень у 26,7% доношених та у 32,5% недоношених новонароджених, переважно із тяжким ступенем ушкодження мозку.
3. Доведена наявність метаболічних порушень у новонароджених при гіпоксично-ішемічній енцефалопатії у системі анаеробного гліколізу, що проявляється зростанням концентрації МК та ПВК у плазмі крові показники яких корелюють зі ступенем тяжкості як у доношених (r = 0,955; r = 0,956; p<0,01), так і у недоношених дітей (r = 0,955; r = 0,956; p<0,01) і зберігаються навіть наприкінці раннього неонатального періоду на фоні загальної терапії.
4. Гіпоксично-ішемічна енцефалопатія призводить до порушення стану фізіологічного антиоксидантного захисту, що проявляється зростанням відсотку гемолізу еритроцитів за показником ПРЕ, який корелює зі ступенем тяжкості як у доношених (r = 0,960; p<0,01) так і у недоношених новонароджених (r = 0,610; p<0,01) навіть на шосту добу життя на фоні загальної терапії.
5. Гіпоксично-ішемічна енцефалопатія супроводжується інтенсифікацією процесів ліпідної пероксидації, тяжкість яких, за рівнем МДА та ДК в крові, співпадає зі ступенем тяжкості клінічного стану як у доношених (r = 0,959; p<0,01; r = 0,968; p<0,01), так і у недоношених (r = 0,959; p<0,01; r = 0,968; p<0,01) дітей і зберігається на шостий день життя на фоні загальної терапії.
6. Використання індометацину як метаболічного нейропротектора у комплексній терапії гіпоксично-ішемічної енцефалопатії доношених та недоношених новонароджених сприяє більш швидкій зворотній динаміці патологічних клінічних ознак, підвищенню антиоксидантного захисту, зменшенню проявів лактатацидозу та перекисного окислення ліпідів, скорочує терміни лікування на 3,1 та 2,3 дня, зменшує летальність та є безпечним у ранньому неонатальному періоді.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою зниження частоти гіпоксично-ішемічної енцефалопатії у новонароджених доцільні урахування або елімінація перинатальних факторів, до яких належать: наявність в анамнезі абортів, відсутність обстеження, паління тютюну, ГРВІ протягом вагітності, двійня, сідничне передлежання, великі розміри плода, загроза переривання вагітності, прееклампсія, багатоводдя, хронічна гіпоксія плода, тривалий безводний період, відшарування плаценти, гостра інтранатальна асфіксія, пологи за допомогою кесаревого розтину.
2. Оцінка за шкалою Апгар може використовуватися лише для визначення стану новонародженого при народженні, вибору тактики надання невідкладної допомоги і не прогнозує можливість неврологічних зрушень у новонародженого надалі.
3. Новонароджені з ознаками гіпоксично-ішемічної енцефалопатії схильні до гіпотермії, для своєчасної реєстрації якої під час виконання маніпуляцій та при транспортуванні, а також для тривалого у часі моніторування температури тіла слід використовувати неінвазивний індикатор гіпотермії Thermo Spot.
4. З метою покращання результатів терапії, скорочення терміну лікування, зменшення летальності при гіпоксично-ішемічній енцефалопатії новонароджених до комплексної терапії слід включати індометацин у дозі 0,1 мг/кг щодня один раз на добу, після їжі, протягом 6 днів починаючи з дня народження.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Neonatal encephalopathy and cerebral palsy: defining the pathogenesis and pathophysiology Washington, D.C.: American College of Obstetricians and Gynecologists, 2003. 235 р.
2. Kruszewski S. P. Neonatal Brain Injury / S. P. Kruszewski, D. M. Ferriero //N Engl. J Med. 2005. Feb. Vol. 24. Р. 352 839.
3. Wu Y. W. Perinatal stroke in children with motor impairment: a population-based study / Y. W. Wu, W. M. March, L .A. Croen [et al.] //Pediatrics. 2004. Vol. 114. Р. 612 619.
4. Гойда Н. Г. Основні напрямки розвитку дитячої неврологічної служби України та зниження інвалідності у дітей / Н. Г. Гойда, В. Ю.Мартинюк //Укр. вісник психоневрології. 1999. Т.7. Вип.2. С.6 9.
5. de Haan H. H. Neuronal death after perinatal asphyxia. / H. H. de Haan, T. H. Hasaart //Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1995 Aug. № 61(2) . Р. 123 127.
