ОБГРУНТУВАННЯ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОГО ЛІКУВАННЯ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ У ДІТЕЙ ЗАЛЕЖНО ВІД ТИПУ ЗАПАЛЕННЯ ДИХАЛЬНИХ ШЛЯХІВ : ОБОСНОВАНИЕ дифференцированного лечения бронхиальной астмы у детей в зависимости от типа воспаление дыхательных путей

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
БУКОВИНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису
ОРТЕМЕНКА ЄВГЕНІЯ ПАВЛІВНА

УДК 616.248-053.2

ОБГРУНТУВАННЯ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОГО ЛІКУВАННЯ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ У ДІТЕЙ ЗАЛЕЖНО ВІД ТИПУ ЗАПАЛЕННЯ ДИХАЛЬНИХ ШЛЯХІВ

14.01.10- педіатрія

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата
медичних наук

Науковий керівник:
Безруков Леонід Олексійович
доктор медичних наук, професор

Чернівці - 2008

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

5

ВСТУП

8

РОЗДІЛ 1. ОСНОВНІ ЛАНКИ ПАТОГЕНЕЗУ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ У ДІТЕЙ (огляд літератури)

14

1.1. Гетерогенність хронічного запалення дихальних шляхів - ключовий феномен відмінностей у клінічних проявах бронхіальної астми.

14

1.2. Методи виявлення запальної відповіді при бронхіальній астмі.

20

1.3. Лікування бронхіальної астми за різних типів запалення дихальних шляхів.

23

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

28

2.1. Загальна характеристика хворих

28

2.2. Методи дослідження

30

2.3. Методи аналізу

36

2.4. Забезпечення вимог біоетики

37

РОЗДІЛ 3. ОСОБЛИВОСТІ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ У ШКОЛЯРІВ ЗА РІЗНИХ ТИПІВ ЗАПАЛЕННЯ ДИХАЛЬНИХ ШЛЯХІВ

38

3.1. Клінічні особливості перебігу бронхіальної астми у дітей із різними типами запалення дихальних шляхів.

38

3.2. Результати параклінічного обстеження хворих за різної запальної реакції дихальних шляхів.

43

3.2.1. Загальноклінічні та імунологічні показники крові при еозинофільному та нейтрофільному типах запалення бронхів.

43

3.3. Результати цитологічного дослідження мокротиння.

63

3.3.1. Порівняння цитологічного складу мокротиння школярів, хворих на бронхіальну астму, та здорових дітей.

63

3.3.2. Порівняння цитологічного складу спонтанного та індукованого мокротиння у хворих на бронхіальну астму школярів.

65

3.3.3. Порівняння цитологічного складу мокротиння школярів, хворих на бронхіальну астму, за різних типів запалення дихальних шляхів.

67

3.3.4. Показники метаболічної активності клітин мокротиння у хворих на бронхіальну астму дітей.

70

3.3.4.1. Порівняння показників метаболічної активності гранулоцитів та макрофагів мокротиння за різних типів запалення дихальних шляхів.

70

3.4. Показники лабільності та гіперсприйнятливості дихальних шляхів за різних типів запалення бронхів.

75

3.4.1. Показники лабільності дихальних шляхів при еозинофільному та нееозинофільному типах запалення бронхів.

75

3.4.2. Показники гіперсприйнятливості бронхів до інгаляції серійних розведень гістаміну в дітей груп порівняння.

80

3.4.3. Кореляційні зв’язки гіперсприйнятливості дихальних шляхів та показників функціональної здатності клітин бронхіального секрету.

83

3.5. Побудова математичних моделей еозинофільної та нейтрофільної бронхіальної астми.

88

РОЗДІЛ 4. КЛІНІЧНЕ ЗНАЧЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ КОМПЛЕКСНОГО ОБСТЕЖЕННЯ ДІТЕЙ

93

4.1. Показники діагностичної цінності результатів комплексного клініко-параклінічного обстеження дітей, хворих на бронхіальну астму.

93

4.1.1. Виявлення нейтрофільного типу запалення дихальних шляхів.

93

4.1.2. Виявлення еозинофільного типу запалення дихальних шляхів.

104

4.2. Лікування хворих на бронхіальну астму.

113

4.2.1. Обгрунтування індивідуалізованого лікування та оцінка його ефективності.

113

4.2.2. Ефективність протизапальної базисної терапії при різних типах запалення дихальних шляхів.

115

4.2.3. Ефективність протизапальної базисної терапії інгаляційними глюкокортикостероїдами у хворих на бронхіальну астму школярів при різних типах запалення дихальних шляхів.

121

4.2.4. Ефективність кромоглікату натрію при різних типах запалення дихальних шляхів.

126

4.2.5 Ефективність базисної протизапальної терапії в комбінації з пролонгованими теофілінами при різних типах запалення дихальних шляхів.

130

4.2.6 Ефективність базисної терапії інгаляційними глюкокортико-стероїдами в комбінації з селективними Н1- блокаторами гістамінових рецепторів при різних типах запалення дихальних шляхів.

