ОСОБЛИВОСТІ ліпідного обміну у дітей, хворих на хронічний вірусний гепатит С, та шляхи його медикаментозної корекції : ОСОБЕННОСТИ липидного обмена у детей, больных хроническим вирусным гепатитом С, и пути его медикаментозной коррекции

Краткое описание

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
Вінницький національний медичний університет
ім. М. І. Пирогова

На правах рукопису

МЕДРАЖЕВСЬКА ЯНА АФАНАСІЇВНА

УДК 577.11:547:14.01.10:616-071:
616. 33:616. 33-0083:616-053. 2/5:613. 956

ОСОБЛИВОСТІ ліпідного обміну у дітей, хворих на хронічний вірусний гепатит С, та шляхи його медикаментозної корекції

14.01.10 - педіатрія

Дисертація
на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Науковий керівник:
доктор медичних наук
Дудник Вероніка Михайлівна

Вінниця 2009

ЗМІСТ

Стор.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ.4
ВСТУП...5
РОЗДІЛ 1. СУЧАСНІ АСПЕКТИ КЛІНІКИ, ДІАГНОСТИКИ ТА
ФАРМАКОТЕРАПІЇ ВІРУСНОГО ГЕПАТИТУ С У ДІТЕЙ.
ПОРУШЕННЯ ЛІПІДНОГО ОБМІНУ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)...13
РОЗДІЛ 2. ОСНОВНИЙ НАПРЯМОК, МЕТОДОЛОГІЯ
ТА ОБСЯГ ДОСЛІДЖЕННЯ.40
2.1. Клінічна та параклінічна характеристика обстежених хворих.40
2.2. Методи дослідження.59
РОЗДІЛ 3. ПОРУШЕННЯ ЛІПІДНОГО ОБМІНУ У ДІТЕЙ,
ХВОРИХ НА ВІРУСНИЙ ГЕПАТИТ С, ЗВ'ЯЗОК З ВАЖКІСТЮ
ЗАХВОРЮВАННЯ, ГЕНОТИПОМ ВІРУСУ ТА ВЕЛИЧИНОЮ
ВІРУСНОГO НАВАНТАЖЕННЯ.68
3.1. Частота і важкість порушень ліпідного обміну у дітей,
хворих на хронічний гепатит С68
3.2. Встановлення залежності порушень ліпідного обміну при
вірусному гепатиті С у дітей від величини вірусного
навантаження та генотипу вірусу ...73
3.3. Взаємозв’язок показників ліпідного обміну у дітей
при хронічному гепатиті С з показниками цитолізу,
холестазу та білково-синтетичної функції печінки77
РОЗДІЛ 4. МОРФОЛОГІЧНІ ЗМІНИ СТРУКТУРИ ПЕЧІНКИ
У ДІТЕЙ, ХВОРИХ НА ВІРУСНИЙ ГЕПАТИТ С, ТА ЇХ
ВЗАЄМОЗВЯЗОК З ПОКАЗНИКАМИ ЛІПІДНОГО ОБМІНУ ..88

РОЗДІЛ 5. ПОРУШЕННЯ ЛІПІДНОГО ОБМІНУ ЯК ФАКТОР,
ЩО МОДИФІКУЄ ЕФЕКТИВНІСТЬ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО
ЛІКУВАННЯ У ДІТЕЙ, ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ ГЕПАТИТ С105
5.1. Динаміка показників ліпідного обміну під впливом
метаболічної та гепатопротекторної терапії у дітей
з хронічним гепатитом С .. ...106
5.2. Динаміка показників цитолізу і холестазу під впливом
метаболічної та гепатопротекторної терапії в залежності
від важкості порушення ліпідного обміну113
5.3. Когортний профільний аналіз клінічної ефективності
схем лікування дітей, хворих на ХГС, з метою
нормалізації ліпідного обміну..116
АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ ОТРИМАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ141
ВИСНОВКИ..157
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ..159
ПЕРЕЛІК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ.160

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

ХГС хронічний вірусний гепатит С
ВГС, HCV вірус гепатиту С
ЦП цироз печінки
ГЦК гепатоцелюлярна карцинома
HCV-інфекція інфекція викликана вірусом гепатиту С
ГС гепатит С
РНК-HCV рибонуклеїнова кислота вірусу гепатиту С
Анти-HCV антитіла до вірусу гепатиту С
ІФН-терапія інтерферонотерапія
ІФН інтерферони
ЛП ліпопротеїди
ТГ тригліцериди
ЛПДНЩ ліпопротеїди дуже низької щільності
ЛППЩ ліпопротеїди проміжної щільності
ЛПНЩ ліпопротеїди низької щільності
ЛПВЩ ліпопротеїди високої щільності
ХС холестерин
ГГТ гамаглутамілтрансфераза
УДХК урсодезоксихолієва кислота
ПБП пункційна біопсія печінки
УЗД ультразвукова сонографія органів черевної порожнини
СП стеатоз печінки
ВЖК вільні жирні кислоти

