ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА ПРИ АКТИВАЦИИ ЭПШТЕЙНА–БАРР ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ ИНФЕКЦИОННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ : Патогенетическое ЗНАЧЕНИЕ И терапевтическая ТАКТИКА ПРИ активации Эпштейна-Барр вирусной ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ БОЛЬНЫХ острым инфекционными заболеваниями

Краткое описание

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ
КРЫМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ им. С. И. ГЕОРГИЕВСКОГО

На правах рукописи

БЕРЕЗИНА Лариса Вячеславовна
УДК 578.835.13:616.9-053.2/6+616-092-08

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ
ТАКТИКА ПРИ АКТИВАЦИИ ЭПШТЕЙНАБАРР ВИРУСНОЙ
ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ ИНФЕКЦИОННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

14.01.10 - педиатрия

Диссертация
на соискание научной степени
кандидата медицинских наук

Научный руководитель:
БОГАДЕЛЬНИКОВ Игорь Владимирович,
доктор медицинских наук, профессор

Симферополь - 2009

СОДЕРЖАНИЕ

Условные сокращения.

4-5

Введение ...

6-11

Раздел 1 Обзор литературы

12-25

1.1 Роль герпесвирусных инфекций в патологии человека.

12-15

1.2 ЭБВ инфекция на современном этапе .

15-25

Раздел 2 Материалы и методы исследования ...

26-37

2.1 Характеристика больных и материала исследования

26-31

2.2 Характеристика методов исследования...

31-43

2.2.1 Определение титров антител к Эпштейна-Барр вирусу в венозной крови методом иммуноферментного анализа .

32-35

2.2.2 Определение показателей клеточного и гуморального иммунитета

35-37

Раздел 3 Клинико-патогенетическая роль ЭБВ-инфекции в течении острых инфекционных болезней у детей ..

38-84

3.1 Частота выявления ЭБВ-инфекции и особенности клинической картины у детей больных острыми респираторными инфекциями в зависимости от активности ЭБВинфекции .

39-48

3.2 Частота выявления ЭБВ-инфекции и особенности клинической картины у больных острыми кишечными инфекциями в зависимости от активности ЭБВинфекции

48-59

3.3 Частота выявления ЭБВ-инфекции и особенности клинической картины больных гнойными менингитами в зависимости от активности ЭБВинфекции..

59-72

3.4 Состояние иммунитета у детей больных острыми инфекционными заболеваниями в зависимости от активности ЭБВинфекции .

72-81

3.5 Обоснование применения специцифического иммуноглобулина против Эпштейна-Барр вируса при острых инфекционных болезнях у детей ......

81-84

Раздел 4 Клиническая эффективность применения специфического иммуноглобулина против Эпштейна-Барр вируса при острых респираторных инфекциях у детей .........

85-94

Анализ и обсуждение полученных результатов...

95-107

Выводы .

108-109

Практические рекомендации .

110

Список использованных источников

111-133

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АЛТ аланинаминотрансфераза
АСТ аспартатаминотрансфераза
ГЛАП Генерализованная лимфаденопатия
г. - год
ДВС диссеминированное внутрисосудистое свёртывание
ДНК дезоксирибоуклеиновая кислота
ИЛ интерлейкин
ИТШ инфекционно-токсический шок
ИФА иммуноферментный анализ
л - литр
мин. - минута
мл - милилитр
ОКИ Острые кишечные инфекции
ОРИ Острые респираторные инфекции верхних дыхательных
путей
ПЦР полимеразная цепная реакция
РНК рибонуклеиновая кислота
см - сантиметр
сут. - сутки
ЧД - частота дыхания
ЧСС частота сердечных сокращений
ЦНС центральная нервная система
ЭБВ ЭпштейнаБарр вирус
ЭБВИ Эпштейна-Барр вирусная инфекция
EBNA Эпштейна-Барр ядерный антиген
EA ранний антиген
Ig иммуноглобулин
К калий
Na натрий
р достоверность
VCA вирусный капсидный антиген