134

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ

140

ВИСНОВКИ

157

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

159

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

161

ДОДАТКИ

202

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

АР

Абсолютний (атрибутивний) ризик

БОС

Бронхообструктивний синдром

БГР

Блокатори гістамінових рецепторів

БА

Бронхіальна астма

ВП+

Відношення правдоподібності позитивне

ВП-

Відношення правдоподібності негативне

ВР

Відносний ризик

ГІ

Генеалогічний індекс

ГРБ

Гіперреактивність бронхів

ГРВІ

Гостра респіраторна вірусна інфекція

ГСБ

Гіперсприйнятливість бронхів

ГСДШ

Гіперсприйнятливість дихальних шляхів

ГЧБ

Гіперчутливість бронхів

ДЗК

Дозозалежна крива

ДК

Діагностичний коефіцієнт

ДТТ

Дитіотрейтол

ДШ

Дихальні шляхи

ЗАР

Збільшення атрибутивного ризику

ЗВР

Збільшення відносного ризику

ЗнАР

Зниження атрибутивного ризику

ЗнВР

Зниження відносного ризику

ЕКД

Ексудативно-катаральний діатез

ІБД

Індекс бронходиляції

ІБС

Індекс бронхоспазму

ІГКС

Інгаляційні глюкокортикостероїди

ІК

Інформаційний коефіцієнт

ІКр

Інгаляційні кромони

ІЛБ

Індекс лабільності бронхів

ІМТ

Індекс маси тіла

ІРІ

Імунорегуляторний індекс

ІС

Індекс стимуляції

ІСГ

Індекс стимуляції гранулоцитів

ІФА

Імуноферментний аналіз

КБ

Катіонні білки

КВП

Конденсат видихуваного повітря

КД

Кумулятивна доза

МКХ

Мінімальна кількість хворих

МОЗ

Міністерство охорони здоров’я

МОШ

Максимальна об’ємна швидкість

МП

Мієлопероксидаза

НДР

науково-дослідна робота

НВ

Немає відмінностей

НСТ-тест

Гістохімічний тест з нітросинім тетразолієм

ОДКЛ

Обласна дитяча клінічна лікарня

ПЕГ

поліетіленгліколь

ПК20Г

Провокаційна концентрація гістаміну

ПД20Г

Провокаційна доза гістаміну

ПЛБ

Показник лабільності бронхів

ПОШвид.

Пікова об’ємна швидкість видиху

ПП

Протизапальні препарати

ПТ

Пролонговані теофіліни

ПЦНР

Передбачувана цінність негативного результату

ПЦПР

Передбачувана цінність позитивного результату

СТ

Специфічність тесту

СШ

Співвідношення шансів

Тс

Т-супресори

ТФР-Е-РУЛ

Теофілін-резистентна субпопуляція лімфоцитів

ТФЧ-Е-РУЛ

Теофілін-чутлива субпопуляція лімфоцитів

Тх

Т-хелпери

ФА

Фагоцитарна активність

ФОВ1

Форсований об’єм видиху на 1 секунді

ФЧ

Фагоцитарне число

ЦІК

Циркулюючі імунні комплекси

ЦХК

Цитохімічний коефіцієнт

ЧТ

Чутливість тесту

95% ДІ

95% довірчий інтервал

CD

Моноклональні антитіла для виявлення субпопуляцій лімфоцитів

Сх

Загальна активність комплементу

GINA

Глобальна стратегія по лікуванню та профілактиці бронхіальної астми

f

Факторний компонент багатофакторного аналізу

INF-γ

Інтерферон-γ

Ig G, M, A, E

Імуноглобуліни сироватки крові

IL

Інтерлейкіни

NaCl

Натрію хлорид

NF- кВ

Ядерний фактор кВ

P

Критерій вірогідності за Сть′юдентом

PТМФ

Критерій вірогідності за точним методом Фішера

Рφ

Критерій вірогідності за методом кутового перетворення Фішера

Pu

Критерій вірогідності за Вілкоксоном Манном-Уітні

R

Коефіцієнт кореляції Спірмена

r

Коефіцієнт кореляції Пірсона

Th

Т-хелпери

TNFα

Фактор некрозу пухлин α

ВСТУП
Актуальність теми. Бронхіальна астма, попри значний прогрес у розумінні патофізіологічних механізмів її розвитку і впровадження у практику чітких стандартів лікування [1,2,3] та контролю за їх ефективністю [2,4,5], залишається значною медико-соціальною проблемою у всьому світі через зростання її розповсюдженості, особливо у дитячому віці [6,7]. Незважаючи на те, що сучасна стратегія лікування дозволила покращити якість життя та скоротити частоту госпіталізації хворих на бронхіальну астму, рівень інвалідизіації і летальності наразі не зменшується [8,9]. Слід відзначити, що неефективність базисної протирецидивної терапії інгаляційними глюкокортикостероїдами пов’язують із фенотипічною неоднорідністю даного захворювання [10-12], існуванням різних типів запалення дихальних шляхів, зокрема, нееозинофільного (нейтрофільного) варіанту бронхіальної астми, що зустрічається у 30-50% пацієнтів [13,14]. Це вимагає більш індивідуалізованого підходу до лікування та профілактики захворювання, із розширенням меж існуючої клініко-інструментальної класифікації захворювання. З цієї позиції, урахування клініко-анамнестичних даних, типу запалення бронхіального дерева, показників гіперсприйнятливості дихальних шляхів, імунологічного профілю, генетичних маркерів та ознак атопії, які у комплексі і визначають гетерогенність бронхіальної астми [1,15-17], може вважатися перспективним щодо вдосконалення індивідуальних лікувально-профілактичних заходів, котрі представляють актуальну задачу наукової та практичної педіатрії та алергології.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи (НДР) кафедри педіатрії та дитячих інфекційних хвороб Буковинського державного медичного університету (БДМУ) на тему: „Обгрунтування індивідуалізованого лікування бронхіальної астми у дітей шкільного віку”, реєстраційний номер 0107U004049, 2007-2011 рр. Авторка є співвиконавцем комплекної НДР.