ВСТУП

Актуальність теми. Проблема хронічного гепатиту С (ХГС) сьогодні є однією з найактуальніших в медицині в цілому, в тому числі і в сучасній педіатрії. Вірусні гепатити, що передаються парентеральним шляхом (гемоконтакнті) одна з найважливіших проблем в Україні, в зв’язку з великим поширенням, високим рівнем захворюваності, хронізації, важкістю ускладнень, що призводять до значної інвалідизації та летальності. За сучасними даними в світі налічується від 500 млн. до 1 млрд. осіб [6, 7], інфікованих вірусом гепатиту С (ВГС, HCV). Темпи зараження населення планети з кожним роком постійно підвищуються [4, 5], і ВООЗ прогнозує, що в 2015 році число інфікованих ВГС зросте у 4 рази.
Поширеність ХГС серед дітей США відносно невелика 0,20,4 %, серед дітей Росії 0,30,7 %. За офіційними даними, в Україні на ХГС хворіє близько 1 % дітей, а по іншим версіям ВГС вразив до 35 % дитячого населення [14]. Епідеміологічна ситуація на ХГС в Україні також дуже складна. При обстеженні в 19952002 рр. донорів крові, як індикаторної групи, анти-HCV в сироватці крові були знайдені в 1,3 % донорів, вище зазначені антитіла також були виявленні у 2 % обстежених вагітних [5]. Відповідно до критеріїв такі показники означають, що Україна відноситься до регіонів з високим рівнем інфікованості ВГС [13].
За майже 18-річний період вивчення HCV стало відомо, що захворювання є однією з найбільш частих причин розвитку ХГC. Ризик хронізації після HCV-інфікування в дитячому віці складає 6080 % [36]. Персистенція вірусу при ХГС протягом тривалого часу може бути основою прогресуючого ураження печінки й призводити до формування цирозу печінки (ЦП) [7, 35, 91] із наступним високим ризиком розвитку гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) [193, 173, 195]. За даними Американського Центру контролю та профілактики захворювань у 2050 % дорослих, хворих на ХГС, розвивається ЦП, а у 2030 % з них захворювання переходить в ГЦК, у дітей ймовірність циротичної трансформації складає біля 12 % [36].
У більшості інфікованих дітей протягом тривалого часу захворювання перебігає майже без симптомів, на фоні помірного підвищення трансаміназ в крові. Клінічні прояви гепатиту часто мінімальні, і тому гепатит С у дітей та підлітків перебігає як первинно-хронічний. При цьому особливості реактивності дитячого організму і його великі компенсаторні можливості призводять до того, що гепатит протікає без виражених клінічних проявів (т.з. латентна інфекція). Це призвело до помилкового твердження про м’який та сприятливий перебіг ХГС у дітей і підлітків, що майже ніколи не трансформується в ЦП та ГКЦ [37, 129, 128]. Однак подібна точка зору не отримала підтвердження, а навпаки праці останніх років [3, 4, 11] говорять про невпинну тенденцію до прогресування фіброзу. Але темпи фіброзоутворення такі, що ЦП і ГКЦ не завжди «встигають» розвинутись за той час, що діти знаходяться в полі зору педіатра. Отже, ХГС це повільно прогресуюча хронічна інфекція, що протікає з послідуючим фіброзоуторенням [125] в тканині печінки, саме тому важкі наслідки цієї хвороби наздоганяють пацієнтів, які інфікувались в дитинстві, вже в дорослому віці, найчастіше в молодому та зрілому періоді життя [7].
Одним із аргументів, що перебування HCV в організмі супроводжується порушенням метаболізму ліпідів, є клітинний рецептор ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), що сприяє ендоцитозу ВГС [84]. З іншого боку, існує думка, про те що ЛПНЩ має інгібуючий вплив на зв’язування HCV з клітинними рецепторами, тобто є конкуренція між вірусом і ЛПНЩ за зв'язок з рецептором [178]. ЛПНЩ зв’язуються з своїми рецепторами на клітинних мембранах, після чого виконується їх внутріклітинна інтерналізація з руйнуванням в лізосомах і послідуючим вивільненням вільного холестерину (ХС) [46]. Оскільки існує конкурентний зв'язок між ВГС та ЛПНЩ за клітинні рецептори [178], то можна припустити, що підвищення рівнів ЛПНЩ є захисним механізмом організму направленим на елімінацію HCV. Вже через 15 років після інфікування ВГС виникають порушення ліпідного обміну [44]. За даними Рябової Н. А., у більш чим 56 % хворих на гепатит С зафіксовано підвищений рівень ХС в сироватці крові, в той же час у більшості хворих вміст тригліцеридів (ТГ) залишається практично в нормі, тільки у 10 % реєструється його підвищене значення. Однак, не дивлячись на відсутність сумарної тригліцеридимії, при розшифровці ліпідного спектру у 49 % пацієнтів виявляється зниження рівня ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). У половини інфікованих ВГС виявлено підвищення рівню ЛПНЩ [44].
Порушення функціонального стану печінки у дітей може сприяти розвитку дисліпопротеїдемії і навпаки, дисліпопротеїдемія, що виникає внаслідок впливу різних екзогенних і ендогенних чинників, може призводити до формування стеатогепатозу та стеатогепатиту [82]. За даними досліджень ознаки стеатозу печінки (СП) виявляються у 3070 % хворих на ХГС частіше ніж при інших хронічних захворюваннях печінки.
Зважаючи на вищезазначене, перспективним уявляється застосування у комплексному лікуванні дітей, хворих на ХГС, препаратів, спрямованих на корекцію метаболічних порушень, передусім нормалізацію ліпідного обміну. Доцільним є застосування препаратів, що мають здатність покращувати метаболічні процеси, здійснювати гепатопротекторну дію, відновлювати функцію печінки. Препарат повинен бути зручним у застосуванні та добре переноситись хворими, а тому може бути використаним у комплексному лікуванні дітей, хворих на ХГС, поряд із стандартною комбінованою противірусною терапією з метою корекції ліпідного обміну та зменшення вираженості СП .
Хоча на сьогодні є відчутний прогрес у розумінні патогенезу СП при ХГС у дорослих пацієнтів, у дітей необхідні подальші дослідження взаємозв'язку лабораторних порушень ліпідного обміну та їх морфологічної маніфестації. На сьогодні залишаються невирішеними питання адекватної діагностики порушень ліпідного обміну у дітей, хворих на ХГС. Практично важливою є проблема відповідності клінічних та лабораторних проявів патологічним процесам, що відбуваються на рівні тканини печінки. Задача пошуку адекватних лабораторних тестів, які б максимально відображали важкість морфологічних змін на гістологічному рівні у дітей, хворих на ХГС, не вирішена. Порушення ліпідного обміну не тільки супроводжує ХГС у дітей, але є маркером важкості його перебігу, предиктором високої активності запального процесу і може бути фактором, котрий знижує ефективність фармакотерапії.
Зв’язок роботи з науковими програмами та темами. Дисертаційна робота виконана на базі кафедри педіатрії №2 Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова МОЗ України, гастроентероло-гічного відділення міської лікарні «Центр матері та дитини», гастроентероло-гічного відділення Вінницької обласної дитячої клінічної лікарні, гепатологічного відділення інфекційної лікарні м. Запоріжжя і була фрагментом НДР «Клініко-епідеміологічна характеристика і прогнозування захворювань у дітей різного віку» (№ держреєстрації 0104U010186) та «Оптимізація діагностики, лікування, виявлення предикторів та розробка методів реабілітації соматичної патології у дітей різного віку» (№ держреєстрації 0108U008699).
Мета роботи: визначити особливості порушень ліпідного обміну у дітей з ХГС та удосконалити підходи до його діагностики і медикаментозної корекції.
Поставлена мета реалізована шляхом вирішення наступних задач:
1. Визначити частоту порушень ліпідного обміну у дітей, хворих на ХГС.
2. Встановити залежність порушень ліпідного обміну при ХГС у дітей від генотипу вірусу та величини вірусного навантаження.