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. ЭпштейнаБарр вирусная инфекция остается в настоящее время одной из важных и сложных проблем детской инфекционной патологии. Возбудителем болезни является вирус Эпштейна-Барр, выделенный учеными Эпштейном, Ахонгом и Барр в 1964 году из ткани злокачественной опухоли эндемичной лимфомы Беркитта и получил название в честь этих ученых. Через несколько лет ученым Генле была установлена связь между вирусом ЭпштейнаБарр и инфекционным мононуклеозом [23,33,41,49,59,73,85,94].
За последние 10 лет инфецированность населения ЭпштейнаБарр вирусом (ЭБВ) возросла в несколько раз и колеблется от 90 до 100%. Более того, по результатам современных исследований ЭБВинфекция является самой распространенной герпесвирусной инфекцией в Украине [4,42,44,74].
До настоящего времени ЭБВинфекция традиционно рассматривается как острое, циклически протекающее, инфекционное заболевание, с клиникой инфекционного мононуклеоза. Однако сегодня ЭБВинфекция является преимущественно хронической инфекцией с бессимптомным эпизодом первичного заражения, который в клинически манифестной форме встречается в Украине менее чем у 1% первично инфицированных ЭБВ детей и взрослых и отмечен в анамнезе только у 1,3% хронически инфицированных лиц [6, 12, 20, 25, 30, 42,60,74,80]. Помимо всеобщего распространения для ЭБВ характерно клиническое разнообразие заболеваний, вызванных вирусом. Так, в Европе заболевание, вызванное ЭБВ, это инфекционный мононуклеоз, в Азии назофарингеальная карцинома, в Африке лимфома Беркитта.
ЭБВ обладает специфической тропностью к иммунокомпетентным клеткам, в том числе к Влимфоцитам, подавляет продукцию интерферонов, формирует иммунодефицитные состояния, способен длительно персистировать в организме человека в Влимфоцитах, иногда вызывает их опухолевую трансформацию [2, 3, 4, 11, 16, 29]. В связи с этим, наряду с некоторыми другими герпесвирусами, его можно отнести к возбудителям инфекционных болезней иммунной системы [44, 49, 53, 55, 70,71,74]. Кроме того, чрезвычайно важным является способность ЭБВ ускользать и защищаться от иммунной системы человека, реализующаяся с помощью нескольких механизмов, основным из которых является способность молекулы ДНК вируса трансформироваться в кольцевую молекулу (эписому), что в конечном итоге приводит к снижению синтезируемых протеинов и делает невозможным распознавание вируса цитотоксическими Т-клетками индуцированных лимфоцитов. ЭБВ вырабатывает целый ряд белков, подобных человеческим интерлейкинам (ИЛ10, В13), которые в период репликации подавляют некоторые звенья клеточного иммунитета и нарушают этапы функционирования естественных киллеров. Более того, ЭБВ способен кодировать не менее 2-х белков (BHER1 и LMP1), ингибирующих апоптоз [2, 4, 16, 55,82,83,92,133]. Эти особенности ЭБВ позволяют ему не только ускользать от иммунной системы человека, но и делают их «бессмертными» в организме человека [6,25,31,34].
Исследования последних лет [25,34,41,58,138] показали, что активация ЭБВинфекции в организме возникает при развитии иммунодефицита и ослаблении иммунологического контроля.
В настоящее время остается мало изученной проблема сочетания ЭБВинфекции с другими острыми инфекционными заболеваниями, при которых имеет место закономерное снижение иммунитета. В месте с тем, ЭБВ инфекция в состоянии активности и особенно, в период её реактивации может утяжелять течение и увеличивать длительность острых инфекционных болезней, а также обуславливать недостаточную эффективность обычного успешного стандартного лечения.
Таким образом, исследование активности ЭБВинфекции у детей, больных острыми инфекционными заболеваниями, в настоящее время являются актуальными, требующими детального рассмотрения и углубленного изучения.
Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научноисследовательских работ кафедры детских инфекционных болезней Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского. Она является фрагментом комплексной плановой темы: «Клиническое течение, иммунологическая характеристика и патогенетическая терапия некоторых инфекционных заболеваний у детей» (№ государственной регистрации: 0102U004840). Шифр темы: 2.222.
Цель исследования: выявить клинико-патогенетическую роль ЭБВинфекции в течении инфекционного процесса у больных острыми респираторными инфекциями, острыми кишечными инфекциями, гнойными менингитами и оптимизировать тактику лечения.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Выявить наличие и определить степень активности ЭБВинфекции у детей больных ОРИ, ОКИ, гнойными менингитами.
2. Исследовать клинические особенности течения острых инфекционных заболеваний у детей при сопутствующей ЭБВинфекции.
3. Определить зависимость активации ЭБВ-инфекции от этиологии, течения и тяжести состояния при ОРИ, ОКИ, гнойных менингитах.
4. Оценить состояние иммунитета у детей больных острыми инфекционными заболеваниями в зависимости от активности ЭБВ-инфекции.
5. Обосновать целесообразность применения специфического иммуноглобулина и изучить его клиническую эффективность у больных острыми респираторными инфекциями, протекающими с активацией ЭБВ-инфекции.
Объект исследования патогенетические механизмы активации сопутствующей ЭБВ-инфекции при острых инфекционных болезнях у детей (ОРИ, ОКИ, гнойные менингиты).
Предмет исследования маркеры VCA Ig M, EA Ig G, NA Ig G к ЭпштейнаБарр вирусу; лимфоциты крови CD3, CD22, CD4, CD8 и иммуноглобулины A, M, G, ЦИК в сыворотке крови у детей, больных ОРИ, ОКИ, гнойными менингитами, их изменения при лечении специфическим иммуноглобулином против ЭБВ.
Методы исследования: клинико-анамнестические, общеклинические, иммунологические, специфические исследования маркеров ЭБВ-инфекции, бактериологические, а также аналитико-статистические.
Научная новизна полученных результатов. Впервые установлена частота сочетания ЭБВинфекции с острыми инфекционными заболеваниями (ОРИ, ОКИ, гнойные менингиты) у детей, не зависящая от этиологии, течения и тяжести состояния.
Выявлены различные степени активности ЭБВинфекции при острых респираторных инфекциях, острых кишечных инфекциях, гнойных менингитах у детей.
Впервые установлено, что активные формы сопутствующей ЭБВинфекции приводят к ухудшению как клинико-лабораторных показателей, так и течения острых инфекционных заболеваний у детей.
Показана клиническая эффективность специфического иммуноглобулина против ЭБВ в комплексной терапии детей с острыми респираторными инфекциями, а также положительная динамика клинических симптомов и лабораторных показателей.
Практическое значение полученных результатов. На основании проведенных исследований установлено, что наряду с общепринятыми критериями оценки течения острых инфекционных заболеваний, имеет значение уровень активности сопутствующей ЭБВ-инфекции, что можно использовать как дополнительный критерий оценки их течения и прогноза.
С учетом выявления различных форм активации ЭБВ-инфекции у больных ОРИ обосновано применение специфической антивирусной терапии ЭБВ-инфекции.
Выявлена клиническая эффективность специфического иммуноглобулина против ЭБВ, который применяли в комплексной терапии больных с острыми респираторными инфекциями с сопутствующей ЭБВ-инфекцией, что проявлялось улучшением клинической симптоматики и лабораторных показателей; положительно влияло на течение и длительность заболеваний.
Личный вклад соискателя. Автором самостоятельно проведены научный и патентный поиск по теме диссертации, обработка результатов исследования, их логический и статистический анализ, разработка карты наблюдения и обследования 125 больных острыми инфекционными заболеваниями; формирование групп наблюдения, обосновании и сформулированы основные положения, выводы и практические рекомендации. Оформлены диссертация и автореферат. Все разделы диссертации отображены в публикациях специализированных журналов, которые рекомендованы ВАК Украины.
Апробация результатов диссертации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на: V Всеукраинской научно-практической конференции «Вопросы иммунологии в педиатрии» (Форос, 2005г.); Международной научно-практической конференции «Внутриклеточные инфекции и состояние здоровья детей в XXI веке» (Донецк, 2005г.); Всеукраинской научно-практической конференции «TORCH-инфекции: диагностика, лечение и профилактика» (Миргород, 2006г.); Всеукраинской научно-практической конференции «TORCH-инфекции: диагностика, лечение и профилактика» (Тернополь, 2007г.); VII Всеукраинской научно-практической конференции «Вопросы иммунологии в педиатрии» (Днепропетровск, 2007г.); II Международной научно-практической конференции «Внутриклеточные инфекции и состояние здоровья детей в XXI веке» (Донецк, 2008г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 10 научных работ, 4 в изданиях, рекомендованных ВАК Украины, из них самостоятельно 1, в соавторстве 9.
Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 133 страницах печатного текста, объем которого включает вступление, обзор литературы, основные направления исследований, характеристику материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, анализ и обобщение результатов исследований, выводы, практические рекомендации. Перечень использованной литературы составляет 186 наименований, из них 38 зарубежных, и занимает 20 страниц. Результаты исследований иллюстрированы 24 таблицами, виписками из историй болезни.