Мета і задачі дослідження
Підвищити ефективність лікування дітей, хворих на бронхіальну астму шляхом диференційованого вибору базисної терапії залежно від типу запалення бронхіального дерева.
Задачі дослідження:
1. Вивчити клініко-анамнестичні особливості перебігу БА у школярів при еозинофільному та нейтрофільному типах запалення ДШ, ідентифікованих шляхом цитологічного дослідження мокротиння.
2. Оцінити імунологічні показники крові, гістохімічні маркери гранулоцитів крові та бронхіального секрету при БА у дітей шкільного віку за різних типів запалення дихальних шляхів.
3. Оцінити показники ГСБ із застосуванням неспецифічних провокуючих чинників непрямої (фізичне навантаження з наступною пробою на зворотність бронхообструкції після інгаляції β2-агоністу) та прямої дії (інгаляції розчинів гістаміну) у хворих на еозинофільний та нейтрофільний тип БА.
4. Створити математичну модель еозинофільного та нейтрофільного типу бронхіальної астми у школярів на підставі комплексної оцінки особливостей перебігу захворювання.
5. Визначити показники діагностичної та прогностичної цінності результатів комплексного обстеження у виявленні еозинофільного та нейтрофільного типу бронхіальної астми у дітей.
6. Оцінити ефективність базисної протирецидивної терапії БА у дітей шкільного віку при різних типах запалення ДШ та обґрунтувати індивідуалізовані лікувально-профілактичні заходи.
Об’єкт дослідження: характер запалення дихальних шляхів у дітей шкільного віку, хворих на бронхіальну астму.
Предмет дослідження: клініко-анамнестичні дані, показники імунологічного профілю, атопії і неспецифічної гіперсприйнятливості бронхів, ефективність індивідуалізованих лікувально-профілактичних заходів.
Методи дослідження: загальноклінічні, бактеріологічні, імунологічні, метод індукції мокротиння шляхом інгаляції гіпертонічного розчину натрію хлориду, із подальшою обробкою мокротиння муколітичною речовиною (дітіотрейтолом) для зниження в’язкості та поліпшення відокремлювання клітин бронхіального секрету від слизу, цитологічні, цитохімічні, алергологічні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів
У роботі вперше проведено оцінку бронхіальної астми у дітей шкільного віку за різних типів запалення дихальних шляхів із урахуванням маркерів атопії, показників неспецифічної реактивності бронхів на інгаляцію гістаміну та фізичне навантаження, а також імунологічних показників крові та гістохімічних маркерів гранулоцитів мокротиння та крові, що дозволило виявити характерні особливості еозинофільного та нейтрофільного типу захворювання.
Уперше виявлені відмінності у цитологічному складі спонтанного та індукованого мокротиння. Показано, що визначення цитологічного профілю бронхіального секрету є ефективним та відтворюваним методом верифікації типу запалення дихальних шляхів при бронхіальній астмі у дітей. Встановлено, що як еозинофільні, так і нейтрофільні лейкоцити, беруть участь в реалізації запальної відповіді дихальних шляхів як при алергічній, так і неалергічній бронхіальній астмі.
Відмічено вперше, що бронхіальна гіперсприйнятливість визначається функціональною активністю клітин запалення в дихальних шляхах, а не їх співвідношенням.
Клінічні особливості бронхіальної астми, імунологічні та гістохімічні показники периферійної крові, маркери атопії та показники неспецифічної гіперсприйнятливості бронхів, мають різну діагностичну та прогностичну цінність у виявленні еозинофільного та нейтрофільного типу запалення дихальних шляхів у дітей шкільного віку. За результатами комплексного обстеження вперше встановлені диференційні чинники ризику еозинофільної та нейтрофільної бронхіальної астми у дітей шкільного віку.
Уперше показано, що оцінка показників НСТ- тесту еозинофільних та нейтрофільних гранулоцитів крові підвищує діагностичну цінність тестів у виявленні типу запалення бронхіального дерева (Деклараційний патент на корисну модель № 32444 від 12.05.2008 р., бюл. № 9, 2008 р.).
Уперше, з позицій клінічної епідеміології, проведено оцінку ефективності базисного лікування з використанням різних груп препаратів диференційовано за різних типів запальної відповіді бронхів у хворих на бронхіальну астму школярів.
У роботі вперше створено математичну модель еозинофільної та нейтрофільної бронхіальної астми із метою корекції протирецидивної базисної терапії захворювання та оцінки її ефективності для подальшого обґрунтування алгоритму диференційованого вибору протизапального лікування з урахуванням типу запальної відповіді дихальних шляхів.

Практичне значення одержаних результатів
На підставі комплексної оцінки характеру загальної та місцевої запальної відповіді запропоновано інтегрований індекс стимуляції гранулоцитів (ІСГ) периферійної крові, який дозволяє більш диференційовано та ефективно проводити протирецидивне лікування бронхіальної астми.
Використання інформативного імунологічного тесту (ІСГ) дозволило більш індивідуалізовано обирати протизапальну базисну терапію бронхіальної астми, що підвишило ефективність лікування хворих.
На підставі комплексного обстеження хворих запропонований спосіб діагностування варіанту хронічного місцевого запалення дихальних шляхів, що прийнятий до внесення до Державного реєстру галузевих нововведень.

Впровадження в практику
Результати дослідження впроваджені в практичну роботу дитячих лікарень різного рівнів у шести областях України (Чернівецький, Львівський, Івано-Франківський, Тернопільській, Одеській, Закарпатській). Запропоноване нововведення дозволило підвищити ефективність лікувально-профілактичних та реабілітаційних заходів дітям, хворим на бронхіальну астму, шляхом індивідуалізованого призначення протирецидивних лікувально-профілактичних заходів, чим забезпечується позитивний вплив на стан здоров’я дітей, хворих на бронхіальну астму, а також отримання позитивного економічного ефекту.