3. Визначити діагностичну цінність окремих показників ліпідного обміну у дітей, хворих на ХГС, та їх взаємозв’язок з показниками синдрому цитолізу і холестазу та показниками білково-синтетичної функції печінки.
4. Оцінити ступінь морфологічних змін в печінці у дітей, хворих на ХГС, та їх взаємозв’язок з показниками ліпідного обміну.
5. Науково обґрунтувати та дати оцінку ефективності гепатопротекторної та метаболічної фармакотерапії ХГС у дітей при порушенні ліпідного обміну .
Об'єкт дослідження порушення ліпідного обміну при ХГС у дітей .
Предмет дослідження показники цитолізу, холестазу, білково-синтетичної функції печінки, біохімічні маркери ліпідного обміну, морфологічні зміни в печінці у дітей, хворих на ХГС .
Методи дослідження:
1. Загально-клінічні та інструментальні (УЗД ОЧП) методи обстеження дітей, хворих на ХГС.
2. Гістологічний метод для оцінки морфологічної картини печінки при різних генотипах ХГС.
3. Біохімічний метод визначення АЛТ, АСТ, загального білірубіну та його фракцій, лужної фосфатази, гамаглутамілтрансферази (ГГТ), загального білку, протромбінового індексу, ТГ, ХС, ЛПНЩ, ЛПВЩ у плазмі крові дітей, хворих на ХГС.
4. Імуноферментний метод визначення рівня анти-HCV, HCV-RNA, генотипу вірусу, вірусного навантаження, AbHCV cor, NS4, NS5 в плазмі крові дітей, хворих на ХГС .
5. Статистичні методи методи варіаційної статистики та кореляційного аналізу (з використанням статистичної програми SPSS 12), профільний аналіз, розроблений в 2001 році американськими статистиками, як модифікація багатомірного коваріаційного аналізу з повторними вимірами.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше на основі комплексного обстеження дітей, хворих на ХГС, встановлена частота порушень ліпідного обміну, що виникають вже на 15 році захворювання. Встановлені порушення у вигляді триразового підвищення рівня ТГ в сироватці крові пацієнтів, збільшення рівнів ХС на 28 %, вмісту ЛПНЩ на 40% у порівнянні із здоровими дітьми.
Вперше визначено, що порушення ліпідного обміну у дітей, хворих на ХГС, залежать від генотипу вірусу та величини вірусного навантаження. У всіх дітей з 3-м генотипом вірусу показники ЛПНЩ та ТГ перевищували референтні значення, в той час коли при 1-му генотипі вони були змінені тільки у 48 % пацієнтів, тобто найбільш виражені зміни зареєстровані у пацієнтів з низьким вірусним навантаженням та при 3-му генотипі НСV.
Вперше показано діагностичну цінність окремих показників ліпідного обміну у дітей, хворих на ХГС, та наявність їх взаємозв’язку з показниками цитолізу, холестазу та порушенням білково-синтетичної функції печінки. Доведено, що підвищені рівні ЛПНЩ та ТГ в сироватці крові можуть бути лабораторними маркерами при визначенні порушень ліпідного обміну у хворих ХГС.
Вперше оцінено взаємозв’язок ступеню морфологічних змін в печінці у дітей, хворих на ХГС, з показниками ліпідного обміну, показано наявність СП слабкого та помірного ступеня у переважної більшості пацієнтів з 3-м генотипом вірусу, в той час коли при 1-му генотипі подібні зміни не характерні.
Вперше показано, що не всі показники ліпідного обміну достатньо адекватно відображають морфологічні зміни печінки у хворих на ХГС, наростання стеатозу в печінці обстежених найбільш адекватно віддзеркалюють зростання вмісту ХС та зниження ЛПВЩ в сироватці крові. Встановлено, що існує чітка відповідність між ступенем СП та активністю цитолітичних ферментів, серед яких провідне місце належить АЛТ, тобто більш значний ступінь СП асоціюється з більшим зростанням вмісту АЛТ в крові пацієнтів, і в меншій мірі залежить від показників холестазу.
Вперше з урахуванням встановлених механізмів розвитку СП у дітей, хворих на ХГС, науково обґрунтовано та оцінено ефективність гепато-протекторної та метаболічної фармакотерапії при порушенні ліпідного обміну.
Практичне значення отриманих результатів. Розроблені принципи оптимізації діагностики порушення ліпідного обміну у дітей, хворих на ХГС, які полягають в раціональному поєднанні клінічних, біохімічних та морфологічних тестів. Запропоновано в процес обстеження дітей, хворих на ХГС, включати не лише оцінку вірусного навантаження та визначення генотипу вірусу, але й дослідження стану ліпідного обміну, включаючи визначення рівня ЛПНЩ та ЛПВЩ, ХС та ТГ, котрі найбільш адекватно відображають можливі жирові зміни печінки хворих і впливають на перебіг захворювання.
Запропонована система лікувальних заходів, котра спрямована на корекцію ліпідного обміну у дітей при ХГС шляхом застосування гепатопро-текторної та метаболічної фармакотерапії, що призводить до уповільнення розвитку СП і, в подальшому, зменшенню інвалідізації хворих.
Впровадження результатів досліджень в практику. Результати досліджень впроваджені у практику роботи гастроентерологічного відділення Вінницької міської лікарні „Центр матері та дитини”, гастроентерологічного відділення Вінницької обласної клінічної лікарні, лікувальних закладів Хмельницької та Запорізької областей.
Наукові розробки та результати дисертації використовуються в навчальному процесі кафедри педіатрії №1 та №2 Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова.
Особистий внесок здобувача. Автор самостійно провела патентно-інформаційний пошук, аналіз вітчизняної та зарубіжної наукової літератури за темою дисертації, визначила напрямок наукового дослідження, сформулювала мету і завдання роботи, розробила методологію дослідження, обрала комплекс біохімічних та інструментальних методів обстеження, здійснила набір тематичних хворих та їх об’єктивне обстеження.
Безпосередньо автором виконані клінічні спостереження та лікування хворих на ХГС з порушеннями ліпідного обміну, проаналізовані результати клініко-лабораторних, інструментальних досліджень, гістологічних, статистичних звітів та медичної документації. Обґрунтовані принципи індивідуального патогенетичного лікування дітей, хворих на ХГС, з порушеннями ліпідного обміну.
Дисертантом особисто проведено обробку отриманих результатів, аналіз та узагальнення, сформульовано всі положення, висновки та практичні рекомендації, підготовлено до друку наукові праці, доповіді.
Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати подані та обговорені на: наукових засіданнях кафедри дитячих хвороб з курсом медичної генетики та кафедри педіатрії №2 (Вінниця, 20052009 рр.), конференції товариства інфекціоністів Вінницької області «Актуальні питання інфекційних хвороб» (Вінниця, 2008), національному конгресі з міжнародною участю «Дні гастроентерології в Києві» (Київ, 2008), науково-практичному семінарі «Актуальні питання лікування пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом С» (Вінниця, 2008), науково-практичному симпозіумі «Захворювання органів травлення: новації діагностики та лікування» (Вінниця, 2009), конференції товариства інфекціоністів Вінницької області «Основні питання сучасної інфектології» (Вінниця, 2009).
Публікації. Результати дисертаційної роботи опубліковані у 5 статтях фахових видань, рекомендованих ВАК України, 6 наукових праць надруковано у матеріалах науково-практичних конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 180 сторінках машинописного тексту і складається з вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 3 розділів власних спостережень, розділу аналізу та обговорення результатів, висновків і практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 47 таблицями і 25 рисунками. Список використаної літератури містить 201 джерело, з яких 127 робіт кирилицею і 74 роботи з латиницею, що складає 20 сторінок.