Список литературы

ВЫВОДЫ
В диссертационной работе изучено влияние активированных форм сопутствующей Эпштейна-Барр вирусной инфекции на течение инфекционного процесса у детей, больных острыми респираторными инфекциями, острыми кишечными инфекциями, гнойными менингитами, и достигнуто решение актуальной научной задачи современной детской инфектологии улучшение подхода в оценке негладкого течения различных инфекционных болезней, связанного с активацией ЭБВ-инфекции, а также их прогноза и эффективности лечения с учетом применения специфического иммуноглобулина против ЭБВ.

1. У детей, больных острыми инфекционными заболеваниями, выявлена активация сопутствующей Эпштейна-Барр вирусной инфекции при ОРИ у 46,8%, ОКИ 47,7%, гнойных менингитах 50% больных.
2. Частота выявления и степень активации Эпштейна-Барр вирусной инфекции при ОРИ, ОКИ, гнойных менингитах у детей не зависели от этиологии, нозологии и тяжести основного заболевания.
3. Активированные формы Эпштейна-Барр вирусной инфекции приводят к утяжелению клинической картины острых инфекционных заболеваний, более длительному течению болезни, неэффективности стандартного лечения.
4. У детей, больных острыми инфекционными заболеваниями, отмечены как количественные, так и функциональные изменения показателей клеточного (СD3, СD4, СD22, СD8+лимфоцитов) и гуморального (Ig А, Ig М, Ig G) иммунитета, наиболее выраженные при острой и реактивированной формах ЭпштейнаБарр вирусной инфекции.
5. Выявление острой, реактивированной и персистирующей форм ЭБВ-инфекции при острых инфекционных заболеваниях у детей обосновывает целесообразность применения в комплексной терапии специфического иммуноглобулина против ЭБВ.
6. Обоснована и доказана клиническая эффективность специфического иммуноглобулина против ЭБВ в комплексной терапии острых респираторных инфекций у детей, протекающих на фоне ЭБВ-инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наряду с общепринятыми критериями оценки течения острых инфекционных заболеваний, существенное значение имеет определение уровня активности сопутствующей ЭБВ-инфекции, что можно использовать как дополнительный критерий для оценки тяжести и прогноза основного заболевания, а также планирования лечебной тактики.
2. Методика применения специфического иммуноглобулина против ЭБВ: вводится внутримышечно 1 раз в день, через день, №5, в разовой дозе соответственно возрасту - до 3 лет 1,5 мл; после 3 лет 3 мл на одно введение.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Акатова А.А. Формирование дезадаптивных иммуно-тиреоидно-метаболических взаимосвязей у детей с бронхиальной астмой и зобом при сочетанном воздействии техногенной нагрузки и йодного дефицита / Акатова А.А. Medline.ru Российский биомедицинский журнал. 2006. Т. 7. С. 415-419.
2. Акивность дегидрогеназ мононуклеаров периферической крови при инфекционном мононуклеозе у детей /В.В. Новицкий, О.И. Уразова, А.П. Помогаева и др. // Клинич. лабораторная диагностика. 2003. №1. С.17-19.
3. Апоптоз и иммунный ответ у детей с острым инфекционным мононуклеозом / Г.Ф. Железнякова, Л.И. Васякина, Н.Е. Монахова и др. //Инфектология, аллергология, инфектология. 2000. №4. С.87-90.
4. Ачкасова Т.А. Состояние иммунитета и особенности клиники инфекционного мононуклеоза у детей: Дис. канд. мед. наук. Симферополь, 2002. 170 с.
5. Ачкасова Т.А. Інфекційний мононуклеоз хвороба чи маркер імунодефіциту / Ачкасова Т.А., Богадельников І.В., Горішняк Л.Х. //Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2001. №4. С.63-64.
6. Безроднова С.М. Инфекционный мононуклеоз у детей Ставропольского края / С.М. Безроднова, Несвит Е.Ю., Е.Н. Брацыхина //Конгресс педиатров-инфекционистов России Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей”, 4-й: Матер. М., 2005. С.32.
7. Березина Л.В. Активность Эпштейна Барр вирусной инфекции при гнойных менингитах у детей / Березина Л.В. Внутриклеточные инфекции и состояние здоровья детей в XXI веке: Матер. Межд. науч.-практ. конф. 25-26 окт. 2005 г., Донецк. Донецк, 2005. С.21.
8. Блохина Е.Б. Роль латентной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, в развитии лимфопролиферативных заболеваний / Блохина Е.Б. Вопр. гематол., онкол. и иммунол. в педиатрии. 2003. Т.2, №3. С.65-70.
9. Богадельников І.В. Латентна персистуюча інфекція «п¢ята колона» в організмі? / Богадельников И.В., Березина Л.В., Демидкін В.О. Ліки України. 2004. № 9. С.4.
10.Богадельников И.В., Березина Л.В. Влияние активации ЭБВ-инфекции на клиническое течение острых гнойных менингитов у детей / Богадельников И.В., Березина Л.В. Вопросы иммунологии в педиатрии: Тез. V Всеукр. науч.-практ. конф., 13-14 окт. 2005 г., Форос. Форос, 2005. С.10.
11.Богадельников И.В., Березина Л.В. Частота и активность Эпштейн-Барр вирусной инфекции при некоторых инфекционных болезнях у детей / Богадельников И.В., Березина Л.В. Врачебная практика. 2005. № 1. С.46-49.
12.Богадельников И.В. Скрытые вирусные инфекции, как биоэтическая проблема / Богадельников И.В., Березина Л.В., Урсина В.А. // Проблемы, достижения и проблемы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Тр. КГМУ им. С.И. Георгиевского. Симферополь, Т.141, Ч. V. С.17-21.
13.Богадельников І.В. Частота виявлення і активність ЕБВ-інфекції у дітей, хворих на ГКИ / Богадельников І.В., Березина Л.В. TORCH-інфекції: діагностика, лікування та профілактика: Матер. Всеукр. наук.-практ. конф. Миргород, 2006. С.
14.Богадельников І.В. Частота виявлення і активність ЕБВ-інфекції у дітей, хворих на ГРВІ / Богадельников И.В., Березина Л.В. TORCH-інфекції: діагностика, лікування та профілактика: Матер. Всеукр. наук.-практ. конф. Тернопіль, 2007. С.