6. Volpe J. J. Neurology of the newborn / J. J. Volpe 4th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2001. 912 р.
7. Fullerton H. J. Deaths from stroke in US children, 1979 to 1998. / H. J. Fullerton, D. M. Chetkovich, Y.W Wu. [et al.] //Neurology. 2002. № 59. Р. 34 39.
8. Пальчик А. Б. Энцефалопатия новорожденных / А. Б. Пальчик, Н. П. Шабалов. Санкт-Петербург. : Питер. 2000. 219с.
9. Орда О. М. Охорона здоров’я дітей в Україні на етапі реформування галузі / О. М. Орда, Р. О. Мойсеєнко //Матеріали XI з’їзду педіатрів України. Київ. 2004. С.20 21.
10. McLean C. Mechanisms of hypoxic-ischemic injury in the term infant. / C. McLean, D. M. Ferriero //Semin. Perinatol. 2004. № 28. Р. 425 432.
11. Ellios J. A. Changes in intracellular calcium in neutrophils of newborn infants following hypoxic ischemia at birth / J. A. Ellios, J. J. Dier, N. R. Belton., N. McIntosh //Biochem. Soc. Trans. 1994. Aug. № 61(2) . P. 123-127.
12.Fern. R. Intracellular calcium and cell death during ischemia in neonatal rat white matter astrocytes in situ / R. Fern //J Neurosci. 1998. №18. Р. 7232-7243.
13.Nelson K. B. Stroke in newborn infants / K. B. Nelson, J. K. Lynch // Lancet Neurol. 2004. №3. Р.150-158.
14.Becher J. C. Is intrapartum asphyxia preventable? At what cost? / J. C. Becher, B. J. Stenson, A. J. Lyon [European Academy of Paediatrics. Book of abstracts. Barcelona, Spain, October]. 2006. C. 83.
15.Vannucci R. C. Intervention for perinatal hypoxic-ishemic encephalopathy”. / R. C. Vannucci //Pediatrics. 1997. № 100. Р.1004-1014.
16.Neonatal encephalopathy and cerebral palsy: defining the pathogenesis and pathophysiology. Washington, D. C.: American College of Obstetricians and Gynecologists, 2003. 235 р.
17.Hagberg H. Excitatory amino acids in the cerebrospinal fluid of asphyxiated infants: relationship to hypoxyc-ischaemic encephalopathy / H. Hagberg, E. Thoruberg, M. Blennow [еt all.] //Acta Paediatr. 1993. Nov. № 82(11). P. 925-929.
18.Bodis J. Concerning the paper of Blennow et all. Monoamine neurotransmitters and metabolites in the cerеbrospinal fluid of perinatal asphyxia / J. Bodis, E. Sulyok //Biol.Neonate. 1996. № 69 (11) . P. 925-929.
19.Berger R. Pathophysiology of perinatal brain damage / R. Berger, Y. Garnier //Brain Res Brain Res Rev. 1999. Aug. № 30(2). Р. 107 134.
20.Nelson K. B. The epidemiology of cerebral palsy in term infants / K. B. Nelson //Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2002. № 8. Р. 146 150.
21.Topp M. Cerebral palsy births in eastern Denmark, 198790: implications for neonatal care / M. Topp, P. Uldall, G. Greisen. //Paediatr Perinat Epidemiol. 2001. № 15. Р. 271 277.
22.Carter B. S. Prospective validation of a scoring system for predicting neonatal morbidity after acute perinatal asphyxia / B. S. Carter, F. McNabb, G. B. Merenstein //J. Pediatr. 1998. № 132. Р. 619 623.
23.Головченко О. В. Особливості морфофункціонального стану та гемодинаміки головного мозку у новонароджених з гострою та хронічною внутрішньоутробною гіпоксією / О. В. Головченко, І. С. Лук’янова, О. М. Дзюба, Г. Ф. Медведенко //Перинатологія та педіатрія. 2003. №1. С. 8 11.
24.Лук’янова О. М. Актуальні проблеми психічного здоров’я вагітних жінок та матерів у контексті запобігання порушень раннього розвитку дитини / О. М. Лук’янова, С. І. Табачніков, Т. М. Пушкарьова [ та інш.] //Перинатологія та педіатрія. 2002. №4. С. 3 6.
25.Тонкова-Ямпольская Р. В. Состояние здоровья детей с учетом факторов анте- и постнатального риска / Р. В. Тонкова-Ямпольская //Российский педиатрический журнал. 2002 №1. С. 61 63.