Список литературы

ВИСНОВКИ

У дисертації визначено роль порушення ліпідного обміну в перебігу хронічного гепатиту С у дітей, його залежність від величини вірусного навантаження та генотипу вірусу. Із залученням широкого комплексу біохімічних, імуноферментних, інструментальних і морфологічних методів дослідження оцінений взаємозв’язок показників ліпідного обміну з показниками цитолізу, холестазу, білково-синтетичної функції печінки та вирішено завдання патогенетичного лікування цієї патології у дітей шляхом удосконалення діагностики та фармакологічної корекції.
1. Встановлено, що дітей, хворих на ХСГ, спостерігається порушення показників ліпідного обміну, за рахунок збільшення вмісту ТГ та ЛПНЩ в сироватці крові, котрі залежать від величини вірусного навантаження та генотипу вірусу. Найбільш вагомі зміни стосуються пацієнтів з низьким вірусним навантаженням, у яких спостерігалось підвищення рівня ТГ (у 46,40 % дітей) та ЛПНЩ (у 73,20 % дітей). У всіх дітей з 3-м генотипом вірусу показники ЛПНЩ та ТГ перевищували референтні значення, в той час коли при 1-му генотипі вони були змінені тільки у 48 % пацієнтів.
2. Показники ліпідного обміну у дітей при ХГС вірогідно корелюють з лабораторними маркерами синдромів цитолізу, холестазу та порушення білково-синтетичної функції печінки. Синдроми цитолізу та холестазу найвиразніші у дітей з 1-м генотипом вірусу (5389 % пацієнтів). При високому вірусному навантаженні спостерігались найбільші пошкодження білково-синтетичної функції печінки (у 74,4083,70 %) та виразність синдрому холестазу (у 62,8076,70 % дітей ).
3. Результати гістологічного дослідження печінки хворих на ХГС дітей свідчили про наявність СП слабкого та помірного ступеня у переважної більшості пацієнтів з 3-м генотипом вірусу, в той час коли при 1-му генотипі подібні зміни не характерні. Прогресування стеатозу супроводжувалося зростанням рівнів ХС, ТГ, ЛПНЩ та поступовим зниженням рівня ЛПВЩ у сироватці крові. Встановлено, що в групі з помірним СП накопичуються пацієнти з високим індексом гістологічної активності та ступенем фіброзу печінки. Початкова стадія фіброзу печінки (F1) спостерігалась практично у половини обстежених (47,10 %), стадія F2 була визначена у третини дітей (35,30 %), а виражений фіброз F3 стадії був виявлений лише у 11,80 %. В біоптатах печінки жодного з хворих нами не було виявлено ознак цирозу.
4. Комплексна терапія дітей, хворих на ХГС, з застосуванням метаболічної та гепатопротекторної терапії дозволила протягом 6-місячного терміну досягти регресії клінічних та лабораторних проявів захворювання та істотно покращити стан ліпідного обміну зменшення вмісту ТГ та ЛПНЩ у сироватці крові на 26 %, ХС на 29 %, відповідно, та зростання ЛПВЩ на 19,80 %. Після лікування у дітей було зареєстровано зменшення виразності синдрому цитолізу (у 27,8051,20 % пацієнтів) та холестазу (у 1860 % дітей).
5. Дослідження ефективності фармакотерапії порушень ліпідного обміну за когортним профільним аналізом показало істотну перевагу лікування дітей, хворих на ХГС, із застосуванням гепатопротекторної та метаболічної терапії, що призвело до достовірного зниження синдрому холестазу (наявність достовірного лінійного тренду за ГГТ, F=16,62, p=0,0001, що в 3,74 рази перевищує достовірність подібного показника по зниженню рівня лужної фосфатази), причому для початкового рівня АЛТ ефект рівнів (F=17,58, p<0,0001) та паралелізму в лінійному (F=25,03, p<0,0001) і квадратичному (F=17,13, p=0,0001) трендах також був достовірним. Найбільш вагома динаміка ліпідного обміну за парціальними ефектами проведеного лікування спостерігається з боку зниження рівня ТГ (F=32,85, p<0,0001), ЛПНЩ (F=30,62, p<0,0001), ХС (F=19,36, p<0,0001) та підвищення ЛПВЩ (F=23,22, p<0,0001).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. В практичній діяльності лікаря педіатра та дитячого гастроентеролога слід враховувати, що порушення ліпідного обміну є не лише частим супутником хронічного гепатиту С, але й фактором, котрий ускладнює його перебіг та зменшує ефективність фармакотерапії. Комплекс лабораторних тестів для оцінки стану ліпідного обміну повинен включати визначення рівня тригліцеридів та ліпопротеїдів високої і низької щільності, оскільки дані біохімічні маркери найбільш адекватно віддзеркалюють порушення ліпідного обміну і корелюють з вираженістю стеатозу печінки.
2. Програма лікування дітей, хворих на ХГС, з порушенням ліпідного обміну має включати наступні складові:
· дітям з нормальним вмістом трансаміназ і ознаками холестазу рекомендована урсодезоксихолієва кислота в дозі 10 мг/кг маси щоденно та метаболічна терапія (комплексний препарат кардонат з включенням L карнітину, лізину, коферментних форм вітамінів В1, В6 та В12) із розрахунку по L карнітину 100 мг щоденно дітям від 1 до 5 років, 100 мг двічі на день дітям від 5 до 15 років та 100 мг тричі на день дітям після 15 років протягом 6 місяців;
відсутність протягом 6 місяців застосування гепатопротекторної і метаболічної терапії позитивної динаміки маркерів порушеного ліпідного обміну, вмісту тригліцеридів та ліпопротеїдів низької щільності в сироватці крові, є показанням для активної противірусної терапії рекомбінантними інтерферонами альфа 2b.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Денисова М. Ф. Особенности HCV-инфекции у детей / М. Ф. Денисова, В. С. Березенко // Крым. терапевт. журн. 2004. № 2. С. 3845;