15.Богадельников И.В. Применение специфического иммуноглобулина против ви руса Эпштейна-Барр в лечении острах респираторных инфекций у детей, протекающих на фоне ЗБВ-инфекции / Богадельников И.В., Березина Л.В. Вопросы иммунологии в педиатрии: Матер. Всеукр. наук.-практ. конф. Днепропетровск, 2007. С.15.
16.Богадельников И.В. Уровень и механизмы взаимодействия между показателями клеточного звена иммунитета у ВИЧ-инфицированных детей / Богадельников И.В., Березина Л.В., Вяльцева Ю.В., Мешкова Е.М. Сучаснi пiдходи до дiагностики та лiкування у клiнiчнiй iнфектологii. Харьков, 2007.С. 39-40.
17.Богадельников И.В. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у детей больных острыми инфекционными болезнями при активации Эпштейна-Барр вирусной инфекции/ Богадельников И.В., Березина Л.В. Внутриклеточные инфекции и состояние здоровья детей в XXI веке. Материалы II научно-практической конференции с международным участием. - Донецьк, 2008. С.28-30.
18.Бобровицька А.І. Клініко-гематологічна характеристика інфекційного мононуклеозу у дітей першого року життя / А.І. Бобровицька, Л.А. Жаботина, Т.І. Коваленко // Дитячі інфекції. К., 1995. Вип.23. С.133-137.
19.Булдык Е.А. Функция печени у больных инфекционным мононуклеозом / Е.А. Булдык, Т.И. Дмитраченко //Конгресс педиатров-инфекционистов России Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей”, 4-й: Матер. М., 2005. С.41.
20.Взаимосвязь цитомегаловирусной инфекции и клинико-лабораторных проявлений острого периода инфекционного мононуклеоза и псевдотуберкулеза у детей / Л.И. Бертрам, Э.А. Кашуба, Т.Г. Дроздова и др. //Мед. иммунология. 2003. Т.56, №3-4. С.287.