26.Мерцалова О. В. Акушерські фактори ризику перинатальних гіпоксичних уражень центральної нервової системи плода та оптимізація способів розродження / О. В. Мерцалова // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 1999. №5. С. 75 77.
27.Мерцалова О. В. Перинатальні гіпоксичні ураження центральної нервової системи плода у вагітних високого ризику (діагностика, прогноз наслідків, оптимізація ведення вагітності та пологів) / О. В. Мерцалова //Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2002. №2. С. 88 91.
28.Подольский В. В. Гіпоксія як один з патогенетичних механізмів виникнення ускладнень вагітності і пологів у жінок, хворих на нейроциркуляторну дистонію (огляд літератури) / В. В. Подольский, Р. С. Теслюк //Перинатологія та педіатрія. 2001. №3. С. 61 63.
29.Badawi N. Intrapartum risk factors for newborn encephalopathy: the Western Australian case-control study / N. Badawi, J. J. Kurinczuk, J. M. Keogh [et al.] //BMJ. 1998. № 317. Р. 1554-1558.
30.Dammann O. The role of perinatal brain damage in developmental disabilities: an epidemiologic perspective / O. Dammann, A. Leviton //MRDD Res. Rev. 1997. № 3. Р. 13 21.
31.Wayenberg J. L. Neonatal outcome after birth asphyxia: early indicators of prognosis / J. L. Wayenberg, M. Dramaix [et al.] //Prenat. Neonat. Med. 1998. № 3. Р. 482 489.
32.Becher J. C. The Scottish perinatal neuropathology study: clinicopathological correlation in early neonatal deaths / J. C. Becher, J. E. Bell, J. W. Keeling [et al.] //Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2004. 89. P. 399407.
33.Thorngren-Jerneck K. S100 Protein in Serum as a Prognostic Marker for Cerebral Injury in Term Newborn Infants with Hypoxic Ischemic Encephalopathy / K. Thorngren-Jerneck, C. Alling, A. Herbst [et al.] //Pediatr Res. 2003. Nov №19. Р. 27 31.
34.Perlman J. M. Intrapartum hypoxic-ischemic cerebral injury and subsequent cerebral palsy: mediocolegal issues / J.M. Perlman //Pediatrics. 1997. № 99. Р. 851 857.
35.Пальчик А. Б., Шабалов Н. П., Шумилина А. П. Современные представления о перинатальной энцефалопатии / А. Б.Пальчик, Н. П. Шабалов, А. П. Шумилина //Российский педиатрический журнал. 2001 №1. С. 31 34.
36.Шунько Є. Є. Підсумки діяльності та концепція розвитку неонатології в Україні / Є. Є. Шунько: Матеріали науково-практичної школи семінару [Сучасні принципи інтенсивної терапії та виходжування новонароджених»], (Судак, 15 16 вересня. 2005) / М-во охорон. здоров., КМАПО ім. П. Л. Шупіка, Асоціація неонатологів України. 2005. С. 2 10.
37.Skranes J. Can cerebral MRI at age 1 year predict motor and intellectual outcomes in very-low-birth weight children? / J. Skranes, T.Vike, G. Nilsen [et al.] //Dev. Med. Child. Neurol. 1998. № 40. Р. 256 262.
38.Rivkin M. J. Hypoxic-ischemic brain injury in the term newborn. Neuropathology, clinical aspects, and neuroimaging / M. J. Rivkin //Clin Perinatol. 1997. Sep; 24(3). Р. 607 625.
39.Кривопустов С. П. Сучасні погляди на лікування гіпоксично-ішемічної енцефалопатії у новонароджених / С. П. Кривопустов //Педіатрія, акушерство та гінекологія. 1999. №5. С. 43 45.
40.Шунько Є.Є. Гіпоксичо-ішемічна енцефалопатія: фактори ризику, клінічний перебіг, діагностика / Є. Є. Шунько, Т. В. Кончаковська : Матеріали українсько-американського навчального семінару-тренінгу [Сучасні тенденції в неонатології: проблеми та перспективи]. Львів. 2003. С.12 19.
41.Барашнев Ю. И. Новые технологии в репродуктивной и перинатальной медицине: потребность, эффективность, риск, этика и право / Ю. И. Барашнев //Российский педиатрический журнал. 2001 №1. С. 6 11.