2. Рейзис А. Р. Гепатит С у детей и подростков / А. Р. Рейзис // Лечащий врач. 2003. № 3. С. 6670;
3. Крамарєв С. О. Актуальні проблеми дитячих інфекційних хвороб / С. О. Крамарєв // Здоров’я України. 2005. № 126. С.35;
4. Голубовская О. А. Доступность и гарантированность лечения вирусного гепатита С / О. А. Голубовская // Сучасні інфекції. 2007. № 4. С.1518;
5. Возіанова Ж. І. Інфекційні і паразитарні. К., Здоров’я , 2001. Т.1. 856 с.
6. Корчинський М. Ч. Можливе клінічне значення виявлення субтипів HCV // Сучасні інфекції. 2002. № 2. С. 2225;
7. Крамарєв С. О. Інфекційні хвороби у дітей (клінічні лекції). К.: Моріон, 2003. 479 с.
8. Филимонов П. Н. Сравнительная характеристика хронического сочетанного вирусного гепатита В+С и моногепатитов В и С у детей / П. Н. Филимонов, Н. И. Гаврилова, Е. А. Ольховикова, В. А. Шкурупий // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, копрологии. 2001. № 2. С. 5461;
9. Гаврилова Н. И. Клинико-морфологические критерии хронических вирусных гепатитов В+С (моно и микст) у детей. Опыт применения препаратов интерферона-альфа-2б / Н. И. Гаврилова // Новости медицины и фаpмации. 2007. № 3 (207). С. 1415;
10. Учайкин В. Ф., Нисевич Н. И., Чередниченко Т. В. Вирусные гепатиты от А до ТТV у детей. М. Новая волна, 2003. 432 с.
11. Харченко Ю. П, Михайлова А. М, Зеваков В. Ф., Юрченко И. В. Вирусные гепатиты. Одесса, 2006. 220 с.
12. Незгода І. І. Вірусні гепатити у дітей актуальна проблема сучасної медицини (огляд літератури) / І. І. Незгода, Н. А. Рикало // Современная педиатрия. 2008. № 2 (19). С. 171173;
13. Вирусный гепатит С: новое в эпидемиологии, методах диагностики и терапии (обзор литературы) / Т. В. Макарик, Е. А. Романова, О. А. Глинщикова, А. Б. Судариков // Гематология и трансфузиология. 2001. Т. 46, №3. С. 8690;
14. Мариевский В. Ф. Риск инфицирования вирусом гепатита С пациентов и медицинских работников в лечебных учреждениях / В. Ф. Мариевский // Лікарська справа. 2005. № 4. С. 6466;
15. Лутай М. І. Дисліпідемії: клінічне значення та класифікації / М. І. Лутай // Нова медицина. 2003. № 4 (9). С. 1621;
16. Лечение хронических гепатитов В и С у детей Вифероном в комбинации с Альгиремом (римантадином) / В. Ф. Учайкин, О. Б. Ковалев, Т. В. Чередниченко [и др.] // Детские инфекции. 2003. № 4. С. 1318;
17. Встречаемость маркеров, распределение генотипов и факторы риска вирусного гепатита С среди некоторых групп населения Новосибирской области / А. В. Шустов, Г. В. Кочнева, Г. Ф. Сиволобова [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2004. № 5. С. 2025;
18. Рябоконь Е. В. Клинико-епидемиологическая характеристика гепатита С у больных с репликативной активностью вируса / Е. В. Рябоконь // Сучасні інфекції. 2002. № 4. С. 4548;
19. Незгода І. І. Захворюваність на вірусні гепатити у дітей Вінниччини / І. І. Незгода, Н. А. Рикало // Ліки України. 2008. № 8 (124). С. 6265;
20. Генотипическое разнообразие изолятов вируса гепатита С / О. И. Матрос, Г. В. Кочнева, Е. В. Чуб [и др.] // Сборник научных работ по проблеме вирусных гепатитов. 2003. Т. 1: Раздел 3. Генодиагностика инфекционных болезней. С. 254256.
21. Гепатит С на территории Северо-Западной Украины / Г. А. Мартынюк, И. В. Шахгильдян, С. А. Крамаре [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2003. № 4. С. 2528;
22. Чередниченко Т. В. Вирусные гепатиты у детей первого года жизни / Т. В. Чередниченко, И. А. Московская // Детские инфекции. 2003. № 3. С. 1113;
23. Учайкин В. Ф. Гепатит С у детей с соматической патологией / В. Ф. Учайкин, А. В. Смирнов, Т. В. Чередниченко // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. № 6. С. 2732;
24. Ершова О. Н. Характеристика активности перинатальной передачи вируса гепатита С / О. Н. Ершова, И. В. Шахгильян, С. Н. Кузин // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2005. № 1. С. 3941;
25. Рейзис А. Р. Апоптоз и антиапоптическая терапия при хронических гепатитах В и С / А. Р. Рейзис, Н. В. Матанина, Д. А. Шмаров // Детские инфекции. 2006. № 4. С. 1519;
26. Дербак М. А. Эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита С в Закарпатской области Украины / М. А. Дербак, Е. Й. Архий // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Гепатология сегодня: мат. 12-й Рос. конф. 2007. № 1. С. 25;
27. Дьяченко А. А. Вирусный гепатит С: этиопатогенез и иммунопатология / А. А. Дьяченко, З. И. Красовицкий, А. Г. Дьяченко // Сучасні інфекції. 2001. № 2. С. 6675;
28. Біопсія печінки: межа біопсії, правила дослідження матеріалу, удосконалення пункційної біопсії / В. В. Біктіміров, Л. В. Мороз, А. О. Гаврилюк [та ін.] // Сучасні інфекції. 2007. № 1. С. 6469;
29. Лутай М. И. Нарушения липидного спектра крови: клиническое значение / М. И. Лутай // Doctor: журнал для практикующих врачей. 2004. № 1. С. 5458;
30. Пеньков Д. Б. Современные представления о HCV-инфекции / Д. Б. Пеньков, О. И. Чирюкина // Инфекционные болезни. 2005. № 1. С. 99102;
31. Огурцов П. П. Лечение хронического гепатита С у лиц с наркотической зависимостью / П. П. Огурцов, Н. В. Мазурчик // Гепатологический форум. 2007. № 3. С. 1620;
32. Дьяченко П. А. Вірусний гепатит С. Сучасні проблеми епідеміології, діагностики і терапії / П. А. Дьяченко, А. Д. Вовк, А. Г. Дьяченко // Сучасні інфекції. 2005. № 1. С. 6271;