21.Возіанова Ж. І. Інфекційні та паразитарні хвороби. К.:Здоров‘я, 2001. Т.1. C. 171-188.
22.Возрастные особенности иммунного ответа в динамике ВЭБ-инфекции у детей / Л.М. Куртасова, Л.А. Тульман, И.А. Ольховский и др. //Сиб. мед. журн.(Томск). 2003. №4. С.22-26.
23.Волоха А. П. Епштейн-Барр вірусна інфекція у дітей / А. П. Волоха, Л. І. Чернишова // Сучасні інфекції. 2003. №4. C.79-93.
24.Вяльцева Ю.В. Частота активації Епштейн-Барр-вірусної інфекції у ВІЛ-інфікованих дітей //Перинатологія та педіатрія. 2005. №1/2. Ч.2. С.16 (Питання імунології в педіатрії: Тез. V Всеукр. наук.-практ. конф, 2005 р., смт. Форос).
25.Вяльцева Ю.В. Клинико-лабораторные особенности цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ - инфицированных детей // Вяльцева Ю.В., Рымаренко Н.В., Номеровская А.А., Богадельников И.В., Актуальные вопросы педиатрии. 2006. №2(11). С.106-108.
26.Вяльцева Ю.В. Состояние клеточного звена иммунитета у ВИЧ инфицированных детей // Перинатология и педиатрия. 2007. - № 3(31), Ч. 2. С.21.
27.Герасимова Н.М. Генитальный герпес, обусловленный сочетанием вирусов простого герпеса типов 1 или 2 и вируса Эпштейна-Барр: особенности клинического течения, лабораторной диагностики и лечения / Н.М. Герасимова, Н.В. Кунгуров, Е.В. Гигвинцева //Герпес. 2006. №1. С.24-28.
28.Герпес. Патогенез и лабораторная диагностика: Руководство /Под ред. В.А. Исакова, В.В. Борисова, Д.В. Исакова. СПб, 1999. 190 с.
29.Голованова А.Е. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у детей с инфекционным мононуклеозом / А.Е. Голованова, А.А. Савченко, Л.М. Куртасова //Сиб. мед.журн. (Иркутск). 2005. №4. С.48-50.
30.Гранитов В. М. Герпесвирусная инфекция. M.: МЕДкнига, Н. Новгород: НГМА, 2001. С.26-35.
31.Гребенкина Л.И. Комплексная оценка исходов инфекционного мононуклеоза у детей / Л.И. Гребенкина, В.А. Кельцев // Инфекционные заболевания у детей проблемы, поиски, решения: Матер. Всерос. науч.-практ. конф. СПб, 2004. С.47.
32.Гульман Л.А. Клинико-серологические критерии инфекционного мононуклеоза / Л.А. Гульман, Куртасова Л.М., А.А. Андреева //Детские инфекции. 2004. №3. С.27-31.
33.Данилюк Н. К. Вирус Эпштейна-Барр и серодиагностика связанных с ним заболеваний // Информ. бюл. «Новости «Вектор-Бест». 2000. №4. С.18.
34.Диагностическое значение определения некоторых биохимических показателей у больных инфекционным мононуклеозом / Н.Д. Ющук, И.М. Рослый, Е.Г. Белов и др. //Пробл. неотложной хирургрии: Сб. науч. работ. М., 1998. Т.6. С.174-176.
35.Дифференциальная диагностика острых и хронических форм инфекционного мононуклеоза Эпштейна-Барр вирусной этиологии у подростков / В.Н. Тимченко, Х.Д. Перадзе, И.В. Лушнова и др. // Инфекционные заболевания у детей проблемы, поиски, решения: Матер. Всерос. науч.-практ. конф. СПб, 2004. С.137.
36.Дифференцированная диагностика мононуклеозоподобного синдрома при инфекционных заболеваних у детей /Э.А. Кашуба, Т.Г. Дроздова, Л.И. Бертман и др. //Детские инфекции. 2006. №4. С.70-73.
37.Дмитриев Г. А. Лабораторная диагностика бактериальных урогенитальных инфекций. М.: Мед. книга; Н. Новгород: Изд. НГМА, 2003. С.314-317.
38.Живиця Л.В. Особливості сучасного перебігу і терапії інфекційного мононуклеозу / Л.В. Живиця, Г.Ф. Пономаренко, О.А. Бурий //Нейроінфекції. Інші інфекційні хвороби: Матер. наук.-практ. конф. Харків, 2001. С.210-211.
39.Заболевания верхних отделов органов пищеварения у детей с хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекцией / Г.В. Волынец, А.И. Хавкин, Ф.П. Филатов и др. //Рос. педиатрический журн. 2004. №6. С.51-54.
40.Зайцева И.А. Клинико-лабораторная диагностика и терапия инфекционного мононуклеоза у детей / И.А. Зайцева, С.А. Хмилевская //Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Матер. 4-го конгр. педиатров-инфекционистов России. М., 2005. С.7.
41.Зайцева И.А. Инфекционный мононуклеоз у детей / И.А. Зайцева, С.А. Хмилевская, И.А. Бережнова //Детские инфекции. 2004. №3. С.65-68.
42.Значение иммунограммы при инфекционному мононуклеозе / Э.А. Кашуба, Л.И. Бертрам, Т.Г. Дроздова и др. //Мед. иммунология. 2004. Т.6, №3-5. С.311.
43.Иванова В.В. Инфекционный мононуклеоз как иммунологическая проблема (от теории к практике) / В.В. Иванова, Г.Ф. Железникова //Конгресс педиатров-инфекционистов России Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей”, 4-й: Матер. М., 2005. С.8.
44.Иванова В.В. Инфекционные мононуклеоз: тактика терапии больных с негладким течением заболевания: Информ. письмо для педиатров/ В.В. Иванова, А.С. Камальдинова Э.Г., Левина. СПб, 2004. 24 с.
45.Иммунодефицитные состояния / Ред. В. С. Смирнова, И. С. Фрейдлин. СПб.: Фолиант, 2000. С.17-114.
46.Иммуномодулирующая терапия при рецидивах инфекционного мононуклеоза / А.С. Левина, Т.Ф. Железникова, В.В. Иванова и др. //Мед. иммунология. 2004. Т.6, №3-5. С.454.
47.Иммунопатогенетические аспекты хронических герпесвирусных инфекций у детей и методы иммунокорригирующей терапии / В.Б. Денисенко, Э.М. Симнованьян, Л.П. Сизякина и др. //Актуальные проблемы клинической иммунологии, аллергологии: Матер. науч.-практ. конф. Южного Федерального Округа. Пятигорск, 2004. С.36-37.
48.Інфекційний мононуклеоз: клінічні особливості та обгрунтування антибіотикотерапії / Є.А. Вашев, С.В. Кузнецов, Т.С. Копійченко та ін. //Нейроінфекції. Інші інфекційні хвороби: Матер. наук.-практ. конф. Харків, 2001. С.190-191.
49.Инфекционные болезни у детей: Учебное пособие / Ред. В. В. Иванова. М.: Мед. информ. агенство, 2002. С. 312-323.
50.Инфекционные болезни: Учеб. пособие для ВУЗов / Ред. Е. П. Шувалова. Ростов н/Д: Феникс, 2001. С.638-646.
51.Инфекционные болезни: Учебник для ВУЗов / Ред. Ю.В. Лобзин. СПб.: СпецЛит., 2001. С.494-498.
52.Инфекционный мононуклеоз, ассоциированный с вирусами герпеса IV,V, VI типов / А.Д. Черноусов, Н.Ю. Егорова, Л.Н. Гусев и др. //Детские инфекции. 2005. №3. С.6-11.
53.Инфекционный мононуклеоз, вызванный вирусом Эпштена-Барр у 46-летнего мужчины / Г. В. Дзяк, Л. Р. Шостакович-Корецкая, В. В. Маврутенков и др. // Сучасні інфекції. 2002. №3. С.116-119.
54.Инфекционный мононуклеоз. Клиника, диагностика, современные принципы лечения / В.В. Краснов, А.И. Шиленок, Л.А. Кузенкова и др. СПб.; Нижний Новгород, 2003. 44 с.
55.Инфекционный мононуклеоз: клиника, новые подходы к диагностике и лечению / В.В. Иванова, О.В. Родионов, А.А. Букина и др. //Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. 2001. №1. С.43-48.
56.Инфекционный мононуклеоз: клиника, патогенез, новое в диагностике и терапии //Инфекционные болезни. 2004. №4. С.5-12.
57.К вопросу о роли вируса Эпштейна-Барр в развитии синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции / И.К. Малашенкова, Н.А. Дидковский, В.М. Говорун и др. //Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Матер. 4-го конгр. педиатров-инфекционистов России. М., 2005. С.4.
58.К патогенезу инфекционного мононуклеоза / А.П. Помогаева, О.И. Уразова, Е.В. Потарская и др. //Инфекционные болезни. 2005. Т.3, №4. С.35-38.
59.Казмірчук В. Е. Лікування ускладнених форм Епштейн - Барр вірусної інфекції / В. Е. Казмірчук, М. І. Мірошникова // Сучасні інфекції. 2002. №4. С.12-19.
60.Каманин Е.И., Стецюк О.У. Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. Смоленск: МАКМАХ, 2007; 248-258.
61.Карпов О.И., Рязанцев С.В., Тихомирова И.А. Путь повышения эффективности и переносимости антибиотикотерапии при синусите у детей//Детские инфекции, 2006; 3:57-60.
62.Клиника и диагностика инфекционного мононуклеоза у детей грудного возраста /Е.И. Краснова, А.В. Васютин, Н.А. Никифорова и др. //Детские инфекции. 2004. №1. С.6-10.
63.Клиника и опыт лечения инфекционного мононуклеоза у детей / В.П. Молочный, И.И. Протасенко, И.П. Пиотрович и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Матер. 4-го конгр. педиатров-инфекционистов России. М., 2005. С.128.
64.Клинико-иммунные параллели у детей, больных инфекционным мононуклеозом / Р.А. Беловолова, Е.А. Белогорцева, Э.Н. Симовонян и др. // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунопрофилактики: Сб. тр. М., 1998. С.535.
65.Клинико-лабораторная диагностика инфекционного мононуклеоза у детей с применением метода ПЦР /А.В. Васютин, Е.И. Краснова, А.С. Поздняков и др. // Инфекционные заболевания у детей проблемы, поиски, решения: Матер. Всерос. науч.-практ. конф.. СПб, 2004. С.26.