42.Бочарова Е. А., Корытова Н. Г., Труфанова Л. В., Сидоров П. И., Соловьев А. Г. Проблемы ранней диагностики и профилактики отдаленных последствий перинатального поражения центральной нервной системы / Е. А. Бочарова, Н. Г. Корытова, Л. В. Труфанова, [и др.] //Российский педиатрический журнал. 2003 №3. С. 52 54.
43.Иванов В. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных: причины, диагностика и ведение / В. Иванов //РМЖ. 1996. Том 4. №7. С. 9 10.
44.Перфилов А. П. К вопросу об особенностях развития и течения эпилептического синдрома у детей с перинатальным поражением нервной системы / А. П. Перфилов //Перинатологія та педіатрія. 2002. №3. С. 43 45.
45.Ames P. N. Epilepsy in very preterm infants: neonatal cranial ultrasound reveals a high-risk subcategory / P. N. Ames, J. Baudin, J. Townsend, [et al.] //Dev. Med. Child. Neurol. 1998. № 40 . Р. 724 730.
46.Алиева Х. М. Некоторые особенности судорожного синдрома у новорожденных детей с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС и задержкой внутриутробного развития / Х. М. Алиева //Российский педиатрический журнал. 2002 №6. С. 17 20.
47. Swarte R. The accuracy of A-EEG in both detecting post-asphyxial neonatal seizures and classification of background activity / R. Swarte, J. Perumpillichira, G. Visser, P. Govaert, [European Academy of Paediatrics. Book of abstracts. Barcelona, Spain, October]. 2006. Р. 41 42.
48.Govaert P. Perinatal cortical infarction within middle cerebral artery trunks / P. Govaert, E. Matthys, A. Zecic, [et al.] //Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal Ed. 2000. №82. Р.59 63.
49.Loureiro B. Near infrared spectroscopy cerebral blood flow and hemodynamic changes in hypoxic piglets / B. Loureiro, M. C. Rey-Santano, V. E. Mielgo [et al.] [European Academy of Paediatrics. Book of abstracts. Barcelona, Spain, October]. 2006. Р. 125.
50.Van Essen D. C. A tension-based theory of morphogenesis and compact wiring in the central nervous system / D.C. Van Essen //Nature. 1997. № 385. Р. 219 235.
51.Leth H. Use of brain lactate levels to predict out-com after perinatal asphyxia / H. Leth, R. V. Toft, B. Peitersen [et al.] //Acta Paediatr. 1996. № 85. Р. 859 864.
52.Hanrahan J. D. Persistent increases in cerebral lactate concentration after birth asphyxia / J. D. Hanrahan, I. J. Cox, A. D. Edvards [et al.] //Pediatr. Res. 1998. № 44. Р. 304 311.
53.Groenendaal F. Cerebral lactate and N-acetyl-aspartate/choline rations in asphyxiated full-term neonates demonstrated in vivo using proton magnetic resonance spectroscopy / F. Groenendaal, R. H. Veenhoven, J. Van Der Grond [et al.] //Pediatr. Res. 1994. № 35. Р. 148 151.
54.Palmer C. Reduction of Perinatal Hypoxic-Ischemic Brain Damage with allopurinol / C. Palmer, R. C. Vannucci, J. Towtighi //Pediatric Research. 1990. Vol.27. N4. P. 332-336.
55.Van Bel F. Effect of allopurinol on postasphyxial free radical formation, cerebral hemodynamics, and electrical brain activity/ F. Van Bel, M. Shadid, R. M. Moison [et al.] //Pediatrics. 1998. Feb; № 101(2). Р. 185 193.
56.Palmer C. Hypoxic-ischemic encephalopathy. Therapeutic approaches against microvascular injury, and role neutrophils, PAF, and free radicals / C. Palmer //Clin. Perinatol. 1995. Jun.22(2). P. 481 517.
57.Bader D., Gozal D., Weingerabend M. [et al.] Neonatal urinary uric acid/creatinine ratio as an additional marker of perinatal asphyxia / D. Bader, D. Gozal, M. Weingerabend [et al.] //Eur. J. Pediatr. 1995. № 154. Р. 747 749.
58.Perlman J. M. Relationship of uric acid concentration and severe intraventricular hemorrhage/leukomalacia in the premature infant / J. M. Perlman, R. Risser //J. Pediatr. 1998. № 132. Р. 436 439.