33. Игнатова Т. И. Хронический вирусный гепатит С и беременность / Т. И. Игнатова // Врач. 2002. № 8. С. 1012;
34. Вайс В. В. Вивчення порушень ліпідного метаболізму у хворих на псоріаз / В. В. Вайс // Інфекційні хвороби. 2006. № 4. С. 6061;
35. Андрейчин М. А. Перинатальное инфицирование вирусом гепатита В и С: патоморфологические механизмы и морфофункциональное состояние плаценты / М. А. Андрейчин, Ю. А. Рандюк // Международный медицинский журнал. 2005. № 1. С. 103106;
36. Изменчивость генома HCV при лабораторном мониторинге больных c острым вирусным гепатитом / Е. Н. Ильина, В. М. Говорун, Е. А. Климова [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.. 2002. Т. 12, № 2. С. 3037;
37. Дмитриева Е. В. Роль апоптоза в патогенезе заболеваний печени различной єтиологии. Автор. дисс. к.б.н. М., 2003. 24 c.
38. Диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов В, С и D у детей // (Пособие для врачей). М., 2003. 84 с.
39. Рейзис А. Р. Терапия и профилактика хронических гепатитов В и С у детей и подростков. // Сб.: Современные проблемы профилактической педиатрии: диагностика, лечение и профилактика хронических вирусных гепатитов В, С и D у детей. М., 2003. С. 68;
40. Рейзис А. Р. Лечение хроническогогепатита С у детей и подростков интерфероном альфа 2-а / А. Р. Рейзис // Вопросы современной педиатрии. 2002. № 1, Т. 1. С. 1721;
41. Диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов: пособие для врачей. Москва, 2006. 89 с.
42. Стандартный интерфрон-а в лечении больных хроническим гепатитом С / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская, А. В. Лапшин, Ч. С. Павлов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007. № 1. С. 1419;
43. Клинико -лабораторная характеристика вирусного гепатита С при различных генотипах HCV / А. В. Козлова, И. Н. Хлопова, С. Г. Чешек [и др.] // Вопросы вирусологии. 2007. № 1. С. 1720;
44. Рябова Н. А. Состояние липидного обмена у пациентов с хроническим гепатитом С / Н. А. Рябова, В. М. Волынкина, И. С. Комолов // Российский медицинский журнал. 2004. № 3. С. 2426;
45. Щербина М. Б. «Урсолизин» в арсенале украинских врачей / М. Б. Щербина, Т. В. Фатеева // Сучасна гастроентерологія. 2008. № 4 (42). С. 1418;
46. Балаболкин М. И. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова // Проблемы эндокринологии. 2004. № 6. С. 2934;
47. Колесникова Е. В. Урсодезоксихолевая кислота «Урсолизин»: применение в настоящем и будущем / Е. В. Колесникова // Український терапевтичний журнал. 2008. № 4. С. 96101;
48. Метаболические заболевания печени: проблемы терапии / Э. П. Яковенко, П. Я. Григорьев, Н. А. Агафонова, А. В. Яковенко [и др.] // Фарматека. 2003. № 10. С. 1722;
49. Фадєєнко Г. Д. «Жирова печінка»: етіопатогенез, діагностика, лікування / Г. Д. Фадєєнко // Сучасна гастроентерологія. 2003. № 3 (13). С. 917;
50. Ильина Е. Н. Особенности генодиагностики трансфузионных вирусных гепатитов / Е. Н. ильина // Мат. конференцій «Актукальные вопросы гепатологии». Красногорск, 2004. С. 916;
51. Кузин С. Н. Сравнительная эпидемиологическая характеристика гепатитов с парентеральным механизмом передачи возбудителей в России и других странах / С. Н. Кузин // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006. № 2. С. 1015;
52. Вашукова М. А. Клиническое значение маркеров вирусного гепатита С в сыворотке крови и лимфоцитах при различных формах заболеваний: автореф. дисс. на получение научн. степени канд. мед. наук : спец. 14.01.13 «Инфекционные болезни» / М. А. Ващукова. СПб., 2001. 19 с.
53. Видиборець С. В. Вірусологічна небезпека гемотрансфузійної терапії / С. В. Видиборець // Український журнал гематології та трансфузіології. 2002. № 1. С. 1519;
54. Курамшин Д. Х. Иммунотропные свойства возбудителя вирусного гепатита С / Д. Х. Курамшин. С. В. Сенников, В. А. Козлов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2004. № 2. С. 110114;
55. Громашевская Л. Л. Особенности биохимических исследований при вирусных гепатитах В и С: прошлое, настоящее, будущее / Л. Л. Громашевская // Лабораторная диагностика. 2001. № 3. С. 311;
56. Классификация хронического гепатита: диагностика, определение степени тяжести и стадии течения / V. Desmet, M. Cerber, G.H. Hoofnagle et al. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1995. № 2. С.3845.
57. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / В. . Меньшиков, Л. . Делекторская, Р. . Золотницкая и др.; Под ред. проф. В. . Меньшикова. М.: Медицина, 1987. 368 с.
58. Михайлов М. . Лабораторная диагностика гепатита С (Серологические маркеры и методы их выявления) / М. И. Михайлов // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2001. № 2. С. 817;
59. Лучшев В. И. Вирусный гепатит С - глобальная проблема нашего времени / В. И. Лучшев, Б. И. Санин, С. Н. Жаров // Российский медицинский журнал. 2004. № 3. С. 4045;
60. Мороз Л. В. Предиктори відповіді на інтерферонотерапію при хронічних вірусних гепатитах В та С / Л. В. Мороз // Сучасні інфекції. 2005. № 2. С. 7478;
61. Павлов Ч. С. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени / Ч. С. Павлов, Ю. О. Шульпякова, В. Б. Золотаревский, В. Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. - № 2. С. 1320;
62. Василенко И. В. Роль пункционных биопсий в диагностике диффузных и очаговых поражений печени / И. В. Василенко, А. Д. Зубов // Doctor. 2004. № 3. С. 1216;