66.Клинико-эпидемиологические особенности инфекционного мононуклеоза у детей на современном этапе / С.К. Корнилов, Л.А. Бырка, Г.И. Руссу и др.// Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Матер. 4-го конгр. педиатров-инфекционистов России. М., 2005. С.96.
67.Клинические формы хронической Епштейн-Барр-вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения /И.К. Маланшенкова, Н.А. Дидковский, Ж.Ш. Сарсания и др. //Лечащий врач. 2003. №9. С.32-38.
68.Клиническое значение иммунологических маркеров ВЭБ-инфекции при инфекционном мононуклеозе у детей /Л.М. Куртасова, И.А. Ольховский, Е.Ю. Якунина и др. //Клинич. лабораторная диагностика. 2005. №12. С.44-46.
69.Клініко-епідеміологічна характеристика інфекцій varicella zoster virus та вірсуса Епштейна-Барр у ВІЛ-позитивних дітей / Л.Р. Шостакович-Корецька, В.В. Маврутенков, І.І. Хожило та ін. //Перитатологія та педіатрія. 2005. №1. С.79-82.
70.Ковальчук Л.В. Апоптические иммунодефициты / Л.В. Ковальчук, А.Н. Чередеев // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Сб. тр. М., 1998. С.615-620.
71.Комплексное лечение инфекционного мононуклеоза у детей с включением пробиотика «Бифидумбактерин форте» / А.Г. Боковой, И.В. Ковалев, Е.А. Лыкова и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Матер. 4-го конгр. педиатров-инфекционистов России. М., 2005. С.38.
72.Корчинський М. Ч. ЕВV-інфекція як можлива причина затяжного перебігу вірусного гепатиту А / М. Ч. Корчинський, О. А. Гудзенко, І. В. Шестакова // Сучасні інфекції. 2003. №1. С.116-119.