Особистий внесок здобувача
Дисертаційна робота є особистою працею автора. Здобувачем самостійно опрацьовані дані літератури з проблеми, що вивчалася, сумісно із науковим керівником обрана тема науково-дослідницької роботи, визначені мета та задачі дослідження, розроблені програма та методологія дослідження. Власноруч автором проведено забір дослідного матеріалу (спонтанного та індукованого інгаляціями гіпертонічних розчинів натрію хлориду мокротиння і венозної крові). Самостійно проведені дослідження неспецифічної гіперсприйнятливості бронхів двома методами: реакцією на серійне розведення гістаміну та шляхом оцінки лабільності бронхів у відповідь на фізичне навантаження та інгаляцію β2-агоністу. Авторка самостійно здійснювала курацію і обстеження хворих та вивчала чутливість шкіри до основних груп алергенів. Здобувачем власноруч створена комп’ютерна база даних, проведений їх статистичний аналіз, на підставі якого підготовлені до друку всі наукові праці, написані всі розділи дисертації. Сумісно із науковим керівником сформульовані висновки і розроблені практичні рекомендації, забезпечене їх впровадження у практику охорони здоров’я у п’яти областях України.

Апробація результатів дисертації
Основні наукові положення, висновки і практичні рекомендації доповідались та обговорювались на:
- VII Всеукраїнський науково-практичній конференції „Питання імунології в педіатрії ” (м. Дніпропетровськ, 31 жовтня - 1 листопада 2007 р.);
- 89-ій підсумковій науковій конференції професорського-викладацького персоналу Буковинського державного медичного університету (м. Чернівці, 18-20 лютого 2008);
- IV науково-практичній конференції з міжнародною участю „Проблемні питання лікування дітей ” (м. Київ, 21-22 лютого 2008 р.);
- Всеукраїнській науково-практичній конференції „Актуальні питання респіраторної патології у дітей ” (м. Луганськ, 20-21 березня 2008 р.);
- V міжнародній медико-фармацевтичній конференції студентів і молодих вчених, 82-му щорічному науковому форумі (м. Чернівці, 1-3 квітня 2008 р.);
- V Міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених „Молодь та медицина майбутнього ” (м. Вінниця, 2-3 квітня 2008 р.);
- Всеукраїнсь