63. Зайцев И. А. Пегасис против «ласкового убийцы» / И. А. Зайцев, В. П. Шипулин // Здоров’я України. 2004. № 20. С. 31;
64. Горячева Л. Г. Вирусный гепатит у детей и возможности его лечения / Л. Г. Горячева // Профилактика, диагностика и лечение инфекционных заболеваний. 2003. № 12. С. 174177;
65. Сергеєва Т. А. Удосконалення системи епідеміологічного нагляду за гепатитами В і С в Україні / Т. А. Сергеєва // Медичні перспективи. 2007. Том ХІІ/3. С. 8893;
66. Ультразвуковая диагностика хронического гепатита С у детей / Г. М. Дворяковская, И. И. Орлова, И. В. Дворяковский [и др.] // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2004. № 4. С. 2329;
67. Нестандартные ситуации в лечении больных хроническис гепатитом С / А. В. Лапшин, А. О. Буеверов, М. В. Маевская, В. Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008. № 2. С. 16;
68. Кривцова Л. А. Особенности нарушений липидного обмена при развитии диабетической кардиопатии у детей / Л. А. Кравцов, Ю. А. Чернышева, О. А. Сальникова // Российский весник перинатологии и педиатрии. 2003. № 3. С. 6263;
69. Липовецкий Б. М. Современные подходы к оценке нарушений липидного состава крови и их коррекций / Б. М. Липовецкий // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2001. № 2. С. 1619;
70. Опыт использования препарата Гепафорте при заболеваниях печени у детей / Е. В. Прохоров, И. М. Островский, Н. А. Акимочкина, Т. В. Ленарт // Новости медицины и фармации. 2008. № 10 (245). С. 1819;
71. Нарушения обмена липидов у женщин и возможности их коррекции высокоочищеными полиненасыщенными жирными кислотами класса омега-3 / Е. А. Прохоревич, Е. Ю. Майчук, И. В. Воеводина, Н. Н. Владимирова // Новости медицины и фармации. 2007. № 8 (212). С. 24;
72. Мукомолов С. Л. Вирусный гепатит С. Клинико-эпидемиологическая и лабораторная характеристика / С. Л. Мукомолов, Л. Г. Горячева // Педиатрия. 2006. № 2. С. 1215;
73. Клинико-лабораторная характеристика острого вирусного гепатита С у детей / Н. В. Рогозина, А. Л. Мукомолов, Л. Г. Горячева [и др.] // Педиатрия. 2004. № 6. С. 2529;
74. Жаров С. Н. Гепатит С: Диагностика и лечение больных / С. Н. Жаров, Т. Я. Чернобровкина, В. И. Лучшев // Российский медицинский журнал. 2007. № 4. С. 79;
75. Абдурахманов Д. Т. Стеатоз печени и инсулинорезистентность при хроиническом гепатите С / Д. Т. Абдурахманов, С. М. Абдуллаєв, Е. З. Бурневич // Гепатологический форум. 2007. № 3. С. 2125;
76. Бушуева Н. В. Маркеры вируса гепатита С в ткани печени, сыворотке и мононуклеарных клетках периферической крови больных хроническим гепатитом С и внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции / Н. В. Бушуева, П. Е. Крель, Е. И. Исаева // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. Т. 15, № 2. С. 7381;
77. HCV-инфекция. Зависимость между индексом гистологической активности, выраженностью фиброза и вирусной нагрузкой / Е. Б. Бунькова, Е. В. Морозова, Л. М. Топорина [и др.] // Рос. жур. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. Гепатология сегодня: Мат. 12-й Рос. конф. 2007. № 1. С. 22;
78. Балльная система оценки морфологических изменений печени при хроническом гепатите // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2004. Том 14, № 2. С. 48;
79. Никитин И. Г. Состояние кишечной микрофлоры у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом / И. Г. Никитин, Г. И. Сторожаков, И. Г. Федоров и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. № 5. С. 4044;
80. Яковенко Э. П. Хронические заболевания печени: диагностика и лечение / Є. П. Яковенко, П. Я. Григорьев // Российский медицинский журнал. 2003. Т. 11. № 5. С. 291296;
81. Пахалкова Е. В., Утянская И. Г. Распространение субтипов ВГС на территории Омска и Омской области // Сборник научных работ по проблеме вирусных гепатитов. 2003. Т. 1: Раздел 3. Генодиагностика инфекционных болезней. С. 261265;
82. Фадєєнко Г. Д Порівняльна характеристика стані ліпідного обміну у хворих на стеатогепатоз та стеатогепатит / Г. Д. Фадєєнко, В. А. Чернишов, І. Е. Кушнір, В. М. Чернова // Сучасна гастроентерологія. 2005. № 5 (25). С. 1518;
83. Некоторые показатели вуглеводного и липидного обмена при неалкогольном стеатогепатите / Х. Х. Мансуров, Ф. Х. Мансурова, С. А. Авезов [и др.] // Клиническая медицина. 2005. № 6. С. 4750;
84. Шипулин В. П. Особенности дислипидемии у больных хроническим вирусным и алкогольным гепатитами / В. П. Шипулин // Лабораторная діагностика. 2007. № 3. С. 1720;
85. Проблема изучения взаимосвязи между генотипом вируса, его репликацией и клинико-морфологические проявления при HCV-инфекции / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, Ю.В. Лобзин, М.В. Яременко // Проблема инфекции в клинической медицине: Мат. науч. конф. и VII съезда итало-российского общества по инфекц. болезням. СПб., 2002. 112 с.
86. Клинческие значения дислипиднмий у детей с патологией органов пищиварения / Л. Н. Варначева, Е. А. Волкова, Е. И. Шабунина [и др.] // Российский педиатрический журнал. 2006. № 2. С. 1922;
87. Макаров В. К. Липиды сыворотки крови как биохимические проявления алкогольного, вірусного и сочетанного вирусно-алкогольного поражения печени / В. К. Макаров, С. Г. Холерики // Клиническия лабораторная диагностика. 2007. № 5. С. 1719;
88. Великая Н. В. Газохроматографический анализ липидов сыворотки крови и желчи при токсических поражениях печени / Н. В. Великая, Т. С. Брюзгина // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. № 6. С. 5051;