73.Крамарєв С. O. Інфекційні хвороби у детей. К.: Моріон, 2003. С.5-7; 56-69.
74.Крамарєв С.О. Клінічні варіанти перебігу Епштейн-Барр-інфекції у дітей / С.О. Крамарєв, Н.Г. Литвиненко, Л.О. Палатна //Вірусні хвороби. Токсоплазмоз. Хламідіоз: Матер. наук.-практ. конф. І Пленуму Асоціації інфекціоністів України. Тернопіль: Укрмедкнига, 2004. С.106-108.
75.Крамарев С.О. Эпштейна-Барр вирусная инфекция у детей / С.О. Крамарев, Н.Г. Литвиненко, Л.О. Палатная //Современная педиатрия. 2004. №4. С.105-109.
76.Крамарєв С.О. Інфекція. Спричинена вірусом Епштейн-Барр: клінічні варіанти, діагностика, принципи терапії / С.О. Крамарєв, О.В. Виговська // Мистецтво лікування.-2005.-№10.-С.64-69.
77.Крамарєв С.О. Герпесвирусные инфекции, вызванные герпесвирусами 6, 7 и 8 типов. / Крамарєв С.О., Выговская О.В., Евтушенко В.В., Дорошенко В.А. // Здоров'я України.-2006.-№19/1.-С.30-31.
78.Крамарєв С.О. Цитомегаловірусна інфекція у дітей // Здоров'я України.-2007.-№18/1.-С.24-25.
79.Крамарєв С.О. Оцінка ефективності рекомбінантного інтерферону альфа для профілактики та лікування гострих респіраторних вірусних інфекцій у дітей / Здоров'я України.-2008.-№18/1.-С. 49-50.
80.Крамарєв С.О. Менінгіти у дітей / Здоров'я України.-2008.-№18/1.-С. 28-29.
81.Кровь и инфекция / Г. И. Козинец, В. В. Высоцкий, В. М. Погорелов и др. М.: Триада-Фарм, 2001. С. 396-413.
82.Кульмінська І.Ю. Особливості клінічного перебігу інфекційного мононуклеозу у дітей на сучасному етапі //Врачебная практика. 2006. №5. С.36-38.
83.Лабораторная диагностика инфекционного мононуклеоза у детей / Е.В. Новосад, О.В. Шамшева, Н.Д. Львов и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Матер. 4-го конгр. педиатров-инфекционистов России. М., 2005. С.135.
84.Маврутенков В. В. Клинический случай синдрома псевдожелтухи у ребёнка первого года жизни, сопровождавший герпесвирусные инфекции // Cучасні інфекції. 2003. №4. С.105-111.
85.Маврутенков В. В. Этиологическая структура инфекционного мононуклеоза // Сучасні інфекції. 2002. №1. С.33-37.
86.Маврутенков В. В. Сучасні аспекти клінічної картини інфекційного мононуклеозу / В. В. Маврутенков, Л. Р. Шостакович-Корецька //Інфекційні хвороби. 2000. №4. С.19-22.
87.Маврутенков В.В. Клініко-патогенетичне значення лізосомних цистеїнових катепсинів ВiL при інфекційному мононуклеозі //Інфекційні хвороби. 2005. №3. С.22-26.
88.Маврутенков В.В. Поліморфізм генів DRBI-локуса HLA-класу ІІ при герпес-вірусній інфекції Епштейна-Барр //Перинатологія та педіатрія. 2005. №1/2. Ч.2. С.27 (Тез. V Всеукр. наук.-практ. конф. Питання імунології в педіатрії”, 2005 р., смт. Форос).
89.Маврутенков В.В. Роль DR-локусу гістосумісності людини у формуванні інфекційного процесу при герпес-вірусній інфекції N типу (Епштейна-Барр) //Інфекційні хвороби. 2005. №4. С.18-22.
90.Малашенкова И. К. Роль вируса Эпштейна - Барр в развитии синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции / И. К. Малашенкова, Н. А. Дидковский // International Journal on Immunorehabilitation. 2000. Vol.2, №1. С.102-111.
91.Малашенкова И.К. Иммунологические аспекты хронической Эпштейн-Барр-вирусной инфекции //Успехи клинич. иммунол. и аллергол. М., 2001. Т.2. С.46-64.

92.Маричев И. А. TORH - инфекции: современные аспекты диагностики // Лабораторная диагностика. 2003. №4. С.33-35.
93.Маркеры вируса Эпштенй-Барр у детей с различными бронхолегочными заболеваниями / Т.Н. Рыбалкина, Р.Е. Бошьян, Н.В. Каражае и др. //Клиническая лабораторная диагностика. 2005. №9. С.61.
94.Марков И. С. Диагностика и лечение герпетических инфекций и токсоплазмоза: (сб. ст.). К.: АртЭк, 2002. 191 с.
95.Марков И. С. Лабораторная диагностика Эпштена-Барр вирусной инфекции // Здоровье женщины. 2002. №1(9). С.101-109.
96.Марков И. С. Мониторинг хронических герпесвирусных инфекций и профилактика внутриутробного заражения плода у беременных: обнадёживающая перспектива // Репродуктивное здоровье женщины. 2004. №1. С.3-10.
97.Мартынкин А.С. Инфекционный мононуклеоз у детей: Учебно-методическое пособие/ А.С. Мартынкин, Катягина М.Г., А.С. Сельков. СПб: ГПМА, 1999. 44 с.
98.Марушко Ю.В. Сучасний стан проблеми діагностики та особливості терапевтичної тактики при хламідійних респіраторних ураженнях у дітей. / Марушко Ю.В., Десятник Д.Г. // Здоров'я України.-2008.-№4/1. С.37-38.
99.Меркулова Н.Ф. Деякі клнічні особливості інфекційного мононуклеозу в дорослих / Н.Ф. Меркулова, Е.О. Бєлкіна // Нейроінфекції. Інші інфекційні хвороби: Матер. наук.-практ. конф. Харків, 2001. С.236-237.
100. Микст-инфекция Mycobacterium tuberculosis, Epstein-Barr virus, Herpes human virus VI у детей / М.А. Степина, В.Н. Нелюбин, В.П. Мудров и др. // Мед. иммунология. 2004. Т.6, №3-5. С.338-339.
101. Мирошникова М. И. Выявление осложнений Эпштейн-Барр вирусной инфекции / М. И. Мирошникова, В. Е. Казимирчук // Перинаталогія та педіатрія. 2002. №4. С.51-58.