Список литературы

Висновки
У дисертаційній роботі наведене теоретичне узагальнення і нове наукове вирішення актуального завдання сучасної педіатрії з оптимізації лікування дітей, хворих на бронхіальну астму, залежно від типу запалення дихальних шляхів, на підставі комплексного вивчення особливостей клінічного перебігу захворювання, показників метаболічної активності гранулоцитів крові та мокротиння, неспецифічної гіперсприйнятливості бронхів та атопічної реактивності.
1. Бронхіальна астма з еозинофільним типом запалення дихальних шляхів реєструється в 56,9% випадків і характеризується тяжчим перебігом захворювання (СШ=3,7), тригерною роллю харчових, інгаляційних алергенів (СШ=1,9) і фізичного навантаження (СШ=2,6), наявністю атопічного дерматиту (СШ=5,8), обтяженістю сімейного алергологічного анамнезу за родоводом матері (СШ=1,3), а також повільним типом ацетилювання (СШ=3,2). Натомість, для хворих із нейтрофільним типом запальної відповіді бронхів, що трапляється в 43,1% спостережень, притаманні початок захворювання у дошкільному віці (СШ=1,5), розвиток загострень на фоні гострих респіраторних інфекцій (СШ=2,3), вказівки на часті нічні напади бронхообструкції (СШ=2,1), обтяжений сімейний алергологічний анамнез за родоводом батька (СШ=1,4), а також швидкий тип ацетилювання (СШ=1,8).
2. У хворих на еозинофільну бронхіальну астму зареєстровано підвищення вмісту в сироватці крові інтерлейкіну-5 (52,2%), вищий вміст в крові цитотоксичної/супресорної субпопуляції Т-лімфоцитів (33,8%) активація внутрішньоклітинної мієлопероксидази еозинофілів крові (37,9%), зростання рівня катіонних білків у нейтрофільних лейкоцитах крові (25,9%), проте зниження вмісту катіонних білків у бронхіальних гранулоцитах (74,4%). Хворим на неалергічну бронхіальну астму притаманні збільшення в крові індукторної/хелперної субпопуляції тимус-продукованих лімфоцитів і рівня інтерлейкіну-8, зниження внутрішньоклітинної активності мієлопероксидази в лейкоцитах дихальних шляхів у 54,6%, 56,0% та 53,9% випадків відповідно.
3. Значна лабільність бронхів (ІЛБ більше 30%) у відповідь на дозоване фізичне навантаження та інгаляцію сальбутамолу відзначена у 45,3±6,2% хворих на еозинофільну бронхіальну астму та у 33,3±6,8% дітей із нейтрофільним типом захворювання. При проведенні інгаляційної провокаційної проби з гістаміном виражену гіперчутливість (ПД20Г менше 0,15 мг) та гіперреактивність (ДЗК 1,8 ум. од. та більше) дихальних шляхів виявлено серед пацієнтів із еозинофільним типом запалення бронхів у 60,7% та 66,0% випадків та лише у 38,9% і 44,4% школярів із нейтрофілопосередкованою запальною реакцією.
4. При проведенні багатофакторного кореляційного аналізу основними компонентами математичної моделі еозинофільної астми виступали показники лабільності і гіперсприйнятливості бронхів, показники активації киснезалежного метаболізму гранулоцитів крові та еозинофільних лейкоцитів мокротиння. Аналіз математичної моделі нееозинофільної астми показав, що нейтрофільне запалення бронхів визначає їх ригідність, яка проявляється зменшенням лабільності та гіперсприйнятливості дихальних шляхів, меншою тяжкістю бронхообструктивного синдрому в нападному періоді захворювання, а також характеризується зниженням киснезалежного метаболізму еозинофілів у крові та нейтрофілів - у крові і мокротинні.
5. Діагностична цінність клінічних та лабораторно-інструментальних особливостей бронхіальної астми для верифікації типу запалення дихальних шляхів характеризувалася високою специфічністю (89-98%) і достатньою передбачуваною цінністю позитивного результату (77-88%), проте нижчими показниками чутливості (11-76%) і передбачуваної цінності негативного результату (44-69%).
6. Використання протирецидивної терапії інгаляційними глюкокортикостероїдами у хворих на алергічну бронхіальну астму призводить до зростання атрибутивного ризику досягнення контрольованості захворювання на 57%, а у пацієнтів із неалергічним типом хвороби на 20%. Використання монотерапії інгаляційними кромонами збільшує атрибутивний ризик контрольованості захворювання на 40% при еозинофільному типі запалення дихальних шляхів та на 69% - при нейтрофільній запальній відповіді бронхів. Комбінація протизапальних препаратів із метилксантинами пролонгованого вивільнення збільшувала атрибутивний ризик контрольованості на 22% за еозинофільної бронхіальної астми та на 55% - за нейтрофільного варіанту захворювання. Включення до базисного протизапального лікування селективних блокаторів Н1-рецепторів збільшувало контрольованість як алергічної, так і неалергічної бронхіальної астми (атрибутивний ризик зростав на 39% та 47% відповідно).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. З метою визначення типу запальної відповіді дихальних шляхів рекомендується застосовувати метод індукції мокротиння шляхом інгаляції гіпертонічних розчинів натрію хлориду з подальшим визначенням диференційованого цитологічного складу бронхіального секрету. При цьому, еозинофільний тип запалення бронхів діагностують за наявності в мокротинні 3% і більше еозинофільних лейкоцитів, а нееозинофільний (нейтрофільний) тип - при відносному вмісті у цитограмі клітинного осаду менше ніж 3% еозинофілів.
2. Для верифікації типу місцевого запалення бронхіального дерева доцільно використовувати діагностичну таблицю, сформовану з клініко-параклінічних характеристик захворювання з урахуванням їх діагностичних та інформаційних коефіцієнтів. Робота з таблицею полягає в поступовому додаванні діагностичних коефіцієнтів, та при досягненні діагностичного порогу не менше (+13) виноситься рішення про наявність ризику еозинофільного типу бронхіальної астми, а на користь нееозинофільної астми в дітей свідчить сума діагностичного порогу щонайбільше (-13) балів.