89. Борисенко М. І. Механізми порушення ліпідного обміну при хронічних захворюваннях гастродуоденальної системи у дітей / М. І. Борисенко // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 2004. № 1. С. 2429;
90. Кушнир И. Э. Диагностика и подходы к терапии хронических вируcных гепатитов: настоящее и будущее / И. Э. Кушнир // Сучасна гастроентерологія. 2006. № 6 (32). С. 8792;
91. Рекомендации по лечению гепатита С (согласительная конференция по лечению гепатита С, Париж, Франция, 2729 февраля 2002 г.) // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2003. № 2. С. 29;
92. Перспективы исследования короткоцепочечных жирных кислот у детей с заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки / Е. Е. Краснова, В. В. Чемоданов, Э. С. Акайзин, Е. Ю. Егорова // Педиатрия. 2005. № 5. С. 1618.
93. Вирусный гепатит С: новое в эпидемиологии, методах диагностики и терапии (обзор литературы) / Т.В. Макарик, Е.А. Романова, О.А. Глинщикова, А.Б. Судариков // Гематология и трансфузиология. 2001. Т. 46, № 3. С. 8690;
94. Распределение субтипов вируса гепатита С в Ростовской области / Н.В. Маркин, Н.И. Цема, О.В. Маркина и др. // Сборник научных работ по проблеме вирусных гепатитов. 2003. Т. 1: Раздел 3. Генодиагностика инфекционных болезней. С. 249250;
95. Гураль А.Л. Сучасні аспекти епідеміології гепатиту С// У кн. Проблеми епідеміології, діагностики, клініки, лікування та профілактики інфекційних хвороб”. К., 2002. С. 4953;
96. Внепеченочные проявлеия хронических гепатитов В и С / О. Л. Арямкина, В. Е. Бригиневич, И. Б. Виноградова, Н. Н. Климова [и др.] // Российский медцинский журнал. 2006. № 1. С. 68;
97. Стеченко Л. А. Ультраструктура печени больных вирусным гепатитом С / Л. А. Стеченко, Т. П. Куфтырёва, В. П. Шипулин // Вісник морфології. 2002. Т. 8, № 2. С. 214215;
98. Системные проявления хронического вирусного гепатита С в зависимости от генотипа вируса / В. С. Рахметова, С. К. Туганбекова, К. С. Калиаскарова [и др.] // Рос. жур. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Гепатология сегодня: Мат. 12-й Росс. конф. 2007. № 1. С. 39;
99. Половой путь передачи вирусного гепатита С: описание клинического случая / Т. К. Гаскина, Г. Г. Казакова, А. А. Хрянин, О. В. Решетников // Вестник дерматологии и венерологии. 2004. № 3. С. 6668;
100. Проблема парентеральных вирусных гепатитов в отделении гемодиализа крупной многопрофильной больницы / Г. Г. Мелик-Андреасян, Ю. Т. Алексанян, А. П. Мхитарян [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2005. № 1. С. 2123;
101. Рекомендации по лечению гепатита С (согласительная конференция по лечению гепатита С, Париж, Франция, 2729 февраля 2002 г.) // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2003. № 2. С. 29;
102. Сергеєва Т. А. Серологічна діагностика гепатиту С: проблеми і перспективи / Т. А. Сергеєва // Лабораторна діагностика. 2003. № 1. С. 715;
103. Соціальна медицина та організація охорони здоров'я / За заг. ред. Ю. В. Вороненька, В. Ф. Москаленка. Тернопіль: Укрмедкнига, 2005. 680 с.
104. Харченко Н. В., Порохницкий В. Г., Топольницкий В. С. Вірусні гепатити. Київ, 2002. 295 с.
105. Частота сочетанных поражений и исходы при хроническом вирусном гепатите с, по данным пункционной биопсии печени / А. Д. Зубов, И. В. Василенко, О. В. Сенченко, В. В. Кобзева // Український терап. журнал. 2005. № 1. С. 4750;
106. Федоров И. Г. Хронический гепатит С: клиника, диагностика, лечение / И. Г. Федоров, И. Г. Никитин, Г. И. Сторожаков // Лечащий врач. 2002. № 6. С. 3438;
107. Шкурба А. В. Актуальне вопросы лабораторной диагностики гепатита С / А. В. Шкурба, О. А. Голубовская // Лабораторная диагностика. 2007. № 10. С. 1022;
108. Цыганко Е. В. Распределение генотипов гепатита С в Екатеринбурге / Е. В. Цыганко, Т. А. Шварцкова // Сборник научных работ по проблеме вирусных гепатитов. 2003. Т.1: Раздел 3. Генодиагностика инфекционных болезней. С. 277278;
109. Фармакотерапия холестаза у больных вирусными гепатитами / Г. В. Выставкина, А. Г. Писарев, Г. В. Чаплыгина, Т. Н. Сырьева // Педиатрия. 2002. № 5. С. 5660;
110. Денисова М. Ф. Урсодезоксихолева кислота (Урсофальк) у лікуванні хронічного гепатиту у дітей / М. Ф. Денисова, В. С. Березенко // Сучасна гастроентерологія. 2003. № 3 (13). С. 7173;
111. Мороз Л. В. Вивчення впливу детоксиканту ентеросгель на клінічні та лабораторні показники при хронічних вірусних гепатитах / Л. В. Мороз, І. Г. Палій // Новости медицины и фармации. 2007. № 4 (208). С. 1011;
112. Цитокины мононуклеарных клеток в эффектах урсодезоксихолевой кислоты при хронических вирусных болезнях печени / А. В. Ягода, Н. И. Гейвандова, Н. Д. Селезнев [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. № 6. С. 3740;
113. Коутс Э. А. Гепатит С проблема заражения в стоматологической практике / Э. А. Коутс, Л. Уолш, P. Логан // Стоматология. 2002. № 2. С. 2224;
114. Шкондіна О. Ф. Особливості перебігу хронічного вірусного гепатиту С в залежності від генотипу вірусу : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук : 14.01.13 Інфекційні хвороби” / О. Ф. Шкондіна. // Вінниця, 2007. 180 с.
115. Шахгильдян И. В. Характеристика групп высокого риска инфицирования вирусом гепатита С. Вирусные гепатиты // Информ. бюллетень. 2006. Т. 9, № 2. С.