102. Нестерова Н. В. Лабораторно - экспериментальные испытания иммуноферментной тест-системы «ИФА - АтВЭБ - стрип» для выявления антител к вирусу Эпштейна-Барр / Н. В. Нестерова, Н. С. Дяченко // Лабораторная диагностика. 2003. №2. С.8-12.
103. Нікольський І. С. Асоційований з активною хронічною Епштейн-Барр- інфекцією клініко-імунологічний синдром / І. С. Нікольський, В. Д. Юрченко, Нікольська К. І. // Cучасні інфекції. 2003. №3. С.60-62.
104. Новицкий В.В. Структура, метаболизм и функциональные особенности лимфоцитов периферической крови при длительной персистенции вируса Эпштейна-Барр / В.В. Новицкий , И.О. Наследникова, О.И. Уразова //Бюл. эксперим. биол. и медицины. 2003. Т.136, №10. С.390-393.
105. Новые данные об инфекционном мононуклеозе /В.В. Иванова, И.В. Шилова, Э.Н. Симованьян и др. //Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. 2006. №6. С.44-51.
106. Новые подходы к диагностике и прогнозированию течения инфекционного мононуклеоза у детей /В.В.Иванова и др. //Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. №4. С.22-28.
107. Організація диспансерного нагляду за особами, що перенесли інфекційний мононуклеоз: Інф. лист. Вип.13 з пробл. «Інфекційні та паразитарні хвороби». К., 2003. 2 с.
108. Особенности клинических проявлений и иммунных сдвигов при реактивации хронической Эпштейна-Барр-вирусной инфекции у детей / Э.Н. Симованьян, Л.П. Сизякина, А.М. Сарычев и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Матер. 4-го конгр. педиатров-инфекционистов России. М., 2005. С.166.
109. Особливості клінічного перебігу інфекційного мононуклеозу в дорослих /Л.Ю. Шевченко, Т.В. Покровська, В.І. Бельдій та ін. //Інфекційні хвороби. 2005. №3. С.26-30.

110. Пархоменко В.П. Фазовая динамика клинической картины и адекватная терапия инфекционного мононуклеоза у детей дошкольного возраста / В.П. Пархоменко, А.Ф. Виноградов //Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2006. №1. С.53-56.
111. Пархоменко В.П. Возможности ранней диагностики инфекционного мононуклеоза у детей / В.П. Пархоменко, А.Ф. Виноградов, Г.П. Шматов //Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2006. №6. С.61-64.
112. Пат. 2279677 Россия, МПК7 G01 33/483 Способ прогнозирования течения инфекционного мононуклеоза у детей / Плаксина Г.В., Морозова Н.Г., Галкина Л.А. и др.; Гос. учрежд. Моск. обл. н.-и. клин. ин-т. -№2004138125/15; Заявл. 27.12.2004; Опубл. 10.07.2006.
113. Петровская Т. В. Иммунодефицитные состояния у детей / Т. В. Петровская, И. С. Марков // Журнал практичного лікаря. 2000. №. С.18-25.
114. Помогаева А.П. Эффективность применения препарата виферон у детей, больных инфекционным мононуклеозом / А.П. Помогаева, Е.В. Потарская, О.И. Уразова // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет: Матер. 3-го конгр. педиатров-инфекционистов России. М., 2004. С.195.
115. Поражение нервной системы при инфекционных заболеваниях у детей: Руководство для врачей и студентов / Ред.И. В. Богадельников, А. В. Кубышкин. Симферополь: Крым-Фарм.-Трейдинг, 2004. С.54-92, 470-481.
116. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике / Под ред. А.А. Баранова, Л.С. Страчунского // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2007; 9: 3: 200-10.
117. Принципы применения иммуномодулирующей терапии с использованием препарата «Ликопид» у детей после перенесенного инфекционного мононуклеоза /О.В. Родионова, Н.А. Александрова, А.А. Букина и др. //Иммунология. 2003. №4. С.233-237.
118. Пролонгированная иммуносупрессия и возможная хронизация инфекции у детей с инфекционным мононуклеозом /В.В. Иванова, О.В. Родионова, Г.Ф. Железникова и др. //Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2003. №4. С.50-54.
119. Ранняя диагностика инфекционного мононуклеоза у детей /Е.И. Краснова, А.В. Васютин, Н.А. Никифорова и др. //Рос. педиатрический журн. 2004. №5. С.57-59.
120. Результаты постановки реакции ПЦР у детей при инфекционном мононуклеозе / Л.А. Галкина, С.П. Казакова, Р.Е. Бошьян и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Матер. 4-го конгр. педиатров-инфекционистов России. М., 2005. С.49.
121. Решедько Г.К., Козлов P.C. Состояние резистентности к антиинфекционным химиопрепаратам в России. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии/Под ред. Л.С. Страчуского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. Смоленск: МАКМАХ, 2007: 32-46.
122.