3. Для покращення ефективності лікування бронхіальної астми у дітей рекомендовано призначати протирецидивну базисну терапію залежно від типу запалення дихальних шляхів враховуючи, що застосування інгаляційних глюкокортикоїдів покращує контроль бронхіальної астми при еозинофільному типі запалення дихальних шляхів (СШ=13,0; 95ДІ% 4,9-34,5), а при нейтрофільному варіанті місцевого запалення кращою ефективністю вирізняються інгаляції кромоглігату натрію (СШ=33,0; 95ДІ% 2,9-374,3) та комбінація інгаляційних глюкокортикостероїдів із метилксантинами сповільненого вивільнення (СШ=12,4; 95%ДІ 1,8-83,8). Включення до базисної протирецидивної терапії блокаторів гістамінових рецепторів нового покоління володіють високою ефективністю як при еозинофільній (СШ=5,2; 95%ДІ 1,2-21,6), так і нееозинофільній (СШ=7,9; 95%ДІ 1,1-9,6) бронхіальній астмі.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Bateman E.D. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary / E.D. Bateman, S.S. Hurd, P.J. Barnes [et al.] // Eur. Respir J. 2008. Vol. 31. P. 143- 178.
2. Збірник № 2 наказів МОЗ України / [підготов. Чернівецьким обл. осередком Асоціації педіатрів України]. - Чернівці: ПП Валь Л.О., 2006. 391 с.
3. Moore W. C. Update in asthma 2006 / W.C. Moore, S.P. Peters // Am. J. Respire. Crit. Care Med. 2007. Vol. 175. P. 649-654.
4. Волосовець О.П. Методи оцінки якості життя хворих на бронхіальну астму дітей / О.П. Волосовець, Т.П. Щотка // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2005. №5. С. 28-30.
5. Colice G.L. Categorizing asthma severity: an overview of national guidelines / G.L. Colice // Clin. Med. Research. 2004. Vol. 2, N 3. P. 155- 163.
6. Ласица О.И. Бронхиальная астма в практике семейного врача / Ласица О.И., Ласица Т.С. - К.: ЗАТ Атлант UMS”, 2001. - 263 с.
7. Reed C.E. The natural history of asthma // Reed C.E. // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 118, N 3. P. 543-548.
8. Беш Л.В. Бронхіальна астма у дитини / Л.В. Беш // Алергія у дитини. 2006. № 2 (2). С. 3-10.
9. Downs S.H. Continued increase in the prevalence of asthma and atopy / S.H. Downs, G.B. Marks, E.G. Belosouva [et al.] // Arch. Dis. Child. 2001. Vol. 84. P. 20-23.
10. Kiley J. Astrhma phenotypes / J. Kiley, R. Smith, P. Noel // Curr. Opin. Pulm. Med. 2007. Vol. 13, N 1. P. 19-23.
11. Kelley C.F. Asthma phenotypes, risk factors, and measures of severity in a national sample of US children / C.F. Kelley, D.M. Mannino, D.M. Homa [et al.] // Pediatrics. 2005. Vol. 115. P. 726- 731.
12. Spycher D.D. Distinguishing phenotypes of childhood wheeze and cough using latent class analysis / D.D. Spycher, M. Silverman, A.M. Brooke, C.E Minder, C.E. Kuehni // Eur. Respir. J. 2008. Vol. 31. P. 974-981.
13. Wardlaw A.J. New insights into the relationship between airway inflammation and asthma / A.J. Wardlaw, C.E. Brichtling, R. Green, G. Woltmann // Clinical Science. 2002. Vol. 103. P. 201-211.
14. Sood J. Understanding of asthma has improved / J. Sood, J. Garrett // New Zealand doctor. 2007. Vol. 12. P. 24-25.
15. Reed C.E. What the 21st century does not know about asthma yet / C.E. Reed // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. Vol. 121. P. 601-2.
16. Martinez F.D. Genes, environments, development and asthma: a reappraisal / F.D. Martinez // Eur. Respir. J. 2007. Vol. 29. P. 179-184.
17. Wenzel S.E. Update in asthma 2005 / S.E. Wenzel, R. Covar // Am. J. Respire. Crit. Care Med. 2006. Vol. 173. P. 698-706.
18. Зайцева О.В. Бронхиальная астма у детей / О.В. Зайцева // Русский мед. журнал. 2007. Т.5, №7. С. 582-586.
19. Pearce N. Asthma and allergies in childhood (ISAAC) symptoms: phase III of the International Study of Worldwide trends in the prevalence of asthma / N. Pearce, N. Ait-Khaled, R. Beasley [et al.] // Thorax. 2007. Vol. 62. P. 757-765.
20. Eder W. The asthma epidemic / W. Eder, M.J. Ege, E. Mutius // New Eng. J. Med. 2006. Vol. 355. P. 2226-2235.
21. Anderson H. 50 years of asthma: UK trends from 1955 to 2004 / H. Anderson, R. Gupta, D.P. Strachan, E.S. Limb // Thorax. 2007. Vol. 62. P. 85-90.
22. Chhabra S.K. Assessment of control in asthma: current scenario and instruments for measurement / S.K. Chhabra // Indian J. Chest Dis. Allied. Sci. 2007. Vol. 49. P. 5-7.
23. Moore W.C. Severe asthma: an overview / W.C. Moore, S.P. Peters // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 117, N 3. P. 487-494.
24. Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика / [Нац. программа / науч. ред. проф. Геппе Н.А. и др.]. М.: Издательский дом «Русский врач», 2006. 100 с.
25. Gupta V. Bronchial asthma / V. Gupta, P. Suri // JK- Practitioner. 2003. Vol. 10, N 1. P. 57-60.
26. Los H. Asthma genetics and intermediate phenotypes: a review from twin studies / H. Los, D.I. Boomsma // Twin Research. 2001. Vol. 4, N 2. P. 81-93.
27. Barnes K.S. Atopy and asthma genes- where do we stand? / K.S. Barnes // Allergy. 2000. Vol. 55. P. 803-817.
28. Holgate S.T. Local genetic and environmental factors in asthma disease pathogenesis: chronicity and persistent mechanisms / S.T. Holgate, D.E. Davies, R.M. Powell, P.H. Howarth [et al.] // Eur. Respir J. 2007. Vol. 29. P. 793- 803.
29. Lund M.B. Genetic and environmental effects on exhaled nitric oxide and airway responsiveness in a population-based sample of twins / M.B. Lund, J. Kongerud, W. Nystad [et al.] // Eur. Respir J. 2007. Vol. 29. P. 292- 298.
30. Ly N.P. Family history, environmental exposures in early life, and childhood asthma / N.P. Ly, J.C. Celedon // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. Vol. 120. P. 271-2.
31. Pearce N. How much asthma is really attributable to atopy? / N. Pearce, J. Pekkanen, R. Beasley // Thorax. 1999. Vol.54. P. 268- 272.
32. Porsbjerg C. Risk factors for onset of asthma : a 12-year prospective follow-up study / C. Porsbjerg, M-L. von Llinstow, C.S. Ulric, S. Nepper-Christensen [et al.] // Chest. 2006. Vol. 129. P. 309-316.
33. Toelle B.G. Childhood factors that predict asthma in adulthood / B.G. Toelle, W. Xuan, J.K. Peat // Eur. Respir J. 2004. Vol. 23. P. 66- 70.