59.Pourcyrous M. Prognostic significance of cerebrospinal fluid cyclic adenosine monophosphate in neonatal asphyxia / M. Pourcyrous, H. S. Bada, W. Yang [et al.] //J. Pediatr. 1999. № 134. 90 96.
60.Riiconen R. S. Cerebrospinal nerve growth factor a marker of asphyxia? / R. S. Riiconen, L. T. Korhonen, D. B. Lindholm //Pediatr. Neurol. 1999. № 20. Р. 137 141.
61.Martin-Ancel A. Interleukin-6 in the cerebrospinal fluid after perinatal asphyxia is related to early and late neurological manifestation / A. Martin-Ancel, A. Carcia-Alix, D. Pascual-Salsedo [et al.] //Pediatrics. 1997. №100. Р. 789 794.
62.Savman K. Cytokine response in cerebrospinal fluid after birth asphyxia / K. Savman, M. Blennow, K. Gustafson [et al.] //Pediatr. 1998. Res. 41. Р. 746 751.
63.Шунько Є. Є., Кончаковська Т. В. Сучасні погляди на гіпоксично-ішемічне ураження центральної нервової системи новонароджених / Є. Є. Шунько, Т. В. Кончаковська //Український медичний часопис. 2001. Т.24. №4. С. 81 86.
64.Blennov M. Glial fibrillary acidic protein in the cerebrospinal fluid: a possible indicator of prognosis in full-term asphyxiated newborn infants? / M. Blennov, H. Hagberg, L. Rosengren //Pediatr. Res. 1995. № 37. Р. 260 264.
65.Добрянський Д. О. Перекисне окислення ліпідів, антиоксидантний захист і легеневе ураження у новонароджених дітей / Д.О. Добрянський //Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2000. №6. С. 15 21.
66.Дубинина Е. Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса / Е.Е. Дубинина //Вопросы медицинской химии. 2001. Т. 47. - №6. С. 561 581.
67.Buonocore G. Total hydroperoxide and advanced oxidation protein products in preterm hypoxic babies / G. Buonocore, S. Arulkumaran //Pediatr. Res. 2000. V. 47. P. 221 224.
68.Dumont I. Developmental regulation of endothelial nitric oxide synthase in cerebral vessels of newborn pig by prostaglandin E2. / I. Dumont, X. Hou, P. Hardy [et al.] //J Pharmacol Exp Ther. 1999. № 291. Р.627 633.
69.Papadopoulou I. The effect of inhibition neuronal synthetase of nitric oxide on apoptosis, in an experimental model of seizures, during development / I. Papadopoulou, E. Spandou, C. Simeonidou [et al.] [European Academy of Paediatrics. Book of abstracts. Barcelona, Spain, October]. 2006. C. 126.
70.Бабінцева А. Г. Гіпоксична енцефалопатія передчасно народжених дітей: стан антиоксидантного захисту організму в ранньому неонатальному періоді / А. Г. Бабінцева //Перинатологія та педіатрія. 2004. №1. С. 12 14.
71.Odland H. H. In vivo quantification of SOD activation in newborns mice / H. H. Odland, G. Dochlen, E. Thaulow, O. D. Saugstad [European Academy of Paediatrics. Book of abstracts. Barcelona, Spain, October]. 2006. C. 127.
72.Агава К. И. Система энергетического обеспечения и антиоксидантной защиты у новорожденных при острой и хронической гипоксии / К. И. Агава, Э. Д. Оболадзе, Е. А. Чикобава, Г. В. Сукоян //Педиатрия. 2003. №1. С. 34 38.
73.Измайлова Т. Д. Цитохимическая оценка адаптации новорожденных и детей грудного возраста с гипоксическим поражением ЦНС/ Т. Д. Измайлова, С. В. Петричук, В. А. Агейкин [и др.] //Педиатрия. 2003. №5. С. 119 120.
74.Бережанская С. Б. Уровень биогенных аминов в крови детей с перинатальным гипоксически-ишемическим и травматическим поражением ЦНС / С. Б. Бережанская, Е. А. Лукьянова //Педиатрия. 2002. №1. С. 23 26.
75.Vilanova J. M. Arachidonic acid metabolites in CSF in hypoxic-ischemic encephalopathy of newborn infants / J. M. Vilanova, J. Figueras-Aloy, J. Rosello [et al.] //Acta Paediatr. 1998. № 87. Р. 588 592.
76.Groenendaal F. Glutamate in cerebral tissue of asphyxiated neonates during the first week