34. Green R.H. The reclassification of asthma based on subphenotypes / R.H. Green, C.E. Brightling, P. Bradding // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2007. Vol.7. N 1. P. 43- 50.
35. Ying Sun. How much do we know about atopic asthma: where are we now? / Ying Sun, G. Zhang, S. Gu, J. Zhao // Cell. Molec. Immun. 2006. Vol. 3, N 5. P. 321-332.
36. Sjaheim T. Redused bronchial CD4+ T-cell dencity in smokers with occupantinal asthma / T. Sjaheim, J. Kongerud, O. Bortuft [et al.] // Eur. Respir J. 2006. Vol. 28. P. 1138- 1140.
37. Hallsrand T.S. Inflammatory basis of exercise-induced bronchoconstriction / T.S. Hallsrand, M.W. Moody, M.M. Wurfel, L.B. Schwartz [et al.] // Am. J. Respire. Crit. Care Med. 2005. Vol. 172. P. 679-686.
38. Helenius I. Allergy and asthma in elite sport athletes / I. Helenius, T. Haahtela // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. Vol. 106. P. 444-452.
39. Global Initative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention, 2006. [Електронний ресурс] / NHLBI/WHO work-shop report // National institutes of Health. National Heart, Lung and Blood Institute. Date last updated: July 20, 2007. Режим доступу: www. ginasthma.org.
40. Bel E.H. Clinical phenotypes of asthma / E.H. Bel // Curr. Opin. Pulm. Med. 2004. Vol. 10. P. 44-50.
41. Wenzel S.E. Phenotypes in asthma / S.E. Wenzel // Am. J. Respire. Crit. Care Med. 2004. Vol. 170. P. 579-582.
42. Shapiro G.G. Among young children who wheeze, which children will have persistent asthma? / G.G. Shapiro // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 118, N 5. P. 562-564.
43. Becker А. Diagnosis of asthma / А. Becker [et al.] // CMAJ. 2005. Vol. 173, N 6. P. S15-S20.
44. Payne D. Are there different phenotypes of childhood asthma? / D. Payne, S. Saglani, A. Bush // Clin. Pulm. Med. 2004. Vol. 11, N 5. P. 287-297.
45. Kurukulaaratchy R.J. Does environmental mediate earlier onset of the persistent childhood asthma phenotype? / R.J. Kurukulaaratchy, S. Matthews, S.H. Arshad // Pediatrics. 2004. Vol. 113, N 2. P. 345-350.
46. Cookson W.O. Asthma genetics / W.O. Cookson // Chest. 2002. Vol. 121. P. S 7- S13.
47. Hakonarson H. Current concepts on the genetics of asthma / H. Hakonarson, M. Wjst // Curr. Opin. Pediatr. 2001. Vol. 13. P. 267- 277.
48. Hakonarson H. Allelic frequencies and patterns of single-nucleotide polymorphisms in candidate genes for asthma and atopy in Iceland / H. Hakonarson, U.S. Bjornsdottir, E. Ostermann [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. Vol. 164, N 2. P. 679-686.
49. Hoffany S. Assiociation sudies for asthma and atopic diseases: a comprehensive review of the literature / S. Hoffany, C. Jber // Respir. Research. 2003. Vol. 4. P. 14.
50. Turner S.W. The relationship between infant airway function, childhood airway responsiveness, and asthma / S.W. Turner, L.J. Palmer, P.J. Rye [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. Vol. 169. P. 921-927.
51. Ласиця О.І. Алергологія дитячого віку / О.І. Ласиця, Т.С. Ласиця, С.М. Недельская К: Книга плюс, 2004. 367 с.
52. Matters S. Epidemiology of asthma / S. Matters // Chest. 2002. Vol. 121. P. 6- 8.
53. Guill M.F. Asthma Update: Epidemiology and Pathophysiology / M.F. Guill // Pediatr. Rev. 2004. Vol. 25. P. 299-305.
54. Wong W.K. Childhood asthma epidemiology: insights from comparative studies of rural and urban populations / W.K. Wong, C.M. Chow // Ped. Pulmon. 2008. Vol. 43, N2. P. 107-206.
55. Gauderman W.J. The effect of air pollution on lung development from 10 to 18 years of age / W.J. Gauderman, E. Avol, F. Gilliland, H. Vora, D. Thomas [et al.] // New Eng. J. Med. 2004. Vol. 351. P. 1057-1067.
56. Bush A. Coughs and wheezes spread diseases: but what about the environment? / A. Bush // Thorax. 2006. Vol. 61. P. 367-369.
57. Woodcock A. Moulds and asthma: time for indoor climate change? / A. Woodcock // Thorax. 2007. Vol. 62. P. 744-745.
58. Brauer M. Air pollution and development of asthma, allergy and іnfections in a birth cohort / M. Brauer, G. Hoek, H.A. Smit J.C. Jonste [et al.] // Eur. Respir J. 2007. Vol. 29. P. 879- 888.
59. Romieu I. Air pollution, oxidative stress and dietary supplementation: a review / I. Romieu, F. Castroginer, N. Kunzi, J. Sunver // Eur. Respir J. 2008. Vol. 31. P. 179- 196.
60. Choudhry S. CD14 tobacco gene-environment interaction modifies asthma severity and immunoglobulin E levels in Latinos with asthma / S. Choudhry // Am. J. Respire. Crit. Care Med. 2005. Vol. 172. P. 173-182.
61. Weiss S. Maternal diet vs lack of exposure to sunlight as the cause of the epidemic of asthma, allergies and other autoimmune diseases / S. Weiss, A.A. Litonjua // Thorax. 2007. Vol. 62. P. 745-747.
62. Greer F.R. Effects of early nutritional interventions on the development of atopic disease in infants and children: the role of maternal dietary restriction, breastfeeding, timeng of introduction of complementary foods, and hydrolyzed formulas / F.R. Greer, S.H. Sicherer, A.W. Burks // Pediatrics. 2008. Vol. 121. P.183-191.
63. Lannero E. Exposure to environmental tobacco smoke and sensitization in children / E. Lannero, M. Wickman, M. van Hage, A. Besgstrom [et al.] // Thorax. 2007. Vol. 63. P. 172-176.
64. Hertzen L.C. Immunization and atopy: possible implications of ethnicity / L.C. Hertzen, T. Haahtela // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. Vol. 113. P. 401-406.
65. Balicer R.D. Is childhhod vaccination associated with asthma? A metaanalis of observational studies / R.D. Balicer, I. Grotto, M. Mimouni, D. Mimouni // Pediatrics. 2007. Vol. 5. P. 1269-1277.
66. Cohon A. Evaluation of BCG administration as an adjuvant to specific immunotherapy in asthmatic children with mite allergy / A. Cohon, L.K. Arruda, M.A. Martins [et al.] // Thorax. 2007. Vol. 63. P. 213-214.
67. Faul J.L. The reproducibility of repeat measures of airway inflammation in stable atopic asthma / J.L. Faul, E.A. Demers, C.M. Burke, L.W. Poulter // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. Vol. 160. P. 1457-1461.
68. Bousquet J. Asthma. From bronchoconstriction to airway inflammation and remodeling / J. Bousquet, P.K. Jeffery, W.W. Busse [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol. 161. P. 1720-1745.
69. Chedevergne F. The role of inflammation in childhood asthma / F. Chedevergne, M.L. Bourgeois, J.B. Pierre // Arch. Dis. Child. 2000. Vol. 82 (Suppl. II). P. 116-119.
70. Pizzichini E. Measuring airway inflammation in asthma: eosinophils and eosinophilic cationic protein in induced sputum compared with peripheral blood / E. Pizzichini, M.M. Pizzichini, A. Efthimiadis // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. Vol. 99. P. 539-544.
71. Cai Y. Persistence of sputum eosinophilia in children with controlled asthma when compared with healthy children / Y. Cai, C. Carty, R.L. Henry, P.G. Gibson // Eur. Respir J. 1998. Vol. 11. P. 848- 854.
72. Gibson P.G. Airway eosinophilia is associated with wheeze but is uncommon in children with persistent cough and frequent chest cold / P.G. Gibson, J.L. Simpson, A.C. Chalmers, R.C. Toneguzzi [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. Vol. 164. P. 977-981.
73. Hayashi T. Induction and inhibition of the Th2 phenotype spread: implications for childhood asthma / T. Hayashi, X. Gong, C. Rossetto, C. Shen et al. // J. Immun. 2005. Vol. 174. P. 5864-5873.
74. Beier K.S. Master switches of T-cell activation and differentiation / K.S. Beier, T. Kallinich, E. Hamelmann // Eur. Respir J. 2007. Vol. 29. P. 804- 812.
75. Chatila T.A. T-cell effector pathway in allergic diseases: Transcriptional mechanisms and therapeutic targets / T.A. Chatila, N. Li, M. Garcia-Lioret, H.J. Kim, A.E. Nel // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. Vol. 121. P. 812- 823.
76. Renauld J-C. New insights into the role of cytokines in asthma / J-C. Renauld // J. Clin. Pathol. 2001. Vol. 54. P. 577- 589.
77. Akbari O. CD4+ invariant T-cell-receptor+ natural killer N cells in bronchial asthma / Akbari, J.L. Faul, E.G. Hoyte, G.J. Berry // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 354, N 11. P. 1117- 1129.
78. Ravichand D.M. Cytokine and chemokine modulators as novel target for asthma / D.M. Ravichand, K. Laxmipathi, V. Sheshayamma, Abhy A.P. // Indian J. Allergy Asthma Immun. 2006. Vol. 20, N1. P. 53- 65.
79. Tobin M.J. Asthma, Airway biology, and Allergic Rhinitis in AJRCCM 2000 / M.J. Tobin // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. Vol. 164. P. 1559-1580.
80. Barnes P.J. Corticosteroids, Ig E, and atopy / P.J. Barnes // J. Clin. Investig. 2001. Vol. 107, N. 3. P. 265- 267.
81. Holgate S.T. The mechanism, diagnosis, and management of severe asthma in adults / S.T. Holgate, R. Polosa // Lancet. 2006. Vol. 368. P. 780- 793.
82. Foley S.C. Regulatory T cells in allergic disease / S.C. Foley, D. Prefontaine, M. D’Antoni, Q. Hamid // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. Vol. 120. P. 482- 6.
83. Wark P.A. Asthma exacerbations-3: Pathogenesis / P.A. Wark, P.G. Gibson // Thorax. 2006. Vol. 61. P. 909- 915.
84. Kelly M. Modulating leukocyte recruitment in inflammation / M. Kelly, J.M. Hwang, P. Kubes // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. Vol. 120. P. 3-10.
85. Adcock I.M. Mechanisms of steroid action and resistance in inflammation. Corticosteroid insensitive asthma: molecular mechanisms // I.M. Adcock, S.J. Lane // J. Endocrinology. 2003. Vol. 178. P. 347- 355.
86. Barnes P.J. How do corticosteroids work in asthma? / P.J. Barnes, I.M. Adcock // Ann. Intern. Med. 2003. Vol. 139. P. 359- 370.
87. Gaga M. Fixed obstraction in severe asthma: not just a matter of time / M. Gaga // Eur. Respir J. 2004. Vol. 24. P. 8- 10.
88. Brinke A. Refractory” eosinophilic airway inflammation in severe asthma / A. Brinke, A.H. Zwinderman, P.J. Sterk, K.F. Rabe, E.H. Bel // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. Vol. 170. P. 601-605.
89. Nuijsink M. Longterm asthma treatment guided by airway hyperresponsiveness in children: a randomized controlled trial / M. Nuijsink, W.C.J. Hop, P.J. Sterk // Eur. Respir J. 2007. Vol. 30. P. 457- 466.
90. Spahn J.D. Clinical assessment of asthma progression in children and adults / J.D. Spahn, R. Covar // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. Vol. 121. P. 548- 557.
91. Wenzel S.E. Phenotypes in asthma. Useful guides for therapy, distinct biological processes, or both? / S.E. Wenzel // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. Vol. 170. P. 579-582.
92. Wenzel S. Severe asthma in adults / S. Wenzel // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. Vol. 172. P. 149-160.
93. Reddy R.C. Severe asthma: approach and management / R.C. Reddy // Postgrad. Med. J. 2008. Vol. 84. P. 115-120.
94. Bush A. Classification of phenotypes / A. Bush // Ped. Pulmonology. 2004. Vol. 37, N. S26. P. 30-33.
95. Lemiere C. Airway inflammation assessed by invasive and noninvasive means in severe asthma: eosinophilic and noneosinophilic asthma / C. Lemiere, P. Ernst, R. Olivenstein, Y. Yamauchi [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 118, N. 5. P. 1033-1039.
96. Jatakanon A. Neutrophilic inflammation in severe persistent asthma / A. Jatakanon, C. Uasuf, W. Maziak, S. Lim [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. Vol. 160. P. 1532-1539.
97. Gibson P.G. Heterogeneity of airway inflammation in persistent asthma: evidence of neutrophilic inflammation and increased sputum interleukin-8 / P.G. Gibson, J.L. Simpson, N. Saltos // Chest. 2001. Vol. 119. P.1329- 1336.
98. Douwes J. Non-eosinophilic sthma: inporrance and possible mechanisms / J. Douwes, P. Gibson, J. Pekkanen, N Pearce. // Thorax. 2004. Vol. 57. P. 643-648.
99. Cokugras H. Ultrastructural examination of biopsy from children with moderate asthma / H. Cokugras, N. Akcakaya, I. Seckin [et al.] // Thorax. 2001. Vol. 56. &